Analgezicele

Analgezicele reprezint o grup de medicamente care calmeaz temporar durerea. Durerea poate fi definit ca o senzaie subiectiv, complex, care reflect activitatea tisular, real sau posibil i rspunsul efectiv la aceasta. Combaterea durerii este realizat prin mecanisme diferite de a reduce capacitatea senzorial nervoas, care poate fi fcut la nivel central sau periferic. Substanele analgetice pot fi difereniate astfel n narcotice i anestezice locale, aceast difereniere nu se poate face clar la unele din ele. Utilizari - analgezicele sunt fie periferice, actionand la locul durerii, fie centrale, actionand asupra sistemului nervos central (maduva spinarii, creier). Analgezicele periferice, intre care unele sunt eficace si impotriva febrei, sunt reprezentate, in principal, deparacetamol si de aspirina. analgezicele centrale sunt, in general, derivati de morfina. Analgezicele sunt prescrise adesea in completarea tratamentului privind cauza durerii. Ele sunt asociate uneori unormedicamente mai specifice simptomelor (antispastice, antiinflamatoare, antimigrenoase etc.), care pot chiar sa le inlocuiasca in mod avantajos. In caz de durere intensa si rebela, prescriptiile se fac in ordinea crescanda a toxicitatii: paracetamol, apoi alte analgezice periferice, apoi morfinice minore si la sfarsit morfinicele majore. Administrarea poate fi orala, rectala, intramusculara, intravenoasa sau locala (prin cateter). Clasificare Durerea acut: definit ca o durere de scurt durat sau cu surs care poate fi identificat. Durerea acut este mecanismul prin care organismul atenioneaz asupra afectrii esuturilor sau a unei boli. Este rapid, tioas urmat de o durere acut.Este localizat la nceput ntr-o arie bine delimitat, dupa care difuzeaz. Acest tip de durere rspunde de obicei foarte bine la medicaie. Durerea cronic este acel tip de durere cu durat mai mare de 6 luni, asociat de obicei cu un anumit tip de rnire sau de boal.Aceast durere este fie constant fie intermitent i nu ajut organimsul pentru prevenirea afeciunii. Medicaia trebuie administrat de un personal de specialitate. Eventuala cinguloctemie, o neurointervenie care deconecteaz partea anterioara a girului cingului, poate fi utilizat n cazuri extreme pentru tratarea durerilor cronice. Post operaie, pacienii vor primi n continuare impulsuri dureroase din corp, dar nu vor mai avea senzaia contient de durere.

Durerea fiziologic poate fi grupat n funcie de sursa i de nociceptori ( neuroni care detecteaz durerea) Durerea cutanat, cauzat de rnirea esuturilor superficiale ale pielii. Terminaiile nervoase ale nociceptorilor se termin aproape sub derm, i datorit relativei mari concentrri de terminaii nervoase produc o durere bine localizat, bine definit i de scurt durat. Astfel dureri se ntlnesc la tieri accidentale, la arsuri de grad 1 sau ulceraii. Durerea somatic i are originea n ligamnte, tendoane, oase, vase sanguine. Este detectat prin intermediul nociceptorilor somatici. Datorit numarului mic de receptori din aceast zon, durerea produs este surd, puin localizat i de durat mai mare dect durerea cutanat; se ntlnete de obicei la luxaii sau fracturi osoase. Durerea visceral, durerea datorat organelor interne. Nociceptorii viscerali sunt localizai n interiorul organelor interne sau a cavitilor. Lipsa mai pronunat a nociceptorilor din aceast zon determin ca durerea resimit s fie mai intens i cu o durat mai mare comparativ cu durerea somatic. Durerea visceral este extrem de greu de localizat, iar eventualele rni ale diferitelor organe determin radierea durerii, adic localizarea n cu totul alt parte fa de surs. Ischemia cardiac este un astfel de exemplu de durere visceral. Senzaia de durere este de obicei localizat la nivelul prii superioare a pieptului, cu localizare limitat, sau ca durere la nivelul umrului stng, a braului stng, sau chiar a degetelor minii stngi. Acest lucru se po ate explica prin aceea c receptorii viscerali excit neuronii mduvei spinrii care primesc semnale i de la esuturile cutanate. Creierul asociaz aceste excitri ale neuronilor respectivi ca datorndu-se semnalelor transmise de piele sau de muchi, transmiterea semnalelor de ctre receptorii viscerali este interpretat de creier ca provenind din piele. Aceast teorie conform creia receptorii viscerali i somatici transmit semnalele n aceeai zon a mduvei spinrii este numit ipoteza Ruch Durerea membrului fantom apare la persoanele care au suferit operaia de amputare a unui membru, sau la persoanele care nu sesizeaz stimulii fizici. Se ntlnete la amputai sau paraplegici. "Neuropathic pain" sau neuralgia este durerea rezultat ca urmare a distrugerii neuronului sauafectrii acestuia. Acest tip de durere duce la ntreruperea abilitii

senzorilor nervoi de a trasnmite corect informaia ctre talamus, iar de aici creierul este cel care interpreteaz stimulii dureroi, este evident c nu se ca cunoate cauza durerii. Baze anatomorfiziologice Durerea apare datorit stimulrii unor receptori specializai (nociceptori), i/sau fibrelor nervoase aferente.Nociceptorii pot fi clasificai astfel:

mecanoreceptori- rspund la stimuli fizici. chemoreceptori pentru mediatorii chimici periferici ai durerii ( histamina, serotonina, bradikinina, PGE1). Doua tipuri de nociceptori A i fibrele C mediaz durerea" rapid" i "lent".Fibrele A sunt puin mielinizate i transmit semnale cu o vitez ntre 6-30m/sec, ei fiind mediatorii pentru "durerea rapid". Acest tip de durere este resimit la 1/10 sec dup stimulare, este descris ca fiind o durere neptoare, acut.

Durerea lent , mediat de fibrele C(nemielinizate) transmit semnale nervoase cu o rat de 0,5-2 metri/sec, fiind o durere pulsatorie, arztoare i pulsatorie.Este cazul durerii provocate de substanele chimice. Transmisia durerii ctre sistemul nervos central Percepia durerii are loc atunci cnd nociceptorii sunt stimulai i transmit semnale ctre neuronii senzitivi din mduva spinrii. Aceti neuroni elibereaz glutamat, un excitant major al neutrasmiterii de la un neuron la altul. Semnalul eset transmis ctre talamus, acolo unde are loc percepia durerii. De aici, semnalul nervos ajunge la cortexul senzitiv, moment n care fiecare individ devine contient de durere. sunt 2 ci de trasmitere a durerii ctre SNC: calea neospinotalamic (durere rapid) i calea paleospinotalamic (durere lent)

Durerea rapid via fibrele A se termin n lamina I (lamina marginalis) din coarnele dorsale a mduvei. A doua trasmitere are loc prin intermediul tractului neospinotalamic, se amplific la nivelul fibrrelor nervoase care traverseaz linia median prin comisura anterioar i se ndreapt ascendent ctre partea anterolateral. De aici o a treia transmisie are loc prin neuroni ctre coretxul somatosenzitiv. Durerea rapid poate fi localizat uor dac fibrele A sunt stimulate mpreun cu receptorii tactili. Durerea lent este transmis via fibrele C ctre lamina II i III (substana gelatinoas), de aici neuronii transmind-o ctre lamina V, situat n cornul dorsal al mduvei spinrii. De aici se intersecteaz cu fibrele durerii rapide, traverseaz n partea opus via comisura anterioar, traverseaz ascendent pn n calea anterolateral. Aceti neuroni se termin n creier aproximativ o zecime de fibre oprindu-se n talamus, iar restul n mduv i mezencefal.

Cile aferente:

fibre senzitive nociceptive, somatice (fibre slab mielinizate), i vegetative(fibre nemielinizate C), incluse in nervii cranieni. cile ascendente ale sensibilitii dureroase formeaz fasciculul spinotalamic lateral. Centrii de integrare i percepere a durerii:

centrii talamici ( percepere incontient, nelocalizat nsoit de alerta generala) sistemul limbic care coordoneaz componenta afectiv. centrii corticali aflai in lobii parietali.

Cile descendente de suprimare a durerii: cortexul orbitar, substana cenuie periapeductal, bulbul inferior, cornul dorsal al mduvei spinrii. Din punct de vedere biochimic in farmacologia durerii snt implicate foarte multe substane: serotonina, histamina, bradikinina (ntilnii la nivelul nociceptorilor mediatori algogeni), endorfine, dinorfine, enkefaline, endomorfine, (neuromediatori peptidergici). FARMACODINAMIE Pentru combaterea durerii se poate interveni: 1.mpiedicarea formrii influxului nervos, n terminaiile senzitive: anestezice locale, miorelaxante, vasodilatatoare, antiinflamatoare 2.mpiedicarea transmiterii influxului nervos, prin fibrele senzitive - cazul anestezicelor locale 3.mpiedicarea perceperii durerii, la nivelul centrilor de integrare: anestezice generale, analgezice antipiretice, analgezice morfinomimetice. FARMACOTERAPIE Durerile acute : 1.analgezice plus adjuvanti (AINS, antispastice, transchilizante) 2.analgezice neopioide + adjuvani - dureri slabe sau moderate 3.opioide slabe tip codein + neopioide + adjuvani - dureri persistente 4.opioide forte - dureri intense. Durerile postoperatorii: -opioide: morfin, tramadol, codein, pentazocin (Fortral) -neopioide: paracetamol (injectabil intravenos - Perfalgan), metamizol (Algocalmin) Nevralgiile medicaie fiziopatologic (carbamazepina se folosete pentru nevralgia de trigemen) Migrena: n cazul crizei se pot folosi: aspirin +metoclopramid, ergotamina, dihidroergotamina, sumatriptan. Analgezicele N 02 sint impartite in: N 02 A Opioide N 02 B Analgezice i antipiretice N 03 C Antimigrenoase Clasificarea substantelor analgezice O clasificare uzual este n substane:
4

opioid-analgetice cu reprezentantul tipic morfin neopiod-analgetice cu:

derivaii acidului acetilsalicilic (salicilat de metil) derivaii acidului fenilic (diclofenac)

ibuprofen care este analgetic i antiflogistic Analgetice neacide

Paracetamol Pirazolon Meloxicam

CRITERII DE CLASIFICARE:

Naturale:

-Morfina -Codeina

Semisintetice:

-Oximorfona -Hidromorfona -Oxicodona -Hidrocodona -Codetilina

Sintetice:

-Sufentanil -Fentanil -Piritramid -Levorfanol -Metadona -Dextromoramida Dextropropoxifen -Petidina -Tilidina -Pentazocina -Tramadol Structur chimic: Derivai morfinici: Morfina (Doltard cpr retard de 10, 30, 60,100mg) Hidromorfon(hidromorfon fiole 0.02% 1ml), Codeina (Antalgic, Prodeine, Solpadeine), Dihidrocodeina(DHC continuos cpr retard de 60mg, 90mg, 120 mg). Derivai de fenilpiperidin: Petidina(Mialgin fiole 5mg/ml-2 ml) Derivai de difenilpropilamin: Metadona(Sintalgon cpr 2.5mg),Piritramida(Dipidolor fiole 15mg/2ml), Dextropropoxifen(Darvon cpr 50mg, 65mg, 100mg) Derivai de benzomorfan: Pentazocina (Fortral cpr 50mg, fiole 30mg/1ml) )) Derivai de morfinan: Butorfanol (Moradol fiole 2mg/mlx1ml), Nalbufina (Nubain fiole 10mg/mlx 2ml). Opioide n combinaii cu antispastice: Morfina, Atropina (Morfin HCl 0.02 gr, Atropin sulfat 0.001g, fiole 1 ml), Hidromorfon- Atropin (hidromorfon 0.2%, Atropina sulfat 0.03% fiole 1ml), Hidromorfon-Scopolamin (Hidromorfon 0.2%, Scopolamin 0.03%) Alte opioide: Tramadol (Mabron cps50 mg, fiole 50mg/mlx2ml, Tramadol cps 50mg, 100mg retard, fiole 50mg/ml/2ml, 100mg/ml/2ml). FUNCIE DE RECEPTORII OPIOIZI ACTIVAI I BLOCAI
5

Agoniti m si k : Opiacee, Fentanil, Metadon, Petidin Agoniti k Antagoniti m :Pentazocin, Nalbufin, Butorfanol, Nalorfin Antagoniti m k (Antidot): Naloxon, Naltrexon

Analgezice antipiretice Analgezicele-antipiretice sunt medicamente care diminua sau suprima durerea si combat febra. Sunt un grup de medicamente cu structura chimica variata care au drept caracteristica asocierea in proportie diferita a urmatoarelor actiuni principale: analgezica, antipiretica si antiinflamatoare. Analgezice neopioide, Analgezice nenarcotice N 02 B (ATC) Structur chimic N 02 BA Derivai de acid salicilic: Acid acetilsalicilic,(Acid acetilsalicilic cpr 500mg, Aspirin Direkt, Upsarin, Alka Seltzer(cpr efervescente) Acetilsalicilat de lizin, Salicilamid, Diflunisal( Diflunisal cpr 500mg, Dolobid ), Benorilat (esterul acidului acetilsalicilic cu paracetamol) N 02 BB Derivai de pirazolon: Fenazon, Aminofenazona, NoraminofenazonMetamizol-( Algocalmin cpr 500mgx20, fiole, Metamizol sodic supozitoare x6, Algozone, Novalmin, Novalgin),Propifenazon(Propifenazona supozitoare). N 02 BE Derivai de anilin(p-aminofenol):Fenacetin, Paracetamol(Paracetamol cpr 500mg, Paracetamol supozitoare 125mg,250mg, Efferalgan cpr eff, sirop, supozitoare 80mg, 150mg 300 mg) Derivai de chinolin: Glafenin Eficacitate relativ Analgezic: Metamizol, KetorolacAcid acetilsalicilic Antipiretic: Aminofenazon, Acid acetilsalicilic, Paracetamol Antiinflamatoare: Piroxicam, Diclofenac, Ibuprofen Antispastic musculotrop: Metamizol, Propifenazon Clasificare In functie de structura chimica Derivati de acid salicilic Acid acetilsalicilic

 acetilsalicilat de lizina salicilamida diflunisal benorilat (esterul ac. acetilsalicilic cu paracetamol) Derivati de pirazolona fenazona aminofenazona noraminofenazona (metamizol) propifenazona salipirina ?? Derivati de p-aminofenol fenacetina paracetamol (acetaminofen) - Derivati de chinolina glafenina In functie de eficacitatea relativa (in ordine descrescatoare) analgezica: metamizol, acid acetilsalicilic, paracetamol antipiretica: aminofenazona, acid acetilsalicilic, paracetamol antiinflamatoare: acid acetilsalicilic, aminofenazona antispastica musculotropa: metamizol, propifenazona Farmacodinamie actiunile farmacodinamice principale (utile in terapeutica), de intensitate variabila in functie de grupa chimica, sunt: analgezica antipiretica antiinflamatoare

 antispastica (pe musculatura neteda, musculotropa) nu au actiune sedativa sau euforizanta Actiunea analgezica este de intensitate moderata (intensitate slab-medie), inferioara analgezicelor opioide in conditii de farmacodinamie clinica sunt eficace in special fata de durerile somatice, indeosebi de natura inflamatoare (ex. in bolile reumatismale), ca si in cazul unor dureri viscerale (cefalee, dismenoree, dureri postoperatorii) durerea pornita de la viscerele cavitare este mai putin influentata de acest tip de medicamente prezinta avantajul lipsei pericolului de farmacodependenta Mecanism de actiune periferic analgezic si antiinflamator prin inhibarea biosintezei de prostaglandine (PG) implicate in nociceptie si inflamatie, inhiband enzima cu rol important in formarea lor, ciclooxigenaza PG au rol hiperalgeziant, sensibilizand terminatiile nociceptive la actiunea substantelor algogene (bradikinina, 5-HT) prostaglandinele (PGE2 si PGI2) cresc sensibilitatea terminatiilor nervoase nociceptive (nociceptorilor) precum si eliberarea de substanta P, provocand hiperalgezie

eficacitatea analgezicelor-antipiretice este mai mare in durerile somatice (nevralgii, artralgii) Actiunea antipiretica antipireticele reduc febra nu sunt hipotermizante (nu scad temperatura normala)

Mecanism de actiune readuc la normal nivelul functional ridicat al centrilor termoreglatori (vasodilatatie periferica, sudoratie etc) la nivel celular si molecular, inhibarea biosintezei de PGE2 cu efect de ridicare a nivelului functional al centrului termoreglator hipotalamic;
8

Actiunea antiinflamatoare va fi prezentata la AINS

Actiunea antispastica

Mecanism: musculotrop (de tip papaverina alcaloid din opiu cu structura izochinolinica). Farmacotoxicologie Nu produc euforie, toleranta, farmacodependenta, toxicomanie, deprimare respiratorie Sensibilizarea si reactiile alergice sunt incrucisate in grupele analgezicelorantipiretice si AINS Efectele secundare sunt specifice fiecarei grupe chimice

Farmacoterapie analgezicele-antipiretice au cateva tipuri de indicatii terapeutice bazate pe actiunile: analgezica, antipiretica, antiinflamatoare, antispastica: Medicamente de prima alegere: acid acetilsalicilic si paracetamol (cu care pot fi tratate cel putin 80% din cazurile cu tulburari ce intra in sfera indicatiilor lor); restul cazurilor (inclusiv cele care prezinta contraindicatiile pentru aceste doua substante) pot fi tratate cu: Medicamente de alternativa: propifenazona, fenazona, aminofenazona pentru tipurile de indicatii folosite, medicamentele pot fi utilizate fie singure (suferinte in general usoare), fie asociate (tulburari mai accentuate). utilizare sub forma de asocieri: Analgezice neopioide din diferite grupe chimice, pentru sinergism de aditie, dar cu reducerea dozelor si deci a RA specifice Analgezice neopioide + codeina (potentarea analgeziei) fenobarbital (efect sedativ) cafeina (vasoconstrictor in circulatia cerebrala, util in cefalee vasculara) Indicatii
9

a. Indicatii pentru actiunea analgezica (potentata de actiunea antiinflamatoare): nevralgii (dentara, intercostala, sciatica, etc), artralgii (artrite, artroze. etc), mialgii afectiuni ortopedice (entorse, luxatii, fracturi) dureri postoperatorii moderate cefalee

b. Indicatii pentru actiunile analgezica antipiretica - antiinflamatoare infectii virale acute ale cailor aeriene superioare cu febra (medicatie simptomatic-patogenica in formele usoare si medii, necomplicate) in febrele infectioase se vor asocia medicatiei specifice (antibiotice si chimioterapice de sinteza), doar in caz de febra mare cu repercursiuni asupra aparatului cardio-vascular si SNC

c. Indicatii pentru actiunile analgezica si antispastica colici (renale, biliare) dismenoree

ANALGEZICE OPIOIDE SISTEMUL OPIOID ENDOGEN Funcii fiziologice: Antinocicepie analgezie (fizic i psihic), ridic pragul percepiei durerii i pragul reaciei la durere; Euforie (senzaie de bine) Modularea eliberrii neuromediatorilor activatori (P-ergici, adrenergici, serotoninergici, dopaminergici) Comportamentul de stres (alturi de sistemul adrenergic i cel corticosteroid) Ingestie de alimente La nivel spinal inhib eliberarea n fanta sinaptic a substanei P, algic, prin mecanism denumit control de poart (gate control).
10

 In periferie neuromediatorii opioizi sunt secretai de celulele imune i inflamatorii i acioneaz la nivelul terminaiilor nervoase aferente, modulnd nocicepia prin: Inhibarea eliberrii locale de neuropeptide proinflamatoare excitatorii (substana P) Reducerea excitabilitii terminaiilor nervoase pentru durere

NEUROMODULATORII (NEUROMEDIATORI CU FUNCII MODULATOARE) Sunt numii opioide endogene, sunt neuropeptide active biologic aparinnd la patru tipuri: Endorfine (, , , ) sunt polipeptide Dinorfine (A, B) sunt polipetide Enkefaline (met-enkefalina i leu-enkefalina) sunt pentapeptide Endomorfine (1,2) sunt tetrapeptide Acestea nu pot fi utilizate ca medicamente analgezice deoarece nu difuzeaz prin bariera hematoencefalic Rezult prin scindri enzimatice succesive de la percursori inactivi cu structur proteic: proopiomelanocortina (POMC), prodinorfina i proenkefalina Stocarea se face n vezicule presinaptice Metabolizarea are loc n fanta presinaptic sub aciunea unor enzime proteolitice Localizare: neuronii cerebrali, hipofiz, mduva spinrii, medulosuprarenal, tub digestiv

RECEPTORII OPIOIZI Tipuri de receptori: Miu (1-3), kappa (k1-2), delta (1-2), (specifici pentru opioide) Sigma () (nespecifici) Agoniti selectivi farmacologici miu (): morfin, metadon, fentanil, sufentanil
11

 Kappa (k): pentazocin EFECTELE ACTIVRII RECEPTORILOR OPIOIZI miu (): Analgezie supraspinal, creterea eliberrii de prolactin (1), deprimarea centrului respirator (3), scderea motilitii gastrointestinale (2), alimentaie, sedare, mioz, euforie, farmacodependen (fizic) imunodepresie (3), hiperalgezie (1, 2) Kappa (k) Analgezie supraspinal i spinal, mioz, sedare, diurez, disforie, efecte psihotomimetice Delta () analgezie supraspinal i spinal, comportament de nvare recompens, hipotensiune midriaz, disforie, efecte psihotomimetice Neuropeptidele endogene anti-opioide Dinorfina, nociceptin (N), colecistokinina (CCK), vasopresina, ocitocina. Acestea sunt eliberate ca reacie la administrarea unui opioid exogen i regleaz efectul analgezic al acestuia Analgezicele opioide (sau morfinomimetice) sunt medicamente care au aciune de suprimare a durerii (aciune analgezic intens), nsoit frecvent de calmarea anxietii, sedare i euforie, prezentnd potenial de a dezvolta farmacodependen Clasificare Opioidele (morfinomimeticele) au structuri chimice aparent diferite, dar pot s se orienteze spaial pentru a forma cicluri de tip morfinic, specific steric pentru receptorii opioizi. CLASIFICARE N FUNCIE DE PROVENIEN Naturale (alcaloizi din opiu) Morfina codeina

12

Semisintetice (derivai ai alcaloizilor din opiu): oximorfona, hidromorfona, oxicodona, hidrocodona, dihidrocodeina, codetilina;

Sintetice: Sufentanil, remifentanil, alfentanil, fentanil, piritramida, levorfanol, metadona, dextromoramida, dextropropoxifen, petidina, tilidina, pentazocina, tramadol

FARMACOCINETIC Absorbia: Pe ci parenterale (injectabile) este nalt (s.c., i.m.) i foarte nalt spinal (epidural, intratecal) Pe ci naturale (p.o. sublingual, transnazal i transcutanat) este n funcie de gradul de lipofilie al analgezicelor. De ex. morfina, fiind n categoria analgezicelor opioide cu lipofilia cea mai mic se absoarbe p.o. lent i neregulat astfel c raportul dozelor eficace p.o./s.c este de 60/10 mg (potena relativ este subunitar, cca 20%). n consecin, pentru morfin calea p.o. este rezervat preparatelor retard, adresate durerii cronice Calea sublingual, datorit suprafeei foarte reduse de absorbie, impune dou condiii: lipofilie nalt i poten nalt (doze active mici) Aceste condiii sunt realizate de fentanil, metadon, buprenorfin Efectul primului pasaj hepatic este relativ puternic pentru majoritatea analgezicelor opioide. De aceea dozele sunt mult mai ridicate n administrarea p.o. comparativ cu calea parenteral Efectul primului pasaj hepatic este mai slab la unele analgezice opioide: codein, oxicodon, metadon, levorfanol i n consecin potena relativ a cii p.o. Fa de calea parenteral este mai ridicat (cca 60%)

13

FARMACODINAMIE Mecanismul aciunii analgezice de tip opioid (morfinomimetic) Analgezicele opioide sunt agoniti ai receptorilor opioizi: Totali ( i k) cu eficacitate maxim (grupa agoniti puternici, tip morfin) i submaximal (grupa de agoniti medii i slabi, tip petidin i codein); Pariali n general cu eficicacitate submaximal: (grupa de agoniti k antagoniti tip pentazocin i grupa de agoniti - antagoniti k, tip buprenorfin) Agonitii pariali se comport ca agoniti cnd sunt singuri (n absena morfinei) i pot declana sindromul de abstinen la morfinomani Medicamentele antidot, utilizate n intoxicaia acut cu analgezice opioide (pentru combaterea deprimrii respiratorii) sunt antagoniti . Antagonitii pot fi: Antagoniti totali i k (naloxon, naltrexon), fr aciune analgezic Antagoniti i agoniti k (nalorfina), cu aciune analgezic slab ACIUNILE FARMACODINAMICE ALE ANALGEZICELOR OPIOIDE Analgezicele opioide pot prezenta urmtoarele categorii de aciuni farmacodinamice, de intensitate variabil n funcie de substan: Aciunea analgezic mpiedicarea transmisiei, impulsurilor nociceptive (pe cile spino-talamice i talamo-corticale) mpiedicarea perceperii durerii, la nivel talamic i cortical Creterea pragurilor de percepere a durerii i de reacie la durere, cu nlturarea reaciei psihice, vegetative i somatice Eficacitate n durerea somatic i visceral SNC Aciune analgezic Inhibiie cu sedare i somnolen, poteneaz aciunea analgezic; diminu capacitatea de concentrare, munca intelectual i fizic;

14

 Deprimarea centrului respirator bulbar (scderea sensibilitii centrului la CO2), semnificativ pentru agonitii miu (2) Deprimarea centrului tusei, efect antitusiv util Stimularea centrului vomei (din aria postrema) Aparat respirator Deprimare respiratorie (prin deprimarea centrului respirator); la doze mici, frecvena; la doze mari frecvena i amplitudinea (agoniti 2) Bronhoconstricie prin eliberare de histamin Aciune antitusiv (prin deprimarea centrului tusei) Ochi Mioz prin constricia muchilor circulari ai irisului (mecanism colinergic i opioidergic i k Aparat digestiv Greuri vrsturi (prin stimularea centrului vomei) Creterea tonusului muchilor netezi ai tubului digestiv i scderea peristaltismului Scderea secreiilor digestive Contracia sfincterelor (piloric, anal) Consecina este scderea tranzitului intestinal i constipaie Efect antidiareic, util n terapia sindroamelor diareice Contracia sfincterului Oddi, creterea tensiunii n arborele biliar Aparat excretor renal Creterea tonusului sfincterului vezicii urinare, detrusorului i ure terelor cu tendin de retenie urinar Aparat genital Creterea tonusului uterului gravid, cu ntrzierea relaxrii i reducerii frecvenei contraciilor

15

Aparat cardiovascular Efecte reduse: tendin de hipoTA (agoniti delta tip morfin)

FARMACOTOXICOLOGIE Potenial de farmacodependen (toxicomanogen) ridicat la agonitii 1 Cile implicate n toxicomanie Cile opoid-ergice (1) Cile dopaminergice ale plcerii: opioizii Dependena psihic este consecina activrii cilor dopaminergice mezolimbice Tolerana dobndit (mecanism de reglare down), instalat pentru unele dintre efecte (analgezie, deprimare respiratorie, emez, vagotonie), dar nu i pentru altele (constipaie, mioz) Dependena psihic i fizic cu sindrom de abstinen este produs de agoniti . Dependen fizic limitat produc agonitii kappa (tip pentazocin) Sindromul de abstinen (de sevraj) Mecanism: consecin a unei heteroreglri up, cu sensibilizarea i externalizarea unui numr ridicat de receptori adrenergici i P-ergici, n sinapsele activatoare modulate de heterosinapsele opioid-adrenergice i opiod P-ergice, unde acioneaz opiodul Efectele majoritare sunt de tip adrenergic (midriaz, tahicardie, HTA, transpiraie masiv, frisoane cu piloerecie, agitaie) i P-ergic (mialgii puternice, crampe abdominale) Sdr. de abstinen poate s apar la nou-nscut i sugar, n cazul mamelor toxicomane Tratamentul intoxicaiei cronice (farmacodependenei, toxicomaniei) se efectueaz n spitale de psihiatrie, prin reducerea treptat a dozei i nlocuirea cu opioide cu potenial toxicomanogen mai redus (metadon, petidin, propoxifen), apoi prin reducerea treptat a substituentului. Mai pot fi utilizate analgezice agoniti 2 presinaptici (clonidina) Efecte secundare
16

 Deprimarea respiraiei (deprimarea centrului respirator bulbar, prin agoniti miu-2), mai intens la administrarea pe cale injectabil; la gravide, nainte de expulzie, ntrzie, apariia respiraiei la nou -nscut; Greuri, vrsturi (stimularea centrului vomei); Constipaie, retenie urinar, oligurie hipoTA, bradicardie Efecte de psihostimulare, pn la delir i convulsii Imunodepresie (3) Reacii alergice (prurit urticarie) Sunt consecina eliberrii de histamin (morfin i analogi) structurali, precum codeina, buprenorfina, butorfanol. Supradozarea i intoxicaia acut Frecvent la toxicomani Simptome: Mioz accentuat (excepie petidina i n hipoxie accentuat) Respiraie de tip Cheyne-Stokes, pn la apnee; cianoz hipoTA, fr oc Retenie urinar Coma Exitus prin paralizia centrului respirator

Antidot: Antagonitii miu (nalorfin, naloxon, naltrexon) care combat deprimarea respiratorie

Farmacoterapie si farmacografie Indicatii durere acuta foarte intensa (postoperator, traumatisme, infarct miocardic) (cai injectabile)
17

 durere cronica intensa (neoplasm) (per os, inj. intrarahidian) in obstetrica, (i.v.) in chirurgie (epidural) cai de administrare: per os, sublingual, intrarectal, i.m. s.c. i.v. spinal (epidural, intratecal), epidermic, intranazal calea spinala (riscuri mari): durere neuropata severa (in asociere cu un anestezic local) durere canceroasa intensa, ce necesita doze mari. ACIDUL ACETIL SALICILIC Farmacocinetica: - absorbtie buna gastrica - traverseaza placenta Actiune farmacodinamica: - antipiretic si analgezic moderat; - antiinflamator puternic (acetilare ireversibila COX2), doze mari - antiagregant plachetar (acetilare ireversibila COX1); - uricozuric. Efecte adverse: - ulcerigen; microhemoragii gastrice - bronhoconstrictie - sindrom Reye (copii) Contraindicatii: - ulcer gastro-duodenal; - astm bronsic;

18

- diateza hemoragica. PARACETAMOL

metabolit activ al Fenacetinei

Farmacocinetica:
metabolit inactiv citotoxic (doze mari) necroza hepatica

Antidot: Acetilcisteina Actiune farmacodinamica:

Analgezic antipiretic efect antipiretic i analgezic moderat, efect antiinflamator slab

Avantaje:

- NU este ulcerigen, nici teratogen - NU are risc alergizant - analgezic de prima intentie la copii < 15 si gravide

METAMIZOL (ALGOCALMIN) Actiune:

cel mai puternic analgezic al clasei; antipiretic; antispastic. efect analgezic potent, antiinflamator i antipiretic moderat

Efecte adverse:
agranulocitoza; soc anafilactic (i.v.); eruptii cutanate.

Prezentare: cpr., supozitor, fiole (i.v./i.m.) Antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) Clasificare:

Derivati de acid salicilic: Acid acetilsalicilic Derivati de acid acetic: Indometacin, Diclofenac Derivati de acid propionic: Ibuprofen, Ketoprofen, Naproxen Oxicami: Piroxicam, Fenoxicam Derivati de pirazolona: Fenilbutazona
Caracteristici farmacologice comune
19

Profil farmacocinetic: Absorbtia: AINS se absorb rapid si complet din tubul digestiv Distributia: - se fixeaza de proteinele plasmatice (> 98%) - traverseaza placenta - trec in secretia lactata Metabolizarea: hepatica Eliminarea: urinara Actiune farmacodinamica: - Antiinflamatoare puternica; - Analgezica; - Antipiretica; - Antiagreganta plachetara (AAS) Efecte adverse: - tulburari gastro-duodenale (epigastralgii, pirozis); - eruptii cutanate; bronhospasm; - renale: insuficienta renala, nefrita interstitiala; - retentie hidrosalina; - mielotoxicitate; - risc teratogen; - sindrom Reye (AAS). Contraindicatii: - ulcer gastro-duodenal; - insuficienta hepato-renala; - sarcina/alaptare;
20

- cu prudenta la copii < 15 (AAS); Interactiuni medicamentoase (contraindicate):

AINS + antivitaminele K (Trombostop) risc hemoragie; AINS + sulfamide hipoglicemiante risc hipoglicemie;

Utilizari terapeutice: - afectiuni reumatice articulare acute si cronice; - entorse/tendinite; - coxartroza; - afectiuni inflamatorii din ORL, stomatologie, ginecologie; - tromboze varicoase. DCI Acid acetilsalicilic Ibuprofen Denumirea comerciala Aspirin, Upsarin, Aspro Nurofen, ibalgin, ibuprofen Voltaren, diclac, diclofenac Indometacin Nifluril Profenid, ketorprofen Forme de prezentare cpr.500 mg, cpr, eferv. dj.

Diclofenac

dj , supoz., gel

Indometacin Acid niflumic Ketoprofen

capsule casule, unguent, fiole cpr, gel, supoz

Inhibitorii ciclooxigenazei 2 (COX2) Clasificare:

Inhibitori preferentiali ai COX2: Meloxicam, Nimesulid Inhibitori selectivi ai COX2: Rofecoxib, Celecoxib (coxibii)

21

Caracteristica Biodisponibilitatate orala % Efectul alimentelor Timp de injumatatire, h Fixarea de proteinele plasmatice %

Rofecoxib 92-93

Celecoxib 22-40

Minim 10-17 86

nu are 11 > 97

22

Bibliografie: Di Piro si col.: Pharmacotherapy. Editura McGraw-Hill, Med. Div. New York, 2005. Goodman-Gilman: The pharmacological basis of therapeutics. Editura McGrawHill, Med. Div. New York, 2001. Hall G.D., Reiss B.S.: Appleton and Langes Review of Pharmacy. Sixth ed., 2003. Rang HP, Dale MM, Ritter JM, Flower RJ, Pharmacology, Churchill , Livingstone, Elsevier, 2007 http://ro.wikipedia.org/wiki/Analgezic http://www.referat.ro/referate_despre/analgezice_referat.html

23

CUPRINS
Analgezicele Utilizari Clasificare Durerea acut Durerea cronic Durerea fiziologic Durerea cutanat Durerea somatic Durerea visceral Durerea membrului fantom "Neuropathic pain" Baze anatomorfiziologice Transmisia durerii ctre sistemul nervos central Cile aferente: FARMACODINAMIE FARMACOTERAPIE Clasificarea substantelor analgezice CRITERII DE CLASIFICARE: Structur chimic: FUNCIE DE RECEPTORII OPIOIZI ACTIVAI I BLOCAI Analgezice antipiretice Analgezice neopioide, Analgezice nenarcotice N 02 B (ATC) Structur chimic Derivai de chinolin: Glafenin Eficacitate relativ
24

Clasificare In functie de structura chimica In functie de eficacitatea relativa Farmacodinamie Farmacotoxicologie Farmacoterapie Indicatii ANALGEZICE OPIOIDE SISTEMUL OPIOID ENDOGEN NEUROMODULATORII (NEUROMEDIATORI CU FUNCII MODULATOARE) RECEPTORII OPIOIZI Clasificare CLASIFICARE N FUNCIE DE PROVENIEN FARMACOCINETIC FARMACODINAMIE ACIUNILE FARMACODINAMICE ALE ANALGEZICELOR OPIOIDE FARMACOTOXICOLOGIE Farmacoterapie si farmacografie Indicatii ACIDUL ACETIL SALICILIC Inhibitorii ciclooxigenazei 2 (COX2) Utilizari terapeutice Contraindicatii

25

Efecte adverse Actiune farmacodinamica Distributia Caracteristici farmacologice comune Antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) Clasificare Efecte adverse Actiune METAMIZOL (ALGOCALMIN) Actiune farmacodinamica Farmacocinetica PARACETAMOL Contraindicatii Efecte adverse Actiune farmacodinamica Farmacocinetica Clasificare Bibliografie

26