Anda di halaman 1dari 38

BAB VI

NEUROTRANSMITER

Dr. Gunawan Pamudji Widodo, M.Si., Apt. Dr. Rina Herowati, M.Si., Apt.

DAFTAR ISI

BAB VI : NEUROTRANSMITER

Halaman

1. Pengantar

6.1

2. Tujuan Instruksional Umum

6.1

3. Tujuan Instruksional Khusus

6.1

4. Kegiatan Belajar 4.1 Kegiatan Belajar I : PENDAHULUAN NEUROTRANSMITER Uraian Rangkuman Tes Formatif 1 Umpan Balik dan Tindak Lanjut 6.2 6.6 6.7 6.7

4.2 Kegiatan Belajar II : ASETILKOLIN DAN RESEPTOR KOLINERGIK Uraian dan contoh Rangkuman Tes Formatif 2 Umpan Balik dan Tindak Lanjut 6.8 6.14 6.14 6.15

4.3 Kegiatan Belajar III :ADRENALIN DAN RESEPTOR ADRENERGIK Uraian Rangkuman Tes Formatif 3 Umpan Balik dan Tindak Lanjut 6.16 6.22 6.23 6.23

4.4. Kegiatan Belajar IV : DOPAMIN DAN RESEPTOR DOPAMINERGIK Uraian 6.24

Rangkuman Tes Formatif 4 Umpan Balik dan Tindak Lanjut

6.26 6.26 6.27

4.5. Kegiatan Belajar V : HISTAMIN DAN RESEPTOR HISTAMINERGIK Uraian Rangkuman Tes Formatif 5 Umpan Balik dan Tindak Lanjut 6.28 6.33 6.33 6.33

5. Referensi

6.34

6. Kunci Jawaban Tes Formatif

6.34

NEUROTRANSMITER

1. Pengantar Farmakologi Molekuler merupakan mata kuliah yang mempelajari aksi obat pada tingkat molekuler, meliputi berbagai molekul biologis sebagai target obat, interaksi dengan obat serta efek yang dihasilkan. Mata kuliah ini memerlukan pengetahuan dasar tentang biologi molekuler dan reaksi-reaksi biokimia. Pada bab ini akan dibahas tentang berbagai neurotransmiter, biosintesis dan metabolisme neurotransmiter, reseptor dan interaksinya dengan ligan. Uraian rinci akan diberikan untuk empat contoh neurotransmiter, yaitu asetilkolin, adrenalin, dopamin dan histamin.

2. Tujuan Instruksional Umum Dengan mempelajari buku ini, diharapkan mahasiswa dapat memahami dan menjelaskan tentang aksi obat pada tingkat kompleksitas organisasi, konsep reseptor, interaksi obat-reseptor, reseptor enzim, neurotransmitter, efek dan mekanisme kerja obat dan pada neurotransmiter.

3. Tujuan Instruksional Khusus Setelah mempelajari bab ini, mahasiswa diharapkan dapat menjelaskan : a. berbagai jenis neurotransmiter, biosintesis dan metabolisme neurotransmiter b. asetilkolin dan reseptor kolinergik c. arenalin dan reseptor adrenergik b. dopamin dan reseptor dopaminergik b. histamin dan reseptor histaminergik

6.1

4. Kegiatan Belajar

4.1.

Kegiatan Belajar 1

PENDAHULUAN NEUROTRANSMITER

4.1.1. Uraian Neurotransmiter merupakan senyawa kimia pembawa pesan yang meneruskan informasi elektrik dari sebuah neuron ke neuron lain atau sel efektor. Sifat neurotransmiter adalah sebagai berikut:

Disintesis di neuron presinaps Disimpan di vesikel dalam neuron presinaps Dilepaskan dari neuron di bawah kondisi fisiologis Segera dipindahkan dari sinaps melalui uptake atau degradasi Berikatan dengan reseptor menghasilkan respon biologis.

Gambar 1. Tahapan yang dialami neurotransmiter 6.2

Berbagai neurotransmitter yang ditemukan di sistem saraf: Excitatory : Acetylcholine Aspartate Dopamine Histamine Norepinephrine Epinephrine Glutamate Serotonin

Inhibitory

GABA Glycine

Biosintesis katekolamin (Dopamine, Norepinephrine dan Epinephrine). 1. Hidroksilasi : Pada tahap ini reaksi melibatkan konversi tirosin, oksigen dan tetrahidrobiopterin menjadi dopa dan dihidrobiopterin. Reaksi ini dikatalisis enzim tirosin hidroksilase dan bersifar ireversibel. 2. Dekarboksilasi Pada tahap ini enzim dekarboksilase dopa akan mengkatalisis dekarboksilasi dopa menghasilkan dopamin. Defisiensi enzim ini akan menyebabkan penyakit Parkinson. Reaksi ini bersifat ireversibel. Kofaktor untuk reaksi ini adalah PLP (pyridoxal phosphate). Pada sel yang mensekresi dopamin, jalur neurotransmiter berakhir pada tahap ini. 3. Hidroksilasi Reaksi ini dikatalisis oleh enzim dopamine -hydroxylase. Reaktan meliputi dopamine, O2 dan askorbat (vitamin C). Produknya adalah norepinephrine, air dan

dehidroaskorbat. Reaksi ini bersifat ireversibel. Produk dari sel noradrenergik adalah norepinefrin dan jalurnya berakhir di sini. 4. Metilasi Reaksi ini dikatalisis oleh feniletanolamin N-metiltransferase. Norepinefrin dan Sadenosilmetionin (ado-Met) membentuk epinephrine dan S-adenosil homosistein (adoHcy). 6.3

Gambar 2. Biosintesis katekolamin

Metabolisme katekolamin Metabolisme katekolamin merupakan reaksi yang kompleks. Enzim utama yang terlibat dalam degradasi katekolamin adalah monoamine oxidase (MAO), yang mendegradasi asam amino alifatis. MAO sendiri merupakan target penting dalam pengembangan obat. Intermediat aldehid kemudian dioksidasi menjadi asam karboksilat yang sesuai, atau direduksi menjadi alkohol. Monoamine oxidase ditemukan terutama di membran mitokondria, dalam bentuk isoenzim. Enzim lain yang terlibat dalam biodegradasi katekolamin adalah catecholamine Omethyltransferase (COMT), suatu enzim sitoplasma yang menggunakan S-adenosyl-

6.4

methionine untuk memetilasi gugus 3OH dari katekolamin menjadi tidak aktif. Senyawa termetilasi tidak diambil lagi dalam sinaps.

Sedangkan tahapan degradasi noradrenalin ditunjukkan pada gambar berikut :

Gambar 3. Jalur degradasi noradrenalin

Biosintesis Serotonin: Serotonin disintesis di sistem saraf pusat dan sel kromafin dari asam amino Triptofan, melalui dua tahapan reaksi : 1. Hidroksilasi. Enzim yang mengkatalisis reaksi ini adalah triptofan hidroksilase. Kofaktor dalam reaksi ini adalah tetrahidrobiopterin, yang dikonversi menjadi dihidrobiopterin. 2. Dekarboksilasi Enzim yang mengkatalisis reaksi ini adalah hidroksitriptofan dekarboksilase.

Serotonin didegradasi melalui dua reaksi : 1. Oksidasi 2. Dehidrogenasi 6.5

Gambar 4. Biosintesis dan degradasi serotonin

Biosintesis neurotransmiter lain :

Neurotransmiter Histamin GABA (asam aminobutirat) Oksida nitrat (NO, nitric oxide) Arginin Histidin

Prekursor

Enzim Histidin dekarboksilase Glutamat dekarboksilase

Glutamat

Nitric oxide synthase

4.1.3. Rangkuman Neurotransmiter merupakan senyawa kimia pembawa pesan yang meneruskan informasi elektrik dari sebuah neuron ke neuron lain atau sel efektor. Contoh neurotransmiter di sistem saraf antara lain : Acetylcholine, Aspartate, Dopamine, Histamine, Norepinephrine, Epinephrine, Glutamate, Serotonin, GABA, dan Glycine.

6.6

Tahapan biosintesis katekolamin meliputi : hidroksilasi, dekarboksilasi dan metilasi. Sedangkan degradasi katekolamin bisa terjadi melalui reaksi yang dikatalisis oleh enzim monoamine oxidase (MAO) dan catecholamine O-methyltransferase (COMT).

4.1.4. Test Formatif 1 1. Neurotransmiter berikut ditemukan di sel yang dapat tereksitasi, kecuali: A. dopamin B. serotonin 2. C. GABA D. epinefrin

Biosintesis DOPA diawali dari hidroksilasi : A. dihidrobiopterin B. tirosin C. epinefrin D. glisin

3. Biosintesis norepinefrin menjadi epinefrin melibatkan reaksi : A. metilasi B. oksidasi C. hidroksilasi D. dekarboksilasi

4. Kofaktor yang terlibat dalam biosintesis serotonin adalah : A. tetrahidrobiopterin B. hidroksitriptofan C. dihidrobiopterin D. triptofan

5. Prekursor arginin diperlukan dalam biosintesis: A. histamin B. GABA C. serotonin D. oksida nitrat (NO)

4.1.5 Umpan Balik dan Tindak Lanjut Cocokkanlah jawaban anda dengan kunci jawaban test formatif 1 yang ada di bagian akhir bab ini. Berdasarkan jumlah jawaban benar dapat diketahui tingkat penguasaan yang anda capai: 5 jawaban benar = baik sekali 4 jawaban benar = baik 3 jawaban benar = cukup < 3 jawaban benar = kurang Kalau anda mencapai tingkat penguasaan baik atau baik sekali anda dapat meneruskan kegiatan belajar selanjutnya. Tetapi kalau cukup atau kurang anda harus mengulang terutama bagian yang belum anda kuasai.

6.7

4.2. Kegiatan Belajar 2

ASETILKOLIN DAN RESEPTOR KOLINERGIK

4.2.1. Uraian Ligan dari reseptor kolinergik adalah neurotransmiter asetilkolin (ACh). Asetilkolin merupakan molekul ester-kolin (choline ester) yang pertama diidentifikasi sebagai neurotansmitter. ACh dibuat di dalam susunan saraf pusat oleh saraf yang badan selnya terdapat pada batang otak dan forebrain, selain itu disintesis juga dalam saraf lain di otak. ACh beraksi pada sistem saraf otonom di perifer dan di pusat, dan merupakan transmitter utama pada saraf motorik di neuromuscular junction pada vertebrata.

Jalur Biosintesis ACh

Gambar 5. Jalur biosintesis asetilkolin

Sintesis dan degradasi ACh ACh yang dilepas dari ujung presinaptik mengalami dua hal sebagai berikut: 1. Beraksi pada reseptornya, pada pascasinaptik dan presinaptik

6.8

2.

ACh diambil kembali (re-uptake) ke ujung presinaptik dalam bentuk hasil metabolismenya, yaitu kolin, digunakan lagi sebagai prekursor sintesis ACh. Proses ini dapat dihambat oleh hemikolinium yang menghambat transporter kolin sehingga menghalangi masuknya kembali kolin ke presinaptik.

3.

ACh mengalami degradasi menjadi kolin dan asetat oleh enzim kolinesterase

Transmisi Kolinergik Enzim-enzim yang berperan dalam sintesis dan degradasi ACh. 1. Choline Acetyltransferase (kolin asetiltransferase) Enzim ini mengkatalisa asetilasi kolin dengan asetil koenzim A, merupakan protein konstituen dari saraf, disintesis diantara perikarion kemudian ditransport sepanjang akson sampai ujungnya. Transport kolin dari plasma ke saraf-saraf dipengaruhi oleh perbedaan tinggi dan rendahnya afinitas sistem transport. Sistem afinitas tinggi bersifat unik terhadap saraf kolinergik dan tergantung pada kada Na+ ekstraseluler, dan bisa dihambat oleh hemikolinium.

2.

Acetylcholinesterase (Asetilkolin esterase, AChE) AChE terdapat pada saraf kolinergik. Enzim ini mempunyai dua sisi pengikatan keduanya penting untuk degradasi ACh. Daerah anionik berfungsi untuk pengikatan sebuah molekul ACh pada enzim. Begitu ACh terikat, reaksi hidrolisis terjadi pada sisi aktif yang disebu daerah esteratik. Di sini ACh terurai menjadi kolin dan asam asetat. Kolin kemudian diambil lagi melalui sistem uptake kolin berafinitas tinggi pada membran presinaps.

6.9

Gambar 6. Sisi aktif enzim asetilkolinesterase

ACh sebagai neurotransmitter dalam sistem motorik dan sistem saraf tertentu harus dihilangkan dan diaktivasi dalam waktu tertentu. Hidrolisis ACh menjadi kolin dan asetat memerlukan waktu kurang dari satu milisecond pada neuromuscular junction.

Farmakologi Obat-obat golongan inhibitor kolinesterase : neostigmin, fisostigmin, takrin, donepezil, rivastigmin dan galantamin. Obat ini digunakan untuk meningkatkan kadar ACh di tempat aksinya pada penyakit-penyakit yang disebabkab kurangnya aksi ACh seperti glaucoma, myasthenia gravis dan gangguan otot polos.

Penyimpanan dan Pelepasan ACh ACh dilepaskan dari ujung saraf motor dalam jumlah yang konstan, yang disebut quanta (atau vesikel). Perkiraan jumlah ACh dalam vesikel sinaptik berkisar antara 1.000-50.000 molekul setiap vesikel. Dalam satu ujung saraf motor terdapat 300.000 atau lebih vesikel.

6.10

Karakteristik transmisi kolinergik pada beberapa tempat aksi 1. Di otot skelet Kombinasi ACh dan reseptor ACh nikotinik di permukaan eksternal dari membran postjunctional memicu peningkatan permeabilitas kation. Aktivasi reseptor oleh ACh intrinsik kanal terbuka selama 1 milisecond dan kurang lebih 50.000 ion Na+ melewati kanal. Akibatnya terjadi depolarisasi diikuti potensial aksi otot yang menyebabkan terjadinya kontraksi otot. 2. Efektor otonom Stimulasi atau inhibisi dari sel efektor otonom timbul karena aktivasi reseptor ACh muskarinik. Reseptor terhubung pada protein G. 3. Ganglia otonom Transmisi kolinergik pada ganglia otonom serupa dengan yang terjadi pada otot skelet. Sel ganglion mengalami perubahan muatan dengan adanya sedikit ACh. Depolarisasi awal terjadi karena aktivasi reseptor ACh nikorinik, yaitu ligand gated cation channel yang fungsinya mirip dengan yang terdapat pada neuromuscular junction

Reseptor Kolinergik Reseptor kolinergik terbagi 2 tipe, yaitu : Reseptor ACh Nikotinik Reseptor ACh Muskarinik

Reseptor kolinergik banyak dijumpai di sistem saraf otonom di perifer maupun di pusat. Keduanya berbeda dalam hal transduksi sinyalnya.

Reseptor ACh Nikotinik Reseptor ini merupakan reseptor terhubung dengan kanal ion. Reseptor nikotinik dapat berikatan dengan nikotin, tetapi juga memiliki beberapa ikatan dengan senyawa lain. Reseptor nikotinik merupakan suatu protein pentamer yang terdiri dari lima subunit yaitu: subunit 2,, , dan yang masing-masing berkontribusi membentuk kanal ion, dengan dua tempat ikatan untuk molekul ACh. Ion K+ dan Na+ dapat keluar masuk melintasi membran. Reseptor ini berlokasi di neuromuscular junction, ganglia otonom, medula adrenal, dan susunan saraf pusat. Paling banyak ditemukan di neuromuscular junction (neuromuscular junction adalah sinaps yang terjadi antara saraf motorik dengan serabut otot). Reseptor nikotinik berperan memperantarai terjadinya kontraksi otot polos. 6.11

Gambar 7. Reseptor nikotinik

Aktivasi reseptor nikotinik pada neuromuscular junction Potensial aksi pada ujung presinaptik saraf motorik menyebabkan terjadinya pembukaan kanal ion Ca++ yang teraktivasi oleh voltase. Kemudian ion Ca++ masuk dan memicu pelepasan ACh pada ujung saraf. ACh berikatan dengan reseptor nikotinik, menyebabkan pembukaan kanal ion Na+. Kemudian Na+ masuk dan menyebabkan terjadi depolarisasi lokal yang memicu terbukanya kanal ion Na+ yang teraktivasi voltase. Selanjutnya Na+ berikutnya masuk memicu potensial aksi lebih lanjut sampai mencapai T tubule dan membuka kanal Ca++ teraktivasi voltase pada membran retikulum sarkoplasma (RS). Pelepasan Ca++ dari RS ke sitosol menyebabkan terjadinya kontraksi otot

Obat yang beraksi menghambat reseptor Asetilkolin Nikotinik : Golongan Penyekat neuromuskular (Antikolinergik). Obat golongan ini banyak digunakan pada pelaksanaan operasi /pembedahan atau pada kondisi dimana kontraksi otot harus dihindari. Obat ini diklasifikasikan lagi menjadi dua golongan, yaitu : Non-depolarizing blocking agent dan Depolarizing blocking agent.

1.

Non-Depolarizing blocking agent Non-Depolarizing blocking agent merupakan suatu antagonis yang bekerja dengan cara berkompetisi dengan ACh untuk berikatan dengan reseptor yang berada di sel otot sehingga menyebabkan aksi ACh menjadi terhambat dan terjadi relaksasi otot. 6.12

Contohnya adalah tubokurarin. Tubokurarin

awalnya

digunakan

oleh

orang

pedalaman Amerika selatan untuk racun anak panah untuk berburu. Tubokurarin bersifat kurang selektif karena juga mengikat reseptor ACh nikotinik di ganglion sehingga menyebabkan efek samping tidak terkontrolnya tekanan darah. Contoh obat lain adalah pankuronium, vekuronium, rokuronium, atrakurium dan mivakurium. 2. Depolarizing blocking agent Depolarizing blocking agent merupakan agonis partial reseptor ACh nikotinik. Contohnya adalah suksametonium atau suksinilkolin. Jika obat ini berikatan pada reseptor ACh nikotinik, kanal ion Na+ terbuka yang menyebabkan depolarisasi. Untuk menghasilkan potensi aksi, kanal ion harus diaktivasi dan kemudian diinaktivasi. Kanal ion yang terinaktivasi harus repolarisasi untuk kembali ke kondisi istirahat dan kemudian dapat diaktivasi lagi. Ikatan suksinilkolin dengan reseptor nikotinik menyebabkan perpanjangan lama depolarisasi sehingga justru akan menghambat penghantaran potensil aksi lebih lanjut. Hal ini akan menyebabkan terjadinya relaksasi otot.

Reseptor ACh Muskarinik Reseptor muskarinik mampu mengikat muskarin, suatu senyawa yang berasal dari jamur Amanita muscaria. Reseptor ini terdistribusi luas di seluruh tubuh dan mendukung berbagai fungsi vital, di otak, sistim saraf otonom, terutama saraf parasimpatis. Aktivasi reseptor pada perifer menyebabkan berkurangnya frekuensi denyut jantung, relaksasi pembuluh darah, konstriksi sal pernafasan, peningkatan sekresi dari kelenj keringat dan lakrimasi, konstriksi pada otot spinkter bola mata dan otot siliar mata. Di otak reseptor ini dijumpai pada cerebral cortex, striatum, hippocampus, thalamus dan brainstem. Reseptor ini berpartisipasi dalam banyak fungsi penting, belajar, ingatan dan kontrol postur tubuh.

Struktur reseptor muskarinik: Reseptor muskarinik merupakan reseptor terhubung protein G, terdiri dari 5 subtype yaitu : M1, M2, M3, M4, M5. Reseptor M1, M3, dan M5 terhubung dengan protein Gq, sedangkan reseptor M2 dan M4 terhubung dengan protein Gi dan dengan suatu kanal

6.13

ion. Respons yang timbul dari aktivasi reseptor muskarinik oleh ACh dapat berbeda, tergantung pada subtipe reseptor dan lokasinya.

4.2.3. Rangkuman Ligan dari reseptor kolinergik adalah neurotransmiter asetilkolin (ACh), suatu molekul ester-kolin. ACh disintesis dari dan kolin dan asam asetat oleh enzim kolin asetiltransferasi, dan didegradasi menjadi kolin dan asam asetat kembali oleh kolinesterase. Contoh inhibitor kolinesterase : neostigmin, fisostigmin, takrin, donepezil, rivastigmin dan galantamin Reseptor asetilkolin ada dua tipe yaitu nikotinik dan muskarinik. Reseptor nikotinik merupakan reseptor terhubung dengan kanal ion, terdiri dari lima subunit yaitu: subunit 2,, , dan . Inhibitor neuromuskular (antikolinergik) bekerja menghambat reseptor nikotinik, ada dua goongan yaitu : Non-depolarizing blocking agent dan Depolarizing blocking agent. Reseptor muskarinik merupakan reseptor terhubung protein G, terdiri dari 5 subtype yaitu : M1, M2, M3, M4, M5.

4.2.4. Test Formatif 2 1. Senyawa-senyawa berikut berguna untuk biosintesis asetilkolin, kecuali: A. kolin B. kolinesterase C. asetil koenzim A D. kolin asetiltransferase

2. Inhibitor kolinesterase tidak dapat digunakan untuk terapi: A. aritmia B. myasthenia gravis A. K+ dan ClB. Ca++ dan K+ C. glaucoma D. gangguan otot polos C. Na+ dan K+ D. Na+ dan Ca++

3. Reseptor nikotinik merupakan reseptor terhubung kanal ion, yaitu ion:

6.14

4. Tubocurarine bekerja sebagai: A. antagonis reseptor nikotinik golongan Non-depolarizing blocking agent B. antagonis reseptor nikotinik golongan Depolarizing blocking agent C. antagonis reseptor muskarinik golongan Non-depolarizing blocking agent D. antagonis reseptor muskarinik golongan Depolarizing blocking agen 5. Reseptor muskarinik termasuk jenis reseptor : A. terhubung kanal ion B. terhubung protein G C. terhubung enzim D. sitosolik

4.2.5. Umpan Balik dan Tindak Lanjut Cocokkanlah jawaban anda dengan kunci jawaban test formatif 2 yang ada di bagian akhir bab ini. Berdasarkan jumlah jawaban benar dapat diketahui tingkat penguasaan yang anda capai: 5 jawaban benar = baik sekali 4 jawaban benar = baik 3 jawaban benar = cukup < 3 jawaban benar = kurang Kalau anda mencapai tingkat penguasaan baik atau baik sekali anda dapat meneruskan kegiatan belajar selanjutnya. Tetapi kalau cukup atau kurang anda harus mengulang terutama bagian yang belum anda kuasai.

6.15

4.3. Kegiatan Belajar 3

NOREPINEFRIN DAN RESEPTOR ADRENERGIK

4.3.1. Uraian Adrenalin dan noradrenalin merupakan golongan katekolamin yang mengaktifkan reseptor adrenergik. Keduanya dilepaskan dari dua tempat yang berbeda : noradrenalin merupakan neurotransmiter utama dari sistem saraf simpatik yang mensarafi berbagi organ dan jaringan. Sebaliknya adrenalin, diproduksi oleh kelenjar adrenalin ke dalam sirkulasi.

Gambar 8. Sintesis dan pelepasan noradrenalin dan adrenalin

6.16

Proses transmisi

Gambar 9. Proses transmisi sistem adrenergik

Gambar 9. Target obat-obat yang bekerja pada sistem adrenergik 6.17

Reseptor adrenergik Reseptor noradrenalin dan adrenalin adalah reseptor adrenergik (adrenoreseptor), yang merupakan reseptor terkopling protein G, dan tersebar di berbagai organ dan jaringan. Reseptor adrenergik mengatur berbagai parameter fisiologi seperti tekanan darah, detak jantung, dan lain-lain. Ada dua kelompok utama reseptor adrenergik, yaitu reseptor adrenergik dan , masing-masing dengan beberapa subtipe: Reseptor terdiri dari subtipe 1 (Gq coupled receptor) dan 2 (Gi coupled receptor). Reseptor terdiri dari subtipe 1, 2 dan 3. Ketiganya terhubung dengan protein Gs.

Gambar 10. Jenis reseptor adrenergik dan peran fisiologisnya

6.18

Tabel. Diferensiasi reseptor adrenergik Organ efektor Sistem vaskuler Uterus Intestinal Detak Jantung Otot bronkhus Konstriksi Konstriksi Dilatasi Respon reseptor 1 Dilatasi Dilatasi 2

Penurunan motilitas Penurunan motilitas Penurunan motilitas Konstriksi Meningkat Relaksasi

Reseptor Reseptor terdiri dari reseptor 1 dan 2. Reseptor 1 penting untuk regulasi kontraksi otot polos sedangkan reseptor 2 penting untuk pelepasan neurotransmiter prasinaps. Gambar 10 menunjukkan berbagai subtipe reseptor , termasuk sinyaling serta senyawasenyawa yang bersifat sebagai agonis dan antagonisnya. Reseptor 1, ditemukan di otot polos, jantung, dan hati dengan efek vasokonstriksi, relaksasi intestinal, kontraksi uterus dan dilatasi pupil. Reseptor 2, ditemukan di platelet, otot polos vaskuler, ujung saraf, dan islet pankreas, dengan efek agregasi platelet, vasokonstriksi, penghambatan pelepasan norepinefrin dan sekresi insulin.

6.19

Gambar 11. Subtipe reseptor , sinyaling, agonis dan antagonisnya Reseptor -adrenergik terdiri dari tujuh heliks transmembran. Model interaksi agonis dan antagonis terhadap reseptor -adrenergik ditunjukkan pada gambar berikut. Gugus amino agonis berinteraksi dengan residu aspartat di segmen III, cincin aromatis berinteraksi dengan residu fenilalanin di segmen IV dan VI, sedangkan gugus hidroksl katekol berinteraksi dengan residu serin di segmen V. Interaksi antagonis melibatkan residu

fenilalanin di segmen II, asparagin, isoleusin dan glisin di penghubung segmen IV dan V serta residu fenilalanin di segmen VII.

Gambar 12. Model pengikatan agonis (biru) dan antagonis (merah) pada reseptor 6.20

Agonis Selain norepinefrin dan epinefrin, fenilepfrin dan metoksamin juga menunjukkan aktivitas agonis yang kuat. Keduanya bekerja sebagi vasokontriktor dan digunakan dalam terapi hipotensi dan kongesti nasal. Antagonis Berdasarkan efek vasodilatornya, obat golongan antagonis digunakan untuk terapi hipertensi serta untuk meningkatkan sirkulasi perifer. Contoh : piperoksan dan prazosin.

Reseptor Reseptor -adrenergik terdiri dari 3 subtipe yaitu : 1, 2 and 3. Reseptor 1 terutama berada di jantung, reseptor 2 di paru-paru, saluran cerna, hati, uterus, otot polos vaskuler dan otot skeletal. Sedangkan reseptor 3 banyak ditemukan di sel lemak. Aktivitas reseptor 1 meliputi: Menstimulasi sekresi kelenjar ludah dan meningkatkan viskositas sekret Meningkatkan cardiac output melalui peningkatan kontraksi otot jantung (efek inotropik) dan peningkatan detak jantung (efek kronotropik) Berperan dalam pelepasan renin Lipolisis dalam jaringan adiposa

Struktur reseptor -adrenergik Reseptor -adrenergik terdiri dari tujuh daerah hidrofobik (I-VII) yang tertanam di membran, masing-masing terdiri dari 2024 asam amino. Selain itu juga terdapat sebuah rantai hidrofilik panjang dengan C-terminal, sebuah rantai hidrofilik pendek dengan Nterminal, dan sebuah loop sitoplasmik panjang antara segmen V dan VI. Beberapa sisi untuk posforilasi terletak di bagian C-terminal dari protein, sedangkan glikosilasi-N akan terjadi pada segmen N-terminal ekstraseluler. Heliks transmembranteribat dalam pembentukan sisi pengikatan katekolamin, sedangkan residu C-terminal berperan dalam interaksi antara reseptor dengan protein terikat GTP. Sebuah aspartat di segmen III dan dua buah serin di segmen V masing-masing terlibat dalam interaksi dengan gugus amino dan gugus hidroksi katekol.

6.21

Gambar 13. Struktur reseptor -adrenergik

Agonis 1 Isoprenalin mempunyai afinitas yang lebih tinggi terhadap reseptor 1 dibanding noradrenaline, yang mempunyai afinitas lebih tinggi dibanding adrenaline. Agonis selectif reseptor 1 adalah : Denopamine, Dobutamine dan Xamoterol.

Antagonis 1 Beta blocker selektif 1 antara lain : Acebutolol, Atenolol, Betaxolol, Bisoprolol, Esmolol, Metoprolol, Nebivolol.

4.3.3. Rangkuman Adrenalin dan noradrenalin merupakan golongan katekolamin yang mengaktifkan reseptor adrenergik. Reseptor noradrenalin dan adrenalin adalah reseptor adrenergik (adrenoreseptor), yang merupakan reseptor terkopling protein G, terdiri dari reseptor adrenergik (1 dan 2) serta (1 dan 2). Masing-masing subtipe mempunyai peran berbeda terhadap organ efektor, meliputi sistem vaskuler, uterus, intestinal, detak jantung dan otot bronkus. Reseptor 1 penting untuk regulasi kontraksi otot polos sedangkan reseptor 2 penting untuk pelepasan neurotransmiter prasinaps. 6.22

Contoh agonis : fenilepfrin dan metoksamin. Contoh antagonis : piperoksan dan prazosin.

Reseptor 1 terutama berada di jantung, reseptor 2 di paru-paru, saluran cerna, hati, uterus, otot polos vaskuler dan otot skeletal. Sedangkan reseptor 3 banyak ditemukan di sel lemak.

Contoh agonis 1 : Denopamine, Dobutamine dan Xamoterol. Contoh antagonis 1 :: Acebutolol, Atenolol, Betaxolol, Bisoprolol, Esmolol, Metoprolol, Nebivolol.

4.3.4. Test Formatif 3 1. Respon reseptor 1 adalah : A. dilatasi sistem vaskuler B. meningkatnya detak jantung 2. C. kontraksi uterus D. konstriksi otot bronkhus

Reseptor 1 ditemukan di tempat-tempat berikut, kecuali: A. otot polos B. hati C. jantung D. platelet

3.

Reseptor yang juga terlibat dalam penghambatan sekresi insulin adalah : A. 1 B. 1 C. 2 D. 2

4.

Contoh antagonis yang sering digunakan untuk terapi hipertensi adalah : A. salbutamol B. prazosin C. norepinefrin D. atenolol

5.

Dobutamine dan Xamoterol bekerja sebagai : A. agonis 1 B. agonis 1 C. antagonis 1 D.antagonis 1

4.3.5. Umpan Balik dan Tindak Lanjut Cocokkanlah jawaban anda dengan kunci jawaban test formatif 3 yang ada di bagian akhir bab ini. Berdasarkan jumlah jawaban benar dapat diketahui tingkat penguasaan yang anda capai: 5 jawaban benar = baik sekali 4 jawaban benar = baik 3 jawaban benar = cukup < 3 jawaban benar = kurang

6.23

Kalau anda mencapai tingkat penguasaan baik atau baik sekali anda dapat meneruskan kegiatan belajar selanjutnya. Tetapi kalau cukup atau kurang anda harus mengulang terutama bagian yang belum anda kuasai.

4.4. Kegiatan Belajar 4 DOPAMIN DAN RESEPTOR DOPAMINERGIK

4.4.1. Uraian Dopamin merupakan neurotransmitter aktif dalam sistem dopaminergik dan berhubungan dengan penyakit neuromotor (Parkinson) dan schizophrenia. Obat-obat yang meningkatkan efek dopamin dalam sistem ini menunjukkan aktivitas farmakologis terhadap kedua penyakit tersebut. Seperti neurotransmiter lain, target terapetik dalam sistem dopaminergik meliputi : biosintesis, metabolisme, penyimpanan, reuptake dan reseptor (presinaps dan prasinaps) dopaminergik.

Struktur reseptor dopaminergik Reseptor dopamin terdiri dari dua subtipe, D-1 (dengan I3 pendek, C-terminal panjang) dan D-2 (I3 panjang, C-terminal pendek). Reseptor D2 receptors mempunyai isoform: D2L dan D2S.

Gambar 14. Struktur reseptor Dopamin D2 6.24

Farmakologi a. Inhibitor sintesis dopamin Carbidopa merupakan analog -metildopa dan menghambat DOPA-decarboxylase. Obat ini digunakan untuk melindungi DOPA (prekursor dopamin) dari dekarboksilasi. Benserazide mempunyai aktivitas serupa dengan carbidopa. b. Inhibitor metabolisme dopamin Beberapa senyawa mempengaruhi MAO dan catecholamine-O-methyltransfersase mencegah metabolisme degradatif dopamin. Contoh : iproniazid, tranylcypromine, phenelzine c. Inhibitor penyimpanan dopamin Penyimpanan dan pelepasan dopamin dapat dipengaruhi secara ireversibel oleh reserpin. -hidroksibutiran atau butirolakton dapat secara spesifik memblok pelepasan dopamin. d. Inhibitor reuptake dopamin Reuptake dopamin dapat dihambat oleh beberapa senyawa seperti benztropin, tandamin, bupropion, nomifensine, dan amfetamine. Senyawa-senyawa ini bekerja sebagai antidepresan poten. e. Agonis Dopaminergik Prasinaps Alkaloid ergot diketahui pertama kali menunjukkan aktivitas ini. Ergot (Claviceps purpurea) merupakan fungi parasit yang ditemukan di rumput-rumputan dan jerami. Derivat dihidro-ergocryptine merupakan agonis dopamin poten dan digunakan sebagai vasodilator (dengan efek terhadap SSP) dan meningkatkan performa pada geriatri (fisik maupun mental). f. Agonis Dopaminergik Post-sinaps Apomorfin mempunyai aktivitas emetik, merupakan agonis pra- dan post-sinaps. Nomifensin juga merupakan agonis postsinaps, berfungsi sebagai antidepresan. g. Antagonis Dopamine (Postsynaptic Blockers) Kelompok senyawa ini merupakan obat-obat antipsikotik (neuroleptics) dan digunakan untuk manajemen semua jenis schizophrenia. Golongan fenotiazin mempunyai efek meredakan pada pasien psikotik tanpa sedasi berlebih. Efek lain meliputi antiemetik, digunakan pada emetik karena penyakit atau emetik terinduksi obat dan radiasi, tapi tidak untuk motion sickness.

6.25

4.4.3. Rangkuman Dopamin merupakan neurotransmitter aktif dalam sistem dopaminergik dan berhubungan dengan penyakit neuromotor (Parkinson) dan schizophrenia. Target terapetik dalam sistem dopaminergik meliputi : biosintesis, metabolisme, penyimpanan, reuptake dan reseptor (presinaps dan prasinaps) dopaminergik. Reseptor dopamin terdiri dari dua subtipe, D-1 dan D-2. Contoh inhibitor sintesis dopamin : carbidopa, benserazide. Contoh inhibitor metabolisme dopamin : iproniazid, tranylcypromine, phenelzine. Contoh inhibitor penyimpanan dopamin : -hidroksibutiran atau butirolakton. Contoh inhibitor reuptake dopamin : benztropin, tandamin, bupropion, nomifensine, dan amfetamine. Contoh agonis dopaminergik prasinaps : alkaloid ergot. Contoh agonis dopaminergik postsinaps : apomorfin, nomifensin. Contoh antagonis Dopamine (Postsynaptic Blockers) golongan fenotiazin. 4.4.4. Test Formatif 4 1. Carbidopa bekerja dengan mekanisme : A. Inhibitor metabolisme dopamin B. Inhibitor penyimpanan dopamin C. Inhibitor sintesis dopamin D. Inhibitor reuptake dopamin

2. Mekanisme kerja -hidroksibutiran sebagai : A. Inhibitor metabolisme dopamin B. Inhibitor penyimpanan dopamin 3. C. Inhibitor sintesis dopamin D. Inhibitor reuptake dopamin

Contoh senyawa yang bekerja sebagai penghambat reuptake dopamin: A. amfetamin B. tranylcypromine C. butirolakton D. apomorfin

4.

Nomifesin merupakan agonis dopamin prasinaps, dapat digunakan untuk : A. antiparkinson B. antidepresan C. antiemetik D. motion sickness

5.

Obat penghambat enzim MAO akan menghambat metabolisme dopamin. Contohnya : A. alkaloid ergot B. amfetamin C. iproniazid D. fenotiazin

6.26

4.4.5. Umpan Balik dan Tindak Lanjut Cocokkanlah jawaban anda dengan kunci jawaban test formatif 4 yang ada di bagian akhir bab ini. Berdasarkan jumlah jawaban benar dapat diketahui tingkat penguasaan yang anda capai: 5 jawaban benar = baik sekali 4 jawaban benar = baik 3 jawaban benar = cukup < 3 jawaban benar = kurang Kalau anda mencapai tingkat penguasaan baik atau baik sekali anda dapat meneruskan kegiatan belajar selanjutnya. Tetapi kalau cukup atau kurang anda harus mengulang terutama bagian yang belum anda kuasai.

6.27

4.5. Kegiatan Belajar 5 HISTAMIN DAN RESEPTOR HISTAMINERGIK

4.5.1. Uraian

Histamin merupakan amin biogenik yang tersebar di seluruh tubuh dan berfungsi sebagai mediator utama reaksi inflamasi dan alergi, sebagai pengatur fisiologis sekresi asam lambung, sebagai neurotransmiter di SSP, serta juga berperan dalam pertumbuhan dan perbaikan jaringan. Histamin disimpan dalam granul sel mast di hampir semua jaringan dalam tubuh, ditemukan pada konsentrasi tinggi di sel mast pada paru-paru, kulit dan saluran cerna. Alergen dan antigen berikatan pada antibodi IgE pada permukaan sel mast menyebabkan IgE berubah konformasi dan menstimulasi pelepasan histamin tersimpan dari sel mast (degranulasi). Histamin dari sel mast dalam mukosa lambung mempunyai peran fisiologi penting dalam sekresi asam lambung. Stimulasi saraf parasimpatik dan pelepasan gastrin dari sel G keduanya mengaktifkan sel mast lambung, mengakibatkan lepasnya histamin. Selain dalam sel mast dan basofil (lebih dari 90%), histamin juga ada di sel platelet, enterochromaffin-like cells, sel endotelial dan neuron. Histamin juga dapat bekerja sebagai neurotransmiter di otak. Sistem histaminergik ditunjukkan pada gambar 15. Histamin disintesis dari asam amino histidin melalui aktivitas enzim dekarboksilasi dan dapat dimetabolisme oleh histamin-N-metil transferase atau diamine oksidase. Aksi histamn sebagai neurotransmiter lebih cenderung diakhiri oleh metabolisme dari pada reuptake ke dalam ujung saraf pre-sinaps.

6.28

Gambar 15. Sistem histaminergik

6.29

Gambar 16. Reaksi biosintesis dan metabolisme histamin

Reseptor Histamin Histamin berikatan dan mengaktifkan permukaan sel reseptor. Telah diidentifikasi empat jenis reseptor histamin, yaitu H1, H2, H3, dan H4. Keempat jenis reseptor histamin merupakan reseptor terkopling protein-G dan respon fungsionalnya dihasilkan dari aktivasi spesifik protein-G.

a. Reseptor H1 Reseptor H1 terkopel dengan protein Gq/11, respon terjadi terutama melalui aktivasi posforilase C yang menghidrolisis membran posfolipid menjadi second messenger intrasel inositol 1,4,5-tris phosphate (IP3) dan diasilgliserol. IP3 dilepaskan ke dalam sitosol dan menstimulasi pelepasan ion Ca2+ dari cadangan intrasel. Reseptor ini ditemukan di otot polos perifer dan SSP, berperan memediasi permeabilitas vaskuler terinduksi histamin. Residu asam amino yang terlibat dalam interaksi dengan histamin adalah Aspartat, Asparagin, dan Lisin.

6.30

Gambar 17. Interaksi histamin dengan reseptor H1

b. Reseptor H2 Reseptor H2 berperan dalam sekresi asam lambung. Aktivasi reseptor H2, bersama dengan gastrin dan asetilkolin dari vagus, potensial menstimulasi sekresi asam dari sel parietal. Histamin dalam jumlah tinggi juga ditemukan di jaringan kardiak dan dapat menstimulasi efek kronotropik dan inotropik melalui stimulasi reseptor H2.

Gambar 18. Peran histamin dalam sekresi asam lambung

6.31

Residu asam amino yang terlibat dalam interaksi dengan histamin adalah Aspartat dan Threonin.

Gambar 18. Interaksi histamin dengan reseptor H2

Farmakologi a. Antagonis H1 Sejumlah besar obat telah dikembangkan sebagai antagonis H1, antara lain mepyramine, chlorpheniramine, promethazine, triprolidine, diphenhydramine, cyclizine dan cyproheptadine, dan digunakan untuk terapi alergi sistemik dan topikal serta penyakit inflamasi (hay fever, rinitis alergi, gigitas serangga, anafilaksis, dan lain-lain). Beberapa antihistamin menyebabkan efek sedasi pada dosis terapetik karena penghambatan reseptor H1 di otak. Antihistamin H1 generasi kedua seperti temelastine, acrivastine, astemizole, cetirizine and loratidine, kurang dapat menembus sawar darah otak sehingga efek sedatifnya lebih lemah. Beberapa antihistamin H1 juga mempunyai sifat antagonis reseptor muskarinik (contoh promethazine, diphenhydramine, cyclizine), dan efek ini digunakan untuk terapi mual dan motion sickness. Beberapa golongan lain seperti doxepin, amitriptyline dan mianserin, serta obat antipsikotik chlorpromazine, juga merupakan antihistamin H-1 poten.

b. Antagonis H2 Antagonis H2 pertama yang mempunyai selektivitas terhadap H2, tidak terhadap H1 adalah burimamide. Setelah itu ditemukan simetidin yang terbukti efektif untuk terapi tukak lambung karena kemampuannya menghambat sekresi asam lambung. Antagonis H2 lain yang digunakan klinis adalah ranitidine, titotidine, nizatidine, famotidine dan mifentidine. 6.32

4.5.2. Rangkuman Histamin berfungsi sebagai mediator utama reaksi inflamasi dan alergi, sebagai pengatur fisiologis sekresi asam lambung, sebagai neurotransmiter di SSP, serta juga berperan dalam pertumbuhan dan perbaikan jaringan. Histamin disimpan dalam granul sel mast, pengeluarnannya dipicu interaksi alergen atau antigen pada IgE. Histamin dari sel mast dalam mukosa lambung mempunyai peran fisiologi penting dalam sekresi asam lambung. Histamin disintesis dari asam amino histidin melalui aktivitas enzim dekarboksilasi dan dapat dimetabolisme oleh histamin-N-metil transferase atau diamine oksidase. Dikenal empat jenis reseptor histamin, yaitu H1, H2, H3, dan H4, semuanya merupakan reseptor terkopling protein-G. Reseptor H1 ditemukan di otot polos perifer dan SSP, berperan memediasi permeabilitas vaskuler terinduksi histamin. Reseptor H2 berperan dalam sekresi asam lambung. Aktivasi reseptor H2, bersama dengan gastrin dan asetilkolin dari vagus, potensial menstimulasi sekresi asam dari sel parietal. Contoh antagonis H1 : mepyramine, chlorpheniramine, promethazine, triprolidine, diphenhydramine, cyclizine dan cyproheptadine. Contoh antagonis H2 : cimetidine, ranitidine, titotidine, nizatidine, famotidine dan mifentidine. 4.5.3. Test Formatif 5 1. Berikut ini peran histamin, kecuali: A. mediator utama reaksi inflamasi dan alergi B. pengatur fisiologis sekresi asam lambung C. sebagai neurotransmiter di SSP D. berperan dalam regulasi sistem renal 2. Pelepasan histamin dari sel mast dipicu oleh : A. agregasi platelet B. tingginya kadar astilkolin 3. C. interaksi alergen dengan IgE D. aktivasi posforilase C

Asam amino yang merupakan prekurson histamin: A. histidin B. leusin C. lysin D. triptofan

6.33

4.

Antagonis histamin yang tidak mempunyai efek samping sedasi adalah : A. mepiramin B. diphenhydramin C. chlorpheniramin D. loratidine

5.

Antagonis H1 yang juga punya efek antagonis muskarinik dapat digunakan untuk terapi: A. motion sickness B. aritmia C. tukak lambung D. diare

4.5.4. Umpan Balik dan Tindak Lanjut Cocokkanlah jawaban anda dengan kunci jawaban test formatif 4 yang ada di bagian akhir bab ini. Berdasarkan jumlah jawaban benar dapat diketahui tingkat penguasaan yang anda capai: 5 jawaban benar = baik sekali 4 jawaban benar = baik 3 jawaban benar = cukup < 3 jawaban benar = kurang Kalau anda mencapai tingkat penguasaan baik atau baik sekali anda dapat meneruskan kegiatan belajar selanjutnya. Tetapi kalau cukup atau kurang anda harus mengulang terutama bagian yang belum anda kuasai.

5.

Daftar Pustaka 1. Korolkovas, A., 1970, Essentials of Molecular Pharmacology : Background for Drug Design, Wiley-Interscience, New York. 2. Brody, T. M., Larner, J. and Minneman, K. P. (Eds.), 1998, Human Pharmacology : Molecular to Clinical, 3th ed., Mosby Inc., St. Louis, Missouri. 3. Offermanns,S. and Rosenthal,W.,(Eds), 2008, Encyclopedia of Molecular Pharmacology, USA.

6.

Jawaban Tes Formatif

Jawaban Tes Formatif 1 : 1. C 2. B 3. A 4. A 5. D

Jawaban Tes Formatif 2 : 1. B 2. A 3. C 4. A 5. B

6.34

Jawaban Tes Formatif 3 : 1. B 2. D 3. C 4. B 5. B

Jawaban Tes Formatif 4 : 1. C 2. B 3. A 4. B 5. C

Jawaban Tes Formatif 5 : 1. D 2. C 3. A 4. D 5. A

6.35

Anda mungkin juga menyukai