TINJAUAN PUSTAKA DEMAM BERDARAH DENGUE 1.

Definisi Demam dengue atau dengue fever (DF) dan demam berdarah dengue (DBD) atau dengue haemorrhagic fever (DHF) adalah penyakit infeksi yang disebabkan oleh virus dengue yang disebarkan oleh nyamuk aedes aegypti dengan manifestasi klinis demam, nyeri otot atau nyeri sendi yang disertai leucopenia, ruam, limfadenopati, trombositopenia, dan diatesis hemoragik (Suhendro, 2006) !ada DBD ter"adi perembesan plasma yang ditandai oleh hemokonsentrasi (peningkatan hematokrit) atau penumpukan cairan di rongga tubuh Sindrom ren"atan dengue (dengue shock syndrome) adalah demam berdarah dengue yang ditandai oleh ren"atan#syok 2. Epidemiologi !ada tahun 200$, virus dengue dan nyamuk aedes aegypti telah menyebar di daerah tropis dimana terdapat 2 $ miliar orang berisiko terkena penyakit ini di daerah endemik (%ubler, 2002)

Secara umum, demam dengue menyebabkan angka kesakitan dan kematian lebih besar disbanding dengan infeksi arbovirus yang lainnya pada manusia Setiap tahun diperkirakan terdapat $0&'00 "uta ke"adian infeksi dengue yang mana ratusan ribu kasus demam berdarah dengue ter"adi, tergantung dari aktifitas epidemiknya (()*, 2000) Depkes +, melaporkan bah-a pada tahun 20'0 di-aspadai adalah D1, 2akarta, Bali,dan 34B . !"#$o% Risi#o ,nfeksi virus dengue pada manusia menyebabkan ge"ala dengan spektrum luas, berkisar dari demam biasa sampai penyakit perdarahan yang serius !ada area endemik, infeksi dengue memiliki ge"ala klinis yang tidak spesifik, terutama pada anak&anak %e"ala yang tampak hanya seperti infeksi virus pada umumnya 5aktor risiko yang penting dan berpengaruh terhadap proporsi pasien yang mengalami ge"ala yang berat selama transmisi endemik di antaranya strain dan serotipe virus yang menginfeksi, status imunitas dari setiap individu, usia penderita, faktor genetik dari pasien (()*, '6607 %ubler, '66/) &. E$iologi Demam dengue dan D)5 disebabkan oleh virus dengue, yang termasuk dalam genus 5lavivirus, keluarga 5laviviridae 5lavivirus merupakan virus dengan diameter 80 nm terdiri dari asam ribonukleat rantai tunggal dengan berat molekul .9'06 (Suhendro, 2006) :irus ini termasuk genus flavivirus dari family Flaviviridae. ;da . serotipe yaitu D<3&', D<3&2, D<3&8, D<3&. Serotipe D<3&8 merupakan "enis yang sering dihubungkan dengan kasus&kasus parah ,nfeksi oleh salah satu "enis serotipe ini akan memberikan kekebalan seumur hidup tetapi tidak menimbulkan kekebalan terhadap serotipe yang lain Sehingga seseorang yang hidup di daerah endemis D)5 dapat mengalami infeksi sebanyak . kali seumur hidupnya di ,ndonesia tercatat '. /0$ orang terkena DBD dengan kematian '60 penderita Daerah yang perlu

Dengue adalah penyakit daerah tropis dan ditularkan oleh nyamuk ;edes aegypti 3yamuk ini adalah nyamuk rumah yang menggigit pada siang hari 5aktor risiko penting pada D)5 adalah serotipe virus, dan faktor penderita seperti umur, status imunitas, dan predisposisi genetis :ektor utama penyakit DBD adalah nyamuk ;edes aegypti (diderah perkotaan) dan ;edes albopictus (didaerah pedesaan) =iri&ciri nyamuk Aedes aegypti adalah > Sayap dan badannya belang&belang atau bergaris&garis putih Berkembang biak di air "ernih yang tidak beralaskan tanah seperti bak mandi, (=, tempayan, drum, dan barang&barang yang menampung air seperti kaleng, pot tanaman, tempat minum burung, dan lain ? lain '. 2arak terbang @ '00 meter 3yamuk betina bersifat multiple biters (mengigit beberapa orang karena sebelum nyamuk tersebut kenyang sudah berpindah tempat) 4ahan dalam suhu panas dan kelembapan tinggi P"$ogenesis !atogenesis ter"adinya demam berdarah dengue sampai saat ini masih diperdebatkan Berdasarkan data yang ada, terdapat bukti yang kuat bah-a mekanisme imunopatologis berperan dalam ter"adinya demam berdarah dengue dan sindrom ren"atan dengue (Suhendro, 2006) :irus dengue (;edes aegypti), setelah memasuki tubuh akan melekat pada monosit dan masuk ke dalam monosit 1emudian terbentuk mekanisme aferen (penempelan beberapa segmen dari sehingga terbentuk reseptor 5c) Aonosit yang mengandung virus menyebar ke hati, limpa, usus, sumsum tulang, dan ter"adi viremia (mekanisme eferen) !ada saat yang bersamaan sel monosit yang telah terinfeksi akan mengadakan interaksi dengan berbagai system humoral, seperti system komplemen, yang akan mengeluarkan substansi inflamasi, pengeluaran sitokin, dan tromboplastin yang mempengaruhi permeabilitas kapiler dan mengaktifasi faktor koagulasi Aekanisme ini disebut mekanisme

efektor Selain itu masuknya virus dengue akan membangkitakn respons imun melalui system pertahanan alamiah (innate immune system), pada system ini komplemen memegang peran utama ;ktifitas komplemen tersebut dapat memalui monnosa&binding protein, maupun melaui antibody virus dengue Bntuk menghambat la"u intervensi virus dengue, interferon C dan interferon D berusaha mencegah replikasi virus dengue di intraselular !ada sisi lain limfosit B, sel plasma akan merespons melalui pembentukan antibodi Eimfosit 4 mengalami ekpresi oleh indikator berbagai molekul yang berperan sebagai regulator dan efektor Eimfosit 4 yang teraktivasi mengakibatkan ekspresi protein permukaan yang disebut ligan =D.0, yang kemudian mengikat =D.0 pada limfosit B, makrofag, sel dendritik, sel endotel serta mengaktivasi berbagai tersebut =D.0E merupakan mediator penting terhadap berbagai fungsi efektor sel 4 helper, termasuk menstimulasi sel B memproduksi antibodi dan aktivasi makrofag untuk menghancurkan virus dengue ,nfeksi virus dengue menyebabkan aktivasi makrofag yang memfagositosis kompleks virus&antibodi non netralisasi sehingga virus bereplikasi di makrofag 4er"adinya infeksi makrofag oleh virus dengue menyebabkan aktivasi 4 helper dan 4 sitotoksik sehingga diproduksi limfokin dan interferon gamma ,nterferon gamma akn mengaktivasi monosit sehingga disekresi berbagai mediator radang seperti 435&, ,E&', !;5 (platelet activating factor), ,E&6 dan histamin yang menyebabkan ter"adinya disfungsi endotel dan ter"adi kebocoran plasma !eningkatan =8a dan =$a ter"adi melalui aktivasi kompleks virus&antibodi yang dapat mengakibatkan ter"adinya kebocoran plasma 1omponen berperan sebagai opsonin yang meningkatkan fagositosis, dekstruksi dan lisis

(.

G"m)"%"n Klinis

Aanifestasi klinis infeksi virus dengue dapat bersifat asimptomatik, atau dapat berupa demam yang tidak khas, demam, demam berdarah dengue, atau syndrome syok dengue (SSD) !ada umumnya pasien mengalami fase demam selama 2&0 hari, yang diikuti oleh fase kritis selam 2&8 hari !ada -aktu fase ini pasien sudah tidak demam, akan tetapi mempunyai risiko untuk ter"adi ren"atan "ika tidak mendapat pengobatan yang adekuat (Suhendro, 2006) Bintik&bintik perdarahan di kulit sering ter"adi, kadang disertai bintik&bintik perdarahan di farings dan kon"ungtiva !enderita "uga sering mengeluh nyeri menelan, tidak enak di ulu hati, nyeri di tulang rusuk kanan dan nyeri seluruh perut D)5 adalah komplikasi serius dengue yang dapat mengancam "i-a penderitanya, ditandai oleh > demam tinggi yang ter"adi tiba&tiba manifestasi perdarahan hepatomegali#pembesaran hati kadang&kadang ter"adi syok manifestasi perdarahan pada D)5 dimulai dari tes torniFuet positif dan bintik&bintik perdarahan di kulit (ptechiae) !techiae ini bisa terlihat di seluruh anggota gerak, ketiak, -a"ah dan gusi, "uga bisa ter"adi perdarahan hidung, perdarahan gusi, perdarahan dari saluran cerna dan perdarahan dalam urin *. +"ng#", Di"gnos$i# Diagnosis dari infeksi dengue dapat ditegakkan melalui tes laboratorium dengan cara mengisolasi virus, mendeteksi seFuence +3;&spesifik virus dengue dengan tes amplifikasi nukleotida, atau dengan mendeteksi antibody pada serum pasien (%uGman, 200.) Eangkah diagnostik demam dengue dapat dilakukan melalui> a Eaboratorium !emeriksaan darah yang rutin dilakukan untuk menapis pasien tersangka demam dengue adalah melalui pemeriksaan kadar hemoglobin, hematokrit, "umlah trombosit, dan hapusan darah tepi untuk melihat adanya limfositosis

relative disertai gambaran limfosit plasma biru Diangnosis pasti didapatkan dari hasil isolasi virus dengue ( cell culture) ataupun deteksi antigen virus +3; dengue dengan teknik +4&!=+ ( everse !ranscriptase "olymerase #hain eaction), namun karena teknik yang lebih rumit, saat ini tes serologis yang mendeteksi adanya antibody spesifik terhadap dengue berupa antibody total, ,gA maupun ,g% lebih banyak !arameter laboratorium yang dapat diperiksa antara lain > Eeukosit Dapat normal atau menurun Aulai hari ke 8 dapat ditemukan limfositosis relative (H.$I dari leukosit) disertai adanya lifosit plasma biru (E!B) H '$I dari "umlah total leukosit pada fase syok akan meningkat 4rombosit Bmumnya terdapat trombositopenia pada hari ke 8&/ )ematokrit 1ebocoran plasma dibuktikan peningkatan hematokrin hematokrin a-al, umumnya dimulai pada hari ke&8 demam )emostasis Dilakukan pemeriksaan ;!, ;!44, 5ibrinogen, D& Dimer atau 5D! pada keadaan yang dicurigai ter"adi perdarahan atau kelainan pembekuan darah !rotein#albumin Dapat ter"adi hipoalbuminemia akibat kebocoran plasma <lektrolit Sebagai parameter pemantauan pemberian cairan Serelogi Dilakukan pemeriksaan serologi ,gA dan ,g% terhadap dengue, yaitu> & & ,gA muncul pada hari ke 8&$, meningkat sampai minggu ke 8, menghilang setelah 60&60 hari ,g% terdeteksi mulai hari ke '. (infeksi primer), hari ke 2 (infeksi sekunder) J 20I dari

 3S' ;ntigen 3S' dapat terdeteksi pada a-al demam hari pertama sampai hari kedelapan Sensitivitas sama tingginya dengan spesitifitas gold standart kultur virus )asil negatif antigen 3S' tidak menyingkirkan adanya infeksi virus dengue b !emeriksaan +adiologis !ada foto dada didpatkan efusi pleura, terutama pada hematoraks kanan tetapi apabila ter"adi perembesan plasma hebat, efusi pleura dapat di"umpai kedua hemitoraks !emeriksaan foto rontgen dada sebaiknya dalam posisi lateral dekubitus kanan (pasien tidur pada sisi badan sebelah kanan) ;sites dan efusi pleura dapat pula dideteksi dengan pemeriksaan BS% Aasa inkubasi dalam tubuh mausia sekitar .&6 hari (rentang 8&'. hari), timbuk ge"ala prodormal yag tidak khas seperti nyeri kepala, nyeri tulang, belakang dan perasaan lelah -. Di"gnosis Aasa inkubasi dalam tubuh manusia sekitar .&6 hari (rentang 8&'. hari), timbul ge"ala prodormal yang tidak khas, seperti nyeri kepala, nyeri tulang belakang dan perasaan lelah 1lasifikasi dera"at penyakit ,nfeksi :irus Dengue, dapat dilihat pada table berikut> DD.DBD DD De%"/"$ Ge/"l" Demam disertasi 2 atau lebih tanda > sakit kepala, nyeri retro& orbital, mialgia, DBD , artralgia %e"ala diatas, 4rombositopenia +") Eeukopenia 4rombositopenia, tdk ada kebocoran plasma Serologi dengue (K)

ditambah dgn u"i bendung (K) ,, %e"ala diatas, ditambah dgn perdarahan ,,, spontan %e"ala diatas ditambah dengan kegagalan sirkulasi (kulit dingin dan lembab, serta ,: gelisah) Syok berat disertai dengan tekanan darah dan nadi tidak

(L'00 000), bukti ada kebocoran plasma 4rombositopenia (L'00 000), bukti ada kebocoran plasma 4rombositopenia (L'00 000), bukti ada kebocoran plasma

4rombositopenia (L'00 000), bukti ada kebocoran plasma

terukur Sementara untuk diagnosis Sindrom Syok Dengue (SSD) adalah ditemukannya semua kriteria di atas untuk DBD disertai kegagalan sirkulasi dengan manifestasi nadi yang cepat dan lemah, tekanan darah turun (M20 mm)g), hipotensi dibandingkan standar sesuai umur, kulit dingin dan lembab serta gelisah

0.

T"$" +"#s"n" !rotokol dibagi dalam $ kategori >

$. "rotokol $% "enanganan !ersangka ("robable) D&D De'asa tanpa (yok !rotokol ini digunakan sebagai petun"uk dalam pemberian pertolongan pertama pada penderita DBD atau yang diduga DBD di ,nstalasi %a-at Darurat dan "uga dipakai sebagai petun"uk dalam memutuskan indikasi ra-at Seseorang yang tersangka menderita DBD Bnit %a-at Darurat dilakukan pemeriksaan hemonglonin ()b), hematokrin ()t), dan trombosit, bila > )b, )t dan trombosit normal atau trombosit antara '00 000&'$0 000, pasien dapat dipulangkan dengan an"uran kontrol atau berobat "alan ke !oliklinik dalam -aktu 2. "am berikutnya (dilakukan pemriksaan )b, )t, leukosit dan trombosit tiap 2. "am) atau bila keadaan penderita memburuk segera kembali ke Bnit %a-at Darurat )b, )t normal tetapi trombosit , '00 000 dian"urkan untuk dira-at )b, )t meningkat dan tombosit normal atau turun "uga dian"urka untuk dira-at ). "rotokol ). "emberian #airan pada !ersangka D&D De'asa di uanag a'at !asien yang tersangka DBD tanpa perdarahan spontan dan masih dan tanpa syok maka di ruang ra-at diberikan cairan infus kristaloid dengan "umlah seperti rumus berikut ini > :olume cairan kristaloid # hari yang diperkukan, sesuai rumus berikut > '$00K (20 9 (BB dalam kg ? 20 ) Setelah pemberian cairan dilakukan dilakukan pemberian )b, )t tiap 2. "am> Bila )b, )t meningkan '0&20I dan tombosit L '00 000 "umlah pemberian cairan tetap seperti rumus diatas tetapi pemantauan )b, )t, trombo dilakukan tiap '2 "am Bila )b, )t meningkat H 20I dan trombosit L'00 000 maka pemberian cairan sesuai dengan protocol penatalaksanaan DBD

dengan peningkatan )t H20I *. "rotokol *. "enatalaksaan D&D dengan "eningkatan Ht + ),Aeningkatnya )t H 20I menun"ukkan bah-a tubuh mengalami defisit cairan sebanyak $I !ada keadaan ini terapi a-al pemberian cairan adalah dengan memberikan infus cairan kristaloid sebanyak 6&0 ml#kg#"am !asien kemudian dipantau setelah 8&. "am pemberian cairan Bila ter"adi perbaikkan perbaikan yang ditandai dengan tanda&tanda hematokrin turun, frekuensi nadi turun tekanan darah stabil, produksi urin meningkat maka "umlah cairan infuse dikurangimen"adi $ ml#1gBB#"am Dua "am kemudian dilakukan pemantauan kembali dan bila keadaan tetap menun"ukkan perbaikkan maka "umlah cairan infuse dikurangi 8ml#1gBB#"am Bila dalam pemantauan keadaan tetap membaik cairan dapat dihentikan2.&./ "am kemudian ;pabila setelah pemberian terapi cairan a-al 6&0 ml#1gBB#"am dalam tapi keadaan tetap tidak membaik, yang ditndai dengan )t dan nadi meningkat, tekanan nadi menurun L 20 mm)g, produksi urin menurun, maka kita harus menaikkan "umlah cairan infuse men"adi '0 ml#kgBB#"am Dua "am kemudian dilakukan pemantauan kembali dan bila keadaan menun"ukkan perbaikkan maka "umlah cairan dikuarangi men"adi $ ml#1gBB#"am tetapi bila keadaan tidak menun"ukkan perbaikkan maka "umlaah cairan infuse dinaikkan '$ml#1gBB#"am dan bila dalam perkembangannya kondisi men"adi memburuk dan didapatkn tanda&tanda syok maka pasien ditananganisesuai protocol tatalaksana sindrom syok dengue pada de-asa Bila syok telah teratasi maka pemberian cairan dimulai lagi seperti terapi pemberian cairan

..

"rotokol .. "enatalaksaan "erdarahan (pontan pada D&D De'asa !erdarahan spontan dan masif pada penderita DBD de-asa adalah >

perdarahan hidung#epistaksis yang tidak terkendali -alaupun telah diberikan tampon hidung, perdarahan saluran cerna (hematemesis dan melena atau hematoskesia), perdarahan saluran kencing ( hematuria, perdarahan otak atau perdarahan sembunyi dengan "umlah perdarahan sebanyak .&$ ml#1gBB#"am !ada keadaan seperti ini "umlah dan kecepatan pemberian cairan tetap seperti keadaan DBD tanpa syok !emeriksaan 4D, nadi, pernapasan, dan "umlah urin dilakukan sesering mungkin dengan ke-aspadaan )b, )t, dan trombosit sebaiknya diulang setiap .&6 "am !emberian heparin diberikan apabila secara klinis dan laboratoris didapatkan tanda&tanda koagulasi intravaskuler diseminata (1,D) 4aranfusi komponen darah diberikan sesuai indikasi 55! diberikan bila didapatkan defisiensi factor&faktor pembekuan darah (!4 dan a!44) yang meman"ang), !+= diberikan bila nilai )b kurang dari '0 g#dl 4ransfusi trombosit hanya diberikan pada pasien DBD yang perdarahan spontan dan massif dengan "umlah tromboit L'00 000#mm8 disertai atau tanpa 1,D /. "rotokol /. !atalaksanaan (indrom (yok Dengue pada De'asa Bila berhadapan dengan SSD maka hal pertama yang harus diingat adalah ren"atan harus segera diatasi dan oleh karena itu penggantian cairan dilakukan intravaskuler yang hilang harus segera dilakukan ;ngka kematian SSD '0 kali lipat dibandingakan dengan penderita DBD tanpa ren"atan Dan ren"atan dapat ter"adi karena kerelambatan penderita DBD mendapat pertolongan !ada kasus SSD cairan kritaloid adalah pilihan utama yang diberikan !enderita "uga diberikan *2 2&. liter#menit !emeriksaan yang harus dilakukan adalah pemeriksaan darah perifer lengkap (D!E), hemostalisi, analisis gas darah, kadar natrium, kalium dan klorida, serta ureum dan kreatinin !ada fase a-al, cairan kristaloid diguyur sebanyak '0&20ml#kgBB dan

evaluasi '$&80 menit Bila ren"atan telah teratasi ( ditandai dengan 4D sistolik '00mm)g dan tekanan nadi H 20mm)g, frekuensi nadi L'00 9#menit dengan volume yang cukup, akral teraba hangat, dan kulit tidak pucat srta dieresis 0,$&' ml#kgBB#"am) "umlah cairan dikurangi 0 ml#kgBB#"am Biala dalam -aktu 60&'20 menit keadaan tetap stabil pemberian cairan men"adi $ml#kgBB#"am Bila dam -aktu 60&'20 menit keadaan tetap stabil pemberian cairan dikurangi 8 ml#kgBB#"am Bila 28& ./ "am setelag ren"atan teratasi tanda&tanda vital, hematokrin tetap stabil srta dieresis cukup maka pemberian cairan perinfus dihentikan !enga-an dini tetap dilakukan tertama dalam 2. "am pertama se"ak ter"adi ren"atan *leh karena itu untuk mengetahui apakah ren"atan telah teratasi dengan baik, diperlukan pemantauan tanda vital, pembesaran hati, nyeri tekan didaerah hipokondrium kana dan epigastrium serta "umlah dieresis (diusahakan 2ml#kgBB#"am) pemantauan per"alanan penyakit Bila fase a-al pemberian ternyata ren"atan belum teratasi, maka pemberan cairan kristaloid dapat ditingkatkan men"adi 20&80ml#kgBB, dan kemudian dievaluasi setelah 20&80 menit Bila keadaan tetap belum teratasi, maka perhatikan nilai )t Bila )t meningkat berarti perembesan plasma masih berlangsung maka pemberian cairan koloid merupakan pilihan & !emberian koloid mula&mula diberikan '0&20ml kgBB dan dievaluasi setelah '0&80 menit Bila keadaan tetap belum teratasi maka pemantaun cairan dilakukan pemasangan kateter vena sentral, dan pmberian dapat ditambah hingga "umlah maksimum 80ml#kgBB ( maksimal '&',$N#hari) dengan sasaran tekanan vena sentral '$&'/cm)2* & Bila keadaan belum teratasi harus diperhatikan dan dilakukan koreksi terhadap gangguan asam basa, elektrolit, hipoglikemia, !emantauan D!E dipergunakan untuk

anemia, 1,D, infeksi sekunder & Bila tekanan vena sentral penderita sudah sesuai dengan target tetapu ren"atan tetap belum teratasi maka dapat diberikan obat inotropik # vasopresor Bila )t menurun, berarti ter"adi perdarahan (internal bleeding) maka pada penderita diberikan transfuse darah segar '0ml#kgBB dan dapat diulang sesuai kebutuhan 11. P%ognosis !ada DBD#DSS mortalitasnya cukup tinggi 11. ' Pen2eg","n 1egiatan ini meliputi > !embersihan "entik & !rogram pemberantasan serang nyamuk (!S3) & Aenggunakan ikan (cupang, sepat) 2 !encegahan gigitan nyamuk & Aenggunakan kelambu & Aenggunakan obat nyamuk (bakar, oles) & 4idak melakukan kebiasaan berisiko (tidur siang, menggantung ba"u) & !enyemprotan

RE!ERENSI <pstein, 2udith < dan Stephen )offman 2006 !ropical 0nfection Disease "rinciples1 "athogens1 and "ractice% !yphoid Fever. <lsevier ,nc (idodo, D"oko 2006 &uku A2ar 0lmu "enyakit Dalam% Demam !ifoid 2akarta>

!usat !enerbitan Departemen ,lmu !enyakit Dalam 5akultas 1edokteran Bniversitas ,ndonesia Sinha ;, SaGa-al S, 1umar +, et al> '666 4yphoid fever in children aged less than $ years Eancet 8$.>08.?080 '/ Ein 5O, :o ;), !han :B, et al> 4he epidemiology of typhoid fever inthe Dong 4hap !rovince, Aekong Delta region of :ietnam ;m 2 4rop Aed )yg 62>6..?6./, 2000 =rump 2;, Euby S!, AintG <D> 4he global burden of typhoid fever Bull (orld )ealth *rg /2>8.6?8$8, 200. Departemen 1esehatan +, Data (urveilans tahun $33.. 2akarta, '66$ p.8 Data Surveialns tahun '666 Dit"en !2A Direktorat <pidemiologi dan ,munisasi Subdirektorat Surveilans 2akarta> Departemen 1esehatan +,7 2666 ! 80 %ubler, D2> <pidemic dengue#dengue hemorrhagic fever as a public health, social and economic problem in the 2'st century 4rends Aicriobiol '0>'00, 2002 Suhendro, dkk 2006 &uku A2ar 0lmu "enyakit Dalam% Demam &erdarah Dengue 2akarta> !usat !enerbitan Departemen ,lmu !enyakit Dalam 5akultas 1edokteran Bniversitas ,ndonesia (orld )ealth *rganiGation> Strengthening implementation of the global strategy for dengue fever#dengue haemorrhagic fever prevention and control +eport of the ,nformal =onsultation, (orld )ealth *rganiGation, *ctober '/?20, '666, %eneva, 2000 (orld )ealth *rganiGation> Dengue )emorrhagic 5ever> Diagnosis, 4reatment and =ontrol, 2nd ed %eneva, (orld )ealth *rganiGation, '660 %ubler D2> Dengue and dengue hemorrhagic fever =lin Aicrobiol +ev ''>./0, '66/ %uGman A%, 1ouri %> Dengue diagnosis, advances and challenges ,nt 2 ,nfect Dis />66, 200.