ENSAIO in vitro

OH

ENSAIO in vivo
OH

HO

OH HO OH

OH

FASE FARMACOCINTICA
OH

membrana

HO

RECEPTOR

FASE FARMACODINMICA
RECEPTOR

ATIVIDADE BIOLGICA

SEM ATIVIDADE BIOLGICA

ENSAIO in vitro
OH

ENSAIO in vivo
OH

HO

OH

HO

OH

OH

HO

OH

FASE FARMACOCINTICA

membrana

RECEPTOR
OH

HO

OH

FASE FARMACODINMICA
RECEPTOR

SEM ATIVIDADE BIOLGICA

SEM ATIVIDADE BIOLGICA

ENSAIO in vitro
O

ENSAIO in vivo
O
O

O O
O O

O
O O

O
O

FASE FARMACOCINTICA
O
O
O
OH

membrana

O
O

OH

RECEPTOR
HO
O
OH

HIDRLISE QUMICA OU ENZIMTICA

O
OH
O
O
OH

O
O

O
O

OH

SEM ATIVIDADE BIOLGICA

FASE FARMACODINMICA

HO

OH

RECEPTOR

ATIVIDADE BIOLGICA

B F A R R E I T T R

LATENCIAO
R E C E P T O R

EFEITO FARMACOLGICO

T
A

LIBERAO ENZIMTICA OU QUMICA

FRMACO

METABOLISMO ELIMINAO

TRANSPORTADOR

ESPECFICO FRMACO DIRIGIDO

Chin, C.M., Ferreira, E.I. Qum. Nova, 1999.

Mtodos de obteno de pr-frmacos

+

FRMACO

GRUPO TRANSPORTADOR

FRMACO

GT

Grupos Funcionais
F-NH2 F-COOH F-OH F-COOH

Grupos Funcionais
R-COOH R-NH2 R-COOH R-OH R-NH2 ClCOO-R

Ligao covalente hidrolisvel

F-NHCO-R F-CONH-R F-OCO-R
STER AMIDA

F-COO-R F-N =N-R NHCOOR

AZO
CARBAMATO

F-NH2
F-NH2

CARACTERSTICAS DESEJVEIS DO PR-FRMACO

Aumento Ser inativo da biodisponibilidade u u

A ligao entre o frmaco e o grupo deve ser covalente u transportador da ao uProlongamento hidrolisvel Facilmente metabolizado u da toxicidade uDiminuio

O grupo transportador deve ser destitudo Seletividade de ao u u de atividade intrnseca ou toxicidade

uResoluo de problemas farmacotcnicos

OBJETIVOS DA LATENCIAO
Aumento da biodisponibilidade u Aumento da biodisponibilidade u
Prolongamento dada ao u Prolongamento ao u Diminuio dada toxicidade u Diminuio toxicidade u Seletividade de ao u Seletividade de ao u Resoluo de problemas farmacotcnicos u Resoluo de problemas u farmacotcnicos

CLASSIFICAO DOS PR-FRMACOS

PR-FRMACOS CLSSICOS Aumento da biodisponibilidade u
(biodisponibilidade, seletividade, toxicidade,

formulao, prolongamento de ao)

PR-FRMACOS Prolongamento RECPROCOS da ao u uDiminuio da toxicidade BIOPRECURSORES

de ao uSeletividade (biodisponibilidade, seletividade, toxicidade,

Melhor Biodisponibilidade
OH HO HO N CH3 H EPINEFRINA HO HO N CH3 H EPINEFRINA OH

O O O O

ESTERASES

OH
O OH O O O
CRNEA

N CH3 H

N CH3 H

DIPIVALOIL EPINEFRINA

Propine

Melhor Biodisponibilidade

OH HO HO EPINEFRINA N CH3 H + 2 O

O O OH O CIDO PIVLICO O

OH

N CH3 H

DIPIVALOIL EPINEFRINA

Melhor Biodisponibilidade
O N O N N O HO ACICLOVIR N NH O NH2 H2N O O VALACICLOVIR N N NH NH2

Aviral Zovirax
O N N HO PENCICLOVIR HO O O N N NH NH2 O N O

Valtrex

O NH N NH2

FANCICLOVIR

Famvir

RESOLUO DE PROBLEMAS FARMACOTCNICOS AUMENTO DE BIODISPONIBILIDADE

1200mg 8 comprimidos

1400mg 2 comprimidos

fosfatases

PROLONGAMENTO DE AO
DIMINUIO DA HIDROSSOLUBILIDADE facilitar a formulao de injees de depsitos de longa durao

Pr-frmaco
CF3

Bioativao

CF3

N N OH

N N O

O (CH2) n CH3

flufenazina Flufenan - Cristlia

Enantato de flufenazina: n=5 (1-2 semanas) Decanoato de flufenazina: n=8 (2-3 semanas)

Flufenan Depot - Cristlia

PROLONGAMENTO DE AO
O O N OH HO HO OH

O N O

N H bambuterol

N H terbutalina

O bambuterol um pr-frmaco da terbutalina que apresenta durao de ao de 24 horas podendo ser administrada uma vez ao dia (noite)

PROLONGAMENTO DE AO
O O N OH

O N O

N H

bambuterol

HO OH monocarbamato

O N O

N H

HO OH terbutalina HO N H

BIOATIVAO DA TERBUTALINA

SULFAS DE AO INTESTINAL
O HO O O N H S O N H N
succinilsulfatiazol

O HO
O N H O S O N H N
ftalilsulfatiazol

O HO
O N H O S O N H O
ftalilsulfacetamida

HO HO
N N O S O

N
N H
salazossulfapiridina

ESPECIFICIDADE ENZIMTICA
Azorredutases
Cl H 2N N

Cl
Cl

N O HO

N Cl

mostarda nitrogenada

Cl H 2N N Cl

Alquilao do DNA

PR-FRMACOS COM MELHOR TOLERNCIA GSTRICA

Diminuio de Toxicidade
O
O O O OH
CIDO ACETILSALICLICO

O N H OH
N H O O
PARACETAMOL+AAS BENORILATO

PARACETAMOL

O O

EXEMPLO DE PR-FRMACO RECPROCO

PR-FRMACO RECPROCO

NH2 H N O N O HO O O S + O HO O N O S O

NH2 H N N O O O N S O O O O S

ampicilina

sulbactama

sultamicilina

Antibitico + inibidor de beta-lactamase

BIOPRECURSOR
M
HO HO dopamina NH2

E
HO COOH NH2 levodopa

M
HO

B R
HO HO levodopa COOH

Dopa-descarboxilase

A
NH2

N A

HO HO dopamina NH2

BIOPRECURSOR
H2N H N NH Cl H N NH Cl H N N N N NH2

proguanil
HO O O O O

cicloguanil
HO O O COOH OH

lovastatina

composto ativo

DIFERENAS ENTRE BIOPRECURSORES E PR-FRMACOS

Caractersticas Pr-frmacos clssicos Bioprecursores

Constituio

transportador + frmaco

sem transportador

Lipofilicidade

fortemente modificada hidroltica

pouco modificada oxidativa ou redutiva somente enzimtica

Bioativao

Catlise

qumica ou enzimtica