Teniposide adalah turunan semi sintetis dari podophyllotoxin, dua spesies ekstrak tanaman seperti akar maupun rimpang

yang telah digunakan dalam obat tradisional selama beberapa ratus tahun. Dapat menghambat DNA topoisomerase II (Imbert, 1998). Teniposide digunakan dalam pengobatan leukemia pada anak-anak dan dewasa, biasanya pada dosis 3050 mg/m2 per hari selama lima hari atau 200 mg/m2 yang terbagi tiga dosis selama tujuh hari. Obat ini juga digunakan dalam pengobatan tumor otak pada orang dewasa dan neuroblastoma pada anak-anak. Teniposide ini aktif terhadap beberapa jenis tumor lainnya, termasuk kanker paru-paru sel kecil dan non-sel kecil, limfoma dan kanker kandung kemih. Farmakokinetik dari teniposide pada manusia, setelah pemberian cairan intravena 50200 mg/m2, disposisi obat biasanya dilengkapi dua model kompartemen, dengan terminal penghapusan 1/2 6-10 jam. Kerusanakn Triexponential juga telah dilaporkan, dengan setengahkali 26 jam setelah administrasi [3H] teniposide, 20 jam setelah dosis intravena rendah 30 mg/m2 dan 48 jam setelah dosis 1000 mg/m2. Volume distribusi teniposide dalam studi ini adalah 830 L/m2, menunjukkan bahwa obat didistribusikan terutama di kompartemen cairan ekstraseluler, dengan tingkat clearance plasma total 717 mL/min per m2 dan tingkat rendah clearance ginjal 0.82.2 mL/min per m2 (Clark & Slevin, 1987). Farmakokinetik dari teniposide adalah linier hingga 1000 mg/m2, dosis tertinggi diuji (Holthuis et al., 1987). Variasi dalam farmakokinetik dari teniposide antara pasien telah digambarkan, yang mungkin menjelaskan beberapa variasi dalam farmakodinamik obat. Rodman et al. (1987) melaporkan tingkat clearance plasma lebih rendah (12 versus 21 mL/min per m2) dan penghapusan paruhwaktu lebih lama (12 versus 6.6 h) dalam menanggapi daripada dalam menanggapi bebas kanker pasien menerima sebuah infus teniposide 72-h. Ini mengakibatkan mengatakan 50% peningkatan paparan sistemik, diukur dengan kadar plasma mapan (15.2 versus 6.2 mg/L). Beberapa studi telah menyelidiki metabolisme teniposide pada pasien kanker. Pada anak-anak yang diberikan teniposide, metabolit utama dalam serum dan urin dilaporkan menjadi asam hidroksi, dibentuk oleh pembukaan laktone cincin; cis-isomer, yang mungkin merupakan produk degradasi yang terbentuk selama penyimpanan, juga terdeteksi. Aglycone, dibentuk oleh hilangnya glucopyranoside yang tidak terdeteksi (Evans et al., 1982). Asam hidroksi dengan teniposide dosis tinggi belum ditemukan dalam plasma atau urine dalam penelitian lain, dan tidak ada perubahan konsentrasi yang diukur dari teniposide dalam sampel ini ditemukan setelah inkubasi dengan glucuronidase, menandakan pembentukan sedikit atau tidak ada metabolit glukuronida yang diusulkan (Holthuis et al., 1987). Dalam studi lain, 6% dari dosis teniposide yang diberikan diekskresikan dalam urin selama 24 Jam, dan 8% lebih lanjut sebagai glukuronida aglycone yang diusulkan, yang tidak diidentifikasi (Rossi et al., 1984). Teniposide terdeteksi pada satu pasien yang meninggal setelah tiga hari mendapatkan intravena kumulatif 576 mg, konsentrasi tertinggi terjadi di limpa, prostat, hati, usus besar, hati dan pankreas. Teniposide tidak terdeteksi di jaringan apapun dari empat pasien yang meninggal 552 hari (rata-rata delapan hari) setelah pengobatan terakhir dengan teniposide, untuk dosis kumulatif 2341577 mg, menunjukkan waktu setengah jaringan relatif singkat (Stewart et al., 1993). Teniposide terdeteksi di intraserebral tumor pada konsentrasi 0.051.12 g/g jaringan di 11 pasien diberikan 100150 mg/m2 teniposide 1.53 jam sebelum reseksi tumor. Konsentrasi

dalam jaringan otak normal yang rendah berdekatan (< 0,9 g g jaringan) pada tiga pasien dan tidak terdeteksi (< 0,05 g/g jaringan) pada yang lain (Zucchetti et al., 1991) Setelah pemberian cairan intravena teniposide, kawasan terpadu di bawah kurva konsentrasiwaktu (AUC) dalam cairan ganas Asites adalah 1290% dari yang diukur dalam plasma (kanal et al., 1985). Pada satu pasien di antaranya serial cairan serebrospinal dan plasma sampel dikumpulkan setelah pemberian teniposide pada dosis hingga 1000 mg/m2, konsentrasi obat dalam delapan sampel cairan serebrospinal hanya 0.030.55% dari konsentrasi plasma simultan (rata-rata, 0,17%)(Holthuis et al., 1987). Teniposide tidak terdeteksi dalam sampel cairan serebrospinal 97740 menit setelah pemberian dosis intravena dengan 100150 mg/m2 (Zucchetti et al., 1991) Konsentrasi pada sampel air liur serial dari dua pasien hanya 0.37% (n = 22) dan 0,42% (n = 29) konsentrasi plasma yang sesuai (Holthuis et al., 1987). Hasil ini sesuai dengan protein pengikat teniposide dari 99% atau lebih tinggi (Allen & Creaven, 1975. Evans et al., 1992). Pengikatan obat dengan protein menurun, dengan penurunan kadar serum albumin dan meningkatkan konsentrasi bilirubin, serta peningkatan resultan dalam obat bebas, 0.44 1,25% pada pasien yang baru didiagnosis dan kambuh. Persentase penurunan jumlah leukosit berkorelasi dengan AUC untuk teniposide bebas dengan total teniposide (Evans et al., 1992). Studi penyerapan selular menyarankan bahwa bagian dari teniposide menjadi sel-sel leukemia dalam budaya linier sampai 5 menit dan mencapai kesetimbangan (steady state) selama 20menit, konsentrasi intraselular sekitar 20 kali lebih tinggi daripada konsentrasi ekstraseluler. Ketika obat dihapus, diamati penghabisan eksponensial (Allen, 1978). Penulis lain telah melaporkan akumulasi selular teniposide lebih besar daripada etoposide pada konsentrasi a ekstraseluler yang sama dari dua obat-obatan di Lewis karsinoma sel paru-paru secara in vitro, dengan konsentrasi intraseluler dari 1.6 nmol/8 106 sel dan 0,1nmol/8 106 sel, masing-masing, untuk teniposide dan etoposide setelah inkubasi 30 menit pada 17 (mol/L) Dengan rezim lima hari lebih umum digunakan (30-60 mg/m2 per hari), penekanan sumsum tulang berguna untuk membatasi dosis efek toksik, dengan leukopenia pada 2838% dan trombositopenia pada 730%. Ketika teniposide diberikan pada dosis total tinggi 3001000 mg/m2 selama tiga hari, efek toksik hematologikal yang membatasi dosis, dengan jumlah leukosit < 0.5109 / L dalam tiga pasien pada 1000 mg/m2. Pasien ini juga mengalami ruam erythematous intens pruritic selama empat sampai tujuh hari setelah dimulainya kemoterapi, yang melibatkan bagian atas dada dan bagian atas kaki. Pada dua pasien ini, ulserasi juga dilihat. Ruam dibersihkan secara spontan dalam satu minggu dan, pada dua pasien yang dirawat lagi dengan 500 mg/m2, ruam tidak terjadi. Pada satu pasien yang menerima dosis kedua dari 1000 mg/m2, paraesthesia dan Elektromiografi abnormal terlihat. Teniposide telah dikaitkan dengan Leukaemia yang menunjukkan translokasi serupa yang terlihat dengan etoposide. Dalam laporan kasus, Secker-Walker et al. (1985) disarankan untuk leukimia lymphoblastic akut dengan translokasi t(4;11) adalah komplikasi dari pengobatan neuroblastoma dengan rejimen yang mengandung teniposide. Kasus kedua berhubungan dengan pengobatan leukemia akut lymphoblastic dengan t(4;11) dilaporkan setelah pengobatan primer untuk leukimia lymphoblastic akut dengan rejimen mengandung teniposide (Brizard et al., 1991).

Weh et al. (1986) dijelaskan kasus monoblastic leukemia akut dengan translokasi t(9;11)(p21;q23) yang muncul setelah pengobatan Neuroblastoma dengan rejimen yang mengandung teniposide. Teniposide telah digunakan paling sering dalam pengobatan leukimia lymphoblastic akut pada anak-anak, kadang-kadang dalam kombinasi dengan etoposide; pengamatan leukemia spesifik terkait kromosom translokasi dalam situasi ini, sebagian besar yang melibatkan kromosom pita 11q23, dijelaskan dalam monografi pada etoposide (Lihat juga Pui et al., 1991). Pada pasien yang menerima rejimen pengobatan primer lain untuk lymphoblastic leukimia akut yang termasuk teniposide sebagai satu-satunya DNA topoisomerase II inhibitor, Verdeguer et al. (1992) mengamati tiga kasus yang terkait dengan pengobatan monoblastic leukemia akut; Kariotipe yang normal dalam satu kasus, mengungkapkan +8, t(3;17)(p11;q25), t(4;11)(q21;q23) di kasus kedua dan +8, 15, el(11)(q23)+der(15)t(15;7)(p11;7) di ketiga, lagi menunjukkan konsisten keterlibatan kromosom pita 11q23. Hawkins et al. (1992) melaporkan 10 kasus leukemia setelah pengobatan dengan epipodophyllotoxin (Lihat bagian 2); Teniposide digunakan dalam sembilan kasus dan etoposide dalam satu kasus. Studi cytogenetic yang dilakukan pada enam kasus, dan translokasi kromosom pita 11q23 yang diamati pada dua ini. Dalam satu kasus, pengobatan berhubungan dengan leukemia lymphoblastic akut dengan t(4;11)(q21;q23). Di lain kasus, mitra translokasi pada pita 16p 13. Kariotipe normal dalam empat kasus lainnya. Kelaparan et al. (1992) digunakan analisis Southern blot untuk memeriksa 10 kasus leukemia yang muncul setelah kemoterapi kombinasi yang termasuk teniposide dalam delapan kasus dan doxorubicin pada dua kasus. Penyusunan ulang MLL gen pada kromosom pita 11q23 yang diidentifikasi dalam tujuh kasus dengan kelainan karyotypic yang dikenal dan dalam dua kasus di mana karyotyping tidak berhasil. Pada break-poin yang dilokalisasi di wilayah cluster antara exons 5 dan 11 dari gen MLL. Mitra gen yang terlibat dalam translokasi dengan MLL di tingkat karyotypic berada di pita 9p 22, 13 p 16 dan 19 13 p. Dalam satu kasus, kariotipe sel leukaemic ditunjukkan untuk menjadi t(3;13)(q26;q12), dan MLL adalah tidak diatur ulang. Untuk menyelidiki mekanisme translokasi, Atlas et al. (1998)meneliti urutan genom break-point dalam empat kasus DNA topoisomerase II inhibitorrelated leukemia dengan translokasi t(9;11)(p22;q23), yang menggabungkan MLL AF-9. Dua pasien telah menerima teniposide sebagai DNA hanya topoisomerase II inhibitor, dan kariotipe menunjukkan t(9;11)(p22;q23). Pada satu pasien yang menerima teniposide dan etoposide, kariotipe menunjukkan t(9;11)(p22;q23), + der(9)t(9;11)(p22q23). MLL break-poin berada di posisi 3173, 6230 dan 6784, menunjukkan heterogenitas dalam distribusi break-point di wilayah 3 dan 5cluster. Ini break-point yang proksimal ke daerah Homologi mengikat topoisomerase DNA putatif II diidentifikasi in vitro, menunjukkan bahwa DNA topoisomerase II mungkin telah mengambil peran mekanistik proses translokasi. Bukti bahwa seperti daerah Homologi mungkin tidak akurat memprediksi fungsional pembelahan dengan DNA topoisomerase II in vivo(Felix et al., 1995). Dalam satu kasus leukemia, ada tujuh Homologi dari delapan urutan basis elemen. Kasus lain menunjukkan Homologi VDJ urutan recombinase sinyal dan urutan mengikat TRANSLIN dekat breakpoints MLL maupun AF-9. Selain itu, salah satu break-point yang jatuh dalam urutan Alu. Mungkin adanya urutan ini dekat translokasi break-point memfasilitasi rekombinasi.

Dalam assay untuk DNA topoisomerase II pembelahan secara in vitro, Felix et al. (1995) menunjukkan bahwa beberapa situs pembelahan di wilayah klaster break-point MLL ditingkatkan oleh Teniposide. Teniposide memiliki dua sifat yang cenderung menyebabkan mutasi. 1. inhibitor enzim II topoisomerase DNA: Teniposide adalah racun DNA topoisomerase II yang telah ditunjukkan untuk mempromosikan pembelahan DNA, dengan preferensi yang kuat untuk C atau T di posisi PowerLac (Pommier et al., 1991). Sebagian besar proses mutasi ditemukan dalam sel-sel mamalia, termasuk titik mutasi, penghapusan kromosom dan pertukaran dan aneuploidy, dapat dijelaskan oleh aktivitas ini. Teniposide tidak menghambat bakteri topoisomerases dan mungkin tidak bermutasi sel-sel bakteri dengan mekanisme yang sama seperti sel-sel mamalia. Tidak seperti banyak racun DNA topoisomerase II lainnya, teniposide tidak tidak mengikat DNA, baik berikatan kovalen atau dengan interkalasi. Sebaliknya, tampaknya untuk berinteraksi langsung dengan enzim DNA topoisomerase II (beban & Osheroff, 1998). 2. Memiliki fungsi mudah oxidizable: Teniposide membentuk fenoksi radikalintermediat di hadapan horseradish peroksidase atau prostaglandin sintase(Haim et al., 1986), tetapi tidak satu pun dari mutasi yang disebabkan oleh jenis teniposide biasanya berhubungan dengan spesies oksigen reaktif. Satu Studi kohort besar, baik dilakukan leukimia lymphoblastic akut di Amerika Serikat dan satu studi casecontrol kanker anak di Inggris ditemukan Asosiasi kuat positif antara kejadian leukemia myeloid akut dan pengobatan dengan teniposide. Hubungan doseresponse yang ditemukan dalam penelitian casecontrol. Dalam kedua Studi, teniposide diberikan dengan obat sitotoksik lain. Meskipun beberapa agen lain mungkin telah memberi kontribusi pada hubungan positif yang terlihat dalam Studi kohort, penggunaan agen ini belum dikaitkan dengan besar leukemia myeloid akut di penelitian besar lain dari kanker anak. Dalam studi casecontrol, penggunaan lain agen leukaemogenic berpotensi untuk analisis, namun kemungkinan tidak dapat dikesampingkan bahwa interaksi yang terjadi antara teniposide dan agen tersebut. Hal ini tidak mungkin bahwa risiko kelebihan besar untuk leukemia myeloid akut dapat dijelaskan sepenuhnya oleh misclassification atau perubahan fenotipik dari hematological awal keganasan. Studi kohort lain juga telah melaporkan risiko yang sangat meningkat untuk myeloid leukemia akut setelah berbagai pengobatan keganasan utama dengan teniposide yang mengandung regimen alkylating agen atau rejimen teniposide yang mengandung kombinasi dengan etoposide. Dalam studi ini, kemungkinan tidak dapat dikesampingkan bahwa risiko kelebihan leukemia adalah sebagian atau seluruhnya disebabkan agen lain.