1.

Pendahuluan Dalam sejarah perkembangan skizofrenia sebagai gangguan klinis, banyak

tokoh psikiatri dan neurologi yang berperan. Mula-mula Emil Kreaplin (1856-1926) menyebutkan gangguan dengan istilah dementia prekok yaitu suatu istilah yang menekankan proses kognitif yang berbeda dan onset pada masa awal. Istilah skizofrenia itu sendiri diperkenalkan oleh Eugen Bleuler (1857-1939), untuk menggambarkan munculnya perpecahan antara pikiran, emosi dan perilaku pada pasien yang mengalami gangguan ini..[1] Skizofrenia merupakan suatu deskripsi dengan variasi penyebab (banyak belum diketahui) dan perjalanan penyakit (tak selalu bersifat kronis atau deteriorating) yang luas, serta sejumlah akibat yang tergantung pada perimbangan pengaruh genetik, fisik, dan sosial budaya. Pada umumnya ditandai oleh penyimpangan yang fundamental dan karakteristik dari pikiran dan persepsi , serta oleh afek yang tidak wajar (inappropriate) atau tumpul (blunted). Kesadaran yang jernih (clear consciousness) dan kemampuan intelektual biasanya tetap terpelihara, walaupun kemunduran kognitif tertentu dapat berkembang kemudian.[2] Skizofrenia merupakan salah satu dari kelompok gangguan psikotik, yang dikarakteristikkan dengan simptom positif atau negatif dan sering dihubungkan dengan kemunduran penderita dalam menjalankan fungsinya sehari-hari. Seseorang yang menderita skizofrenia akan mengalami kesulitan untuk membedakan manakah pengalaman yang berdasarkan realita atau bukan, pikiran yang sesuai dengan logika atau tidak, perilaku yang serasi atau tidak. Skizofrenia akan memperburuk kemampuan seseorang untuk bekerja, sekolah, berhubungan dengan orang lain dan merawat diri. Penderita dengan skizofrenia dapat mengalami remisi dan

kekambuhan, mereka dapat dalam waktu yang lama tidak muncul gejala, maka skizofrenia sering disebut dengan penyakit kronik. Skizofrenia merupakan gangguan jiwa berat yang akan membebani masyarakat sepanjang hidup penderita. [1] Penanganan yang terbaik yang dilakukan terhadap penderita skizofrenia meliputi penatalaksanaan yang menyeluruh dan terintegrasi serta memperhatikan

seluruh aspek dari tiap-tiap penderita sehingga tidak hanya dapat meningkatkan kualitas hidup dan harkat penderita skizofrenia itu sendiri tetapi juga keluarganya. [1]

2. Definisi Skizofrenia berasal dari bahasa Yunani, schizeinyang berarti terpisahatau pecah, dan phren yang artinya jiwa. Pada skizofrenia terjadi pecahnya atau ketidakserasian antara afeksi, kognitif dan perilaku. Secara umum, simptom skizofrenia dapat dibagi menjadi tiga golongan: yaitu simptom positif, simptom negatif, dan gangguan dalam hubungan interpersonal. [1] Eugen bleuler (1857 1939) memperkenalkan istilah Skizofrenia, karena gangguan ini menyebabkan terjadinya perpecahan antara pikiran, emosi, dan perilaku. Menurut Eugen Bleuler ada 4 gejala fundamental (primer) untuk skizofrenia, yaitu: Asosiasi terganggu (terutama kelonggaran asosiasi) ; Afektif terganggu; Autisme; Ambivalensi. Konsep ini yang dikenal dengan 4 A. Gejala pelengkap (sekunder) untuk skizofrenia menurut Bleuler adalah waham dan halusinasi. [1] Kurt Schneider (1887 1967) membagi gejala skizofrenia menjadi 2 bagian, yaitu first rank symptom dan second rank symptom. First rank symptom penting untuk menegakkan diagnosis skizofrenia tetapi simptom tersebut tidak patognomonik. [1] First rank symptom terdiri dari : [1, 3] 1) Audible thought (pikiran yang dapat didengar) 2) Voices arguing atau discussing (suara- suara yang berdebat atau berdiskusi atau keduanya) 3) Voices commenting (suara-suara yang mengomentari) 4) Somatic passivity experiences (pengalaman pasivitas somatik) 5) Thought withdrawal and experiences of influenced thought (penarikan pikiran dan pengalaman pikiran yang dipengaruhi lainnya) 6) Thought broadcasting (siar pikiran) 7) Delusional persepsi (persepsi bersifat waham) Second rank symptom terdiri dari: [1, 3]

1) Gangguan persepsi lain 2) Ide yang bersifat waham yang tiba-tiba 3) Kebingungan 4) Perubahan mood depresi dan euforik 5) Kemiskinan emosi

3. Epidemiologi Skizofrenia mempunyai prevalensi sebesar 1% dari populasi di dunia (ratarata 0,85%). Angka insidens skizofrenia adalah 1 per 10.000 orang per tahun. [1] Skizofrenia merupakan gangguan psikotik yang paling sering, hampir 1% penduduk dunia menderita psikotik selama hidup mereka di Amerika. Skizofrenia lebih sering terjadi pada Negara industri terdapat lebih banyak populasi urban dan pada kelompok sosial ekonomi rendah.[2] Prevalensi skizofrenia berdasarkan jenis kelamin, ras dan budaya adalah sama. Wanita cenderung mengalami gejala yang lebih ringan, lebih sedikit rawat inap dan fungsi sosial yang lebih baik di komunitas dibandingkan laki-laki. Onset skizofrenia pada laki-laki terjadi lebih awal dibandingkan pada wanita. Onset puncak pada lakilaki terjadi pada usia 15-25 tahun sedangkan pada wanita terjadi pada usia 25-35 tahun. Skizofrenia jarang terjadi pada penderita berusia kurang dari 10 tahun atau lebih dari 50 tahun. Pengobatan skizofrenia pada penderita yang berusia antara 15-55 tahun kira-kira hanya sebanyak 90%. Individu yang didiagnosis dengan skizofrenia 60-70% tidak pernah menikah. Penderita skizofrrenia 25-50% berusaha untuk bunuh diri dan 10% nya berhasil melakukan bunuh diri. [1]

4. Gejala klinis Secara klinis untuk menegakkan diagnosis skizofrenia diperlukan kriteria diagnostik. Gejala yang tampak dari suatu skizofrenia dibagi dalam 5 dimensi, yaitu[1]:

1.

Simptom positif Simptom positif menggambarkan fungsi normal yang berlebihan dan khas, meliputi waham, halusinasi, disorganisasi pembicaraan, dan disorganisasi perilaku seperti katatonia atau agitasi.

2.

Simptom negatif Simptom negatif terdiri dari 5 tipe gejala, yaitu: a. Affective Flattening Ekspresi emosi yang terbatas, dalam rentang dan intensitas. b. Alogia Keterbatasan pembicaraan dan pikiran, dalam kelancaran dan produktivitas. c. Avolition Keterbatasan perilaku dalam menentukan tujuan. d. Anhedonia Berkurangnya minat dan menarik diri dari seluruh aktifitas yang menyenangkan dan biasa dilakukan oleh penderita. e. Gangguan atensi Suatu gejala dapat dikatakan simptom negatif apabila ditemukan adanya penurunan fungsi normal pada skizofrenia seperti afek tumpul, penarikan emosi (emotional withdrawal) dalam berkomunikasi, hubungan yang buruk dengan lingkungan sekitarnya, bersikap menjadi lebih pasif, dan menarik diri dari hubungan sosial. Hal lain yang sering tampak dari simptom negatif adalah kesulitan dalam berpikir abstrak, pikiran yang streotipik dan kurangnya spontanitas. Perawatan diri dan fungsi sosial yang menurun juga dapat menjadi tanda dari simptom negatif pada penderita skizofrenia.

3.

Simptom kognitif Simptom kognitif dapat saling tumpang tindih dengan simptom negatif, selain gangguan pikiran dapat juga terjadi inkoheren, asosiasi longgar, atau neologisme. Gangguan kognitif spesifik yang lain adalah gangguan atensi dan gangguan

pengolahan informasi. Gangguan kognitif yang paling berat dan paling sering didapatkan pada penderita skizofrenia adalah: Gangguan verbal fluency (kemampuan untuk mengsilkan pembicaraan yang spontan) Gangguan serial learning (urutan peristiwa) Gangguan dalam vigilance (kewaspadaan) Gangguan eksekutif (masalah dengan atensi, konsentrasi, prioritas dan perilaku pada hubungan sosial) 4. Simptom agresif dan hostile Simptom agresif dan hostilitas pada penderita skizofrenia dapat tumpang tindih dengan simptom positif. Simptom ini menekankan pada pengendalian impuls. Hostilitas dapat berupa penyerangan secara fisik atau verbal terhadap orang lain di lingkungan sekitarnya, maupun dalam bentuk fisik maupun kata-kata yang kasar. Termasuk juga perilaku yang mencelakakan diri sendiri (suicide), merusak barang orang lain, atau seksual acting out. 5. Simptom depresi dan anxious Seringkali didapatkan bersamaan dengan smptom lain seperti mood yang terdepresi, mood cemas, rasa bersalah (guilt), tension, irritabilitas, atau kecemasan.[1]

5. Diagnosis Klinis Kriteria diagnosis menurut DSM IV adalah sebagai berikut [3]: A. Terdapat 2 atau lebih gejala kareakteristik, yang masing-masing ditemukan untuk sebagian waktu yang bermakna selama periode 1 bulan (atau kurang bila berhasil diobati). Gejala karakteristik tersebut berupa: 1. Waham 2. Halusinasi 3. Bicara terdisorganisasi (misalnya sering menyimpang atau inkoheren) 4. Perilaku terdisorganisasi atau katatonik yang jelas 5. Gejala negatif, yaitu afek datar, alogia, atau tidak ada kemauan( avolition)
5

Catatan: Hanya satu gejala kriteria A yang diperlukan jika waham adalah kacau atau halusinasi terdiri dari suara yang terus menerus mengkomentari perilaku atau pikiran pasien, atau dua atau lebih suara yang saling bercakap satu sama lainnya. B. Disfungsi sosial atau pekerjaan untuk bagian waktu yang bermakna sejak onset gangguan, satu atau lebih fungsi utama, seperti pekerjaan, hubungan interpersonal, atau perawatan diri, adalah jelas di bawah tingkat yang dicapai sebelum onset (atau jika onset pada masa anak-anak atau remaja, kegagalan untuk mencapai tingkat pencapaian interpersonal, akademik, atau pekerjaan yang diharapkan). C. Durasi tanda gangguan terus menerus menetap selama sekurang-kurangnya 6 bulan. Periode 6 bulan ini harus termasuk sekurangnya 1 bulan gejala (atau kurang jika diobati dengan berhasil) yang memenuhi kriteria A (yaitu, gejala fase aktif) dan mungkin termasuk periode gejala prodomal atau residual, tanda gangguan mungkin dimanifestasikan hanya oleh gejala negatif atau dua atau lebih gejala yang dituliskan dalam kriteria A dalam bentuk yang diperlemah (misalnya, keyakinan yang aneh, pengalaman persepsi yang tidak lazim). D. Penyingkiran ganguan skizoafektif dan gangguan suasana perasaan: Gangguan skizoafektif dan gangguan mood dengan ciri psikotik telah disingkirkan karena: (1) tidak ada episode depresif berat, manik, atau campuran yang telah terjadi bersama-sama dengan gejala fase aktif; atau (2) jika episode mood telah terjadi selama gejala fase aktif, durasi totalnya adalah relatif singkat dibandingkan durasi periode aktif dan residual. E. Penyingkiran zat/ kondisi medis umum: Gangguan tidak disebabkan oleh afek biologis langsung dari suatu zat (misalnya, obat yang disalahgunakan, suatu medikasi) atau suatu kondisi medis umum. F. Hubungan dengan perkembangan pervasif: Jika terdapat riwayat adanya gangguan autistik atau gangguan perkembangan pervasif lainnya, diagnosis tambahan skizofrenia dibuat hanya jika waham atau halusinasi yang menonjol

juga ditemukan untuk sekurangnya satu bulan (atau kurang jika diobati secara berhasil). Sedangkan pedoman diagnostik lain yang dapat digunakan adalah PPDGJ III, yaitu[4] : A. Harus ada sedikitnya satu gejala berikut ini yang amat jelas (dan biasanya dua gejala atau lebih gejala- gejala itu kurang tajam atau kurang jelas): 1. thought echo : isi pikiran dirinya sendiri yang berulang atau

bergema dalam kepalanya (tidak keras), dan isi pikiran ulangan, walaupun isinya sama, namun kualitasnya berbeda: atau thought insertion : isi yang asing masuk di dalam pikirannya

(insertion) atau isi pikirannya diambil keluar oleh sesuatu dari luar thought broadcasting : isi pikirannya tersiar keluar sehingga orang

lain atau umum mengetahuinya; 2. delusion of control : waham tentang dirinya dikendalikan oleh

suatu kekuatan tertentu dari luar; atau delusion of passivity : waham tentang dirinya tidak berdaya dan

Pasrah terhadap suatu kekuatan dari luar; (tentang dirinya : secara jelas merujuk kepergerakan ubuh/ anggota gerak atau ke pikiran, tindakan atau penginderaan khusus); delusional perception : pengalaman inderawi yang tidak wajar, yang

bermakna sangat khas bagi dirinya, biasanya bersifat mistik 3. Halusinasi pendengaran, dapat berupa suara halusinasi yang berkomentar secara terus menerus terhadap perilaku pasien, atau mendiskusikan perihal pasien diantara mereka sendiri (diantara berbagai suasana yang berbicara) atau, jenis suara halusinasi lain yang berasal dari salah satu bagian tubuh. 4. Waham-waham menetap jenis lainnya, yang menurut budaya setempat dianggap tidak wajar dan sesuatu yang mustahil, misalnya perihal keyakinan agama atau politik tertentu, atau kekuatan dan kemampuan di atas manusia biasa (misalnya mampu mengendalikan cuaca, atau berkomunikasi dengan mahluk asing dan dunia lain).

B. Atau paling sedikit dua gejala di bawah ini yang harus selalu ada secara jelas : 1. Halusinasi yang menetap dan panca indera apa saja, apabila disertai baik oleh waham yang mengambang maupun yang setengah berbentuk tanpa kandungan afektif yang jelas, ataupun disertai oleh ide-ide berlebihan (over-valued ideas) yang menetap, atau apabila terjadi setiap hari selama berminggu-minggu atau berbulan-bulan terus menerus; 2. Arus pikiran yang terputus (break) atau yang mengalami sisipan (interpolation), yang berakibat inkoherensiatau pembicaraan yang tidak relevan, atau neologisme; 3. Perilaku katatonik, seperti keadaan gelisah-gelisah (excitement), posisi tubuh tertentu (posturing), atau fleksibilitas cerea, negativisme, mutisme dan stupor 4. Gejala-gejala negatif, seperti sikap sangat apatis, bicara yang jarang, dan respons emosional yang menumpul atau tidak wajar, biasanya yang mengakibatkan penarikan diri dari pergaulan sosial dan menurunnya kinerja sosial; tetapi harus jelas bahwa semua hal tersebut tidak disebabkan oleh depresi atau medikasi neuroleptika; C. Adanya gejala-gejala khas tersebut diatas telah berlangsung selama kurun waktu satu bulan atau lebih (tidak berlaku untuk setiap fase nonpsikotik (prodromal). D. Harus ada suatu perubahan yang konsisten dan makna dalam mutu

keseluruhan (overall quality) dan beberapa aspek perilaku pribadi (personal behavior), bermanifestasi sebagai hilangnya minat, hidup tak bertujuan, tidak berbuat sesuatu sikap larut dalam diri sendiri (self-absorbed attitude) dan penarikan diri secara sosial.

6.

Aspek Neurobiologi Skizofrenia

A. Anatomi dan Patologi Otak Pada Skizofrenia Dalam dekade yang lalu semakin banyak penelitian yang telah melibatkan peranan patofisiologis untuk daerah tertentu di dalam otak, termasuk system limbik,

korteks frontalis, dan ganglia basalis. Ketiga daerah tersebut saling berhubungan, sehingga disfungsi pada salah satu daerah mungkin akan melibatkan patalogi primer di daerah lainnya di dalam otak[5]. Penelitian menyebutkan bila terjadi disfungsi misalnya pada bagian tertentu dari sitem limbik yang merupan tempat yang potensial akan menimbulkan gangguan pada sebagian besar pasien dengan gangguan skizofrenia[6]. Pembesaran ventricular otak merupakan salah satu yang palin sering menyebabkan gangguan pada pasien skizofrenia. Akan tetapi pembesaran pada sulkus dan atrofi pada otak juga pernah dilaporkan. Pembesaran ventricular secara teoritis berhubungan dengan kemiskinan fungsi premorbid, gejala negative, kemiskinan terhadap respon pengobatan, dan gangguan kognitif[6]. Pada pemeriksaan dengan menggunakan MRI terdapat juga kemungkinan kerusakan pada daerah thalamus, amygdale/ hippocampus, lobus temporal, dan basal ganglia. Pada peneliatan, menunjukan sampel otak pasien skizofrenia postmortem diketemukan adanya penurunan ukuran daerah tersebut. Ganglia basalis terlibat dalam pengendalian gerakan dimana pada pasien skizofrenia mempunyai pergerakan yang aneh, bahkan tanpa adanya gangguan pergerakan akibat medikasi. Gerakan aneh termasuk berjalan yang kaku, menyeringai wajah, dan gerkan streotipik. Sehingga ganglia basalis dilibatkan dalam patofisiologi skizofrenia.[7] Beberapa penelitian menyatakan bahwa ukuran regio temporal yang berkurang pada skizofrenia dan gangguan pada gyrus temporalis superior atau planum temporal berhubungan dengan timbulnya halusinasi.[7] B. Perubahan Neurotransmitter a. Peran Dopamin Fisiologi Empat jalur dopamin di otak berperan dalam patofisiologi skizofrenia serta terapi efek dan efek samping dari agen antipsikotik. Setiap jalur memiliki kerja yang unik pada fisik, kognitif, dan psikologis. Sebagai contoh, hiperaktivitas dopamin pada jalur dopamin mesolimbik diduga menginduksi psikosis, sehingga mengurangi aktivitas dopamin di jalur tersebut, maka dengan memblokir reseptor dengan obat

antipsikotik, secara teoritis akan mengurangi gejala psikotik. Meskipun blokade reseptor D2 mungkin memiliki hasil yang bermanfaat dalam satu jalur, dapat menimbulkan masalah di bagian lain.[8,9] 1. Jalur dopamin Nigrostriatal. Jalur nigrostriatal dopamin, sebagai bagian dari sistem saraf ekstrapiramidal, mengontrol movements atau pergerakan. Jalur ini merosot pada penyakit Parkinson, dan blokade reseptor D2 di jalur ini menyebabkan penyakit druginduced-movement EPS dan, akhirnya, tardive dyskinesia. Kekurangan Dopamin serta blokade reseptor dalam jalur ini juga dapat menyebabkan distonia dan akatisia[8,9] 2. Jalur dopamin mesolimbik. Hiperaktivitas dalam jalur dopamin mesolimbik diduga menyebabkan psikosis dan gejala positif skizofrenia seperti halusinasi dan delusi. Jalur ini juga diduga terlibat dalam emosi dan sensasi kesenangan (pleasure) - stimulan dan kokain meningkatkan kegiatan dopamin di sini. Bahkan, paranoia dan psikosis yang dapat diinduksi oleh penyalahgunaan stimulant dalam jangka masa panjang, hampir tidak bisa dibedakan dari skizofrenia. Pemblokiran hiperaktivitas pada jalur ini dapat mengurangi atau menghilangkan gejala positif[8,9] 3. Jalur dopamin mesokortical. Peran jalur dopamin mesokortikal, terutama pada skizofrenia, masih

diperdebatkan. Jalur ini diduga untuk mengontrol fungsi kognitif, dan kekurangan dopamin dalam jalur ini bertanggung jawab untuk gejala negatif dan kognitif dari skizofrenia. Jika hal ini terjadi, maka merupakan sebuah tantangan terapi, karena blokade reseptor dopamin di jalur ini secara teoritis akan menyebabkan memburuknya gejala negatif dan kognitif. Dengan kata lain, agen antipsikotik harus dapat menurunkan dopamin di jalur mesolimbik untuk mengurangi gejala positif tetapi meningkatkan dalam jalur mesokortikal untuk mengobati gejala negatif dan kognitif[8,9] 4. Jalur dopamine Tuberofundibular

10

Fungsi normal jalur dopamin tuberoinfundibular menghambat pelepasan prolaktin. Pada wanita postpartum, aktivitas di jalur ini menurun, sehingga memungkinkan laktasi. Jika fungsi normal dari jalur init erganggu, misalnya, dengan D2-blocking obat, hiperprolaktinemia dapat terjadi, dengan efek samping sepertigalaktorea, amenore, dan disfungsi seksual.[8,9]

1. 2. 3. 4.

Jalur Nigrostriatal Jalur Mesolimbic Jalur Mesocortical Jalur Tuberofundibular

Gambar 1: Empat Jalur Dopamine pada Otak Manusia Reseptor dopamin dan efeknya Terdapat lima subtipe reseptor dopamine yang telah dijabarkan. Kelima subtipe dapat dimasukkan ke dalam dua kelompok. Dalam kelompok pertama D1 dan D5, menstimulasi pembentukan cAMP dengan mengaktivasi protein G stimulator (Gs). Reseptor D5 baru ditemukan, dan kurang diketahui tentang sifatnya perbedaan antara kedua reseptor

dibandingkan tentang reseptor D1. Salah satu

tersebut adalah bahwa reseptor D5 mempunyai afinitas yang jauh lebih tinggi terhadap dopamin dibandingkan reseptor D1. Kelompok reseptor dopamin kedua terdiri dar reseptor D2, D3 dan D4. Reseptor D2 menghambat pembentukan cAMP dengan mengaktivasi protein G inhibitor, (Gi) dan beberapa data menyatakan bahwa reseptor D3 dan D4 bekerja secara serupa. Salah satu perbedaan antara D2, D3 dan D4 adalah distribusinya yang berbeda. Reseptor D3 terutama terkonsentrasi di nukleus akumbens, selain pada daerah lainnya, dan reseptor D4 terutama terkonsentrasi di korteks frontalis, selain pada daerah lainnya.[6,7]

11

Obat-obat antipsikosis menduduki reseptor D2 secara stereoselektif, pada sebagian lokasi, dan afinitas ikatannya sangat kuat, ini mempunyai korelasi dengan potensi klinis antipsikosis dan ekstrapiramidal, suatu observasi memancing banyaknya studi mengenai ikatan reseptor. Tidaklah mungkin untuk menunjukkan bahwa antagonis reseptor dopamin selain reseptor D2 mempunyai peranaan terhadap obat-obat antipsikosis. Antagonis reseptor D3 yang selektif masih belum tersedia. Sedangkan antagonis reseptor D1 yang spesifik telah dikembangkan, dan setidaknya hanya satu yang terbukti gagal dalam percob aan klinis. Usaha-usaha untuk menemukan efek antagonisme D4 selama ini menemukan jalan buntu. Partisipasi glutamate, GABA, dan reseptor asetikolin didalam patofisiologi skizofrenia juga telah dilaporkan. Obat-obat yang menjadi target didalam sistem glutamatergik dan kolinergik baru merupakan awal untuk dievaluasi didalam skizofrenia.[10] Hipotesis dopamin dari skizofrenia Hipotesis dopamin pada skizofrenia adalah yang paling berkembang dari berbagai hipotesis, dan merupakan dasar dari banyak terapi obat yang rasional. Beberapa bukti yang terkait menunjukkan bahwa aktifitas dopaminergik yang berlebihan dapat mempengaruhi penyakit tersebut1[11] : (1) Kebanyakan obat-obat antipsikosis menyekat reseptor D2 pascasinaps di dalam sistem saraf pusat, terutama di sistem mesolimbik frontal (2) Obat-obat yang meningkatkan aktifitas dopaminergik, seperti levodopa (suatu prekursor), amfetamin (pelepas dopamin), atau apomorfin (suatu agonis reseptor dopamin langsung), baik yang dapat mengakibatkan skizofrenia atau psikosis pada beberapa pasien. (3) Densitas reseptor dopamin telah terbukti, postmortem, meningkat di otak pasien skizofrenia yang belum pernah dirawat dengan obat-obat antipsikosis (4) Positron emission tomography (PET) menunjukkan peningkatan densitas reseptor dopamin pada pasien skizofrenia yang dirawat atau yang tidak dirawat, saat dibandingkan dengan hasil pemeriksaan PET pada orang yang tidak menderita skizofrenia

12

(5) Perawatan yang berhasil pada pasien skizofrenia telah terbukti mengubah jumlah homovanilic acid (HVA), suatu metabolit dopamin, di cairan serebrospinal, plasma, dan urin.

b. Peran Serotonin dan Noreepinefrin Sistem norepinefrin dan sistem serotonin normalnya menimbulkan dorongan bagi sistem limbik untuk meningkatkan perasaan seseorang terhadap rasa nyaman, menciptakan rasa bahagia, rasa puas, nafsu makan yang baik, dorongan seksual yang sesuai, dan keseimbangan psikomotor, tapi bila terlalu banyak akan menyebabkan serangan mania. Yang mendukung konsep ini adalah kenyataan bahwa pusat-pusat reward dan punishment di otak pada hipotalamus dan daerah sekitarnya menerima sejumlah besar ujung-ujung saraf dari sistem norepinefrin dan serotonin.[6] Peran serotonin pada patofisiologi skizofrenia telah dipostulasikan sejak halusinogen lisergyd acid diethyamin (LSD) dapat menghambat reseptor serotonin. Penelitian melaporkan, pada penderita skizofrenia terdapat peningkatan konsentrasi serotonin dalam plasma dan berkurangnya uptake serotonin di platelet. Penelitian lain menyebutkan terdapat peningkatan serotonin pada putamen dan globus palidus[7]. Antipsikotik atipikal memiliki aksi antipsikotik dengan jauh lebih sedikit atau bahkan tidak ada efek samping motorik seperti EPS dan tardive dyskinesia. Secara teoritis, efek ini bisa menjadi akibat dari blokadereseptor 5-HT2A selain reseptor D2. Serotonin mengatur pelepasan dopamin, kehadiran serotonin dalam beberapa jalur dopamin, seperti jalur nigrostriatal, menghambat pelepasan dopamin, sedangkan di jalur dopamin mesolimbik, serotonin memiliki pengaruh yang kecil bahkan tidak ada sama sekali. Dengan kata lain, ketika 5-HT2A reseptor diblokir, dopamin dilepaskan dalam jalur dopamin nigrostriatal tapi tidak dikeluarkan di jalur dopamin mesolimbik.[10] Dalam jalur nigrostriatal, reaksi ini dapat membalikkan beberapa blokade D2 dengan antipsikotik atipikal melalui sebuah proses yang disebut disinhibisi2. Ketika reseptor serotonin diblokir di jalur ini, dopamin akan meningkat. Dengan munculnya dopamin kemudian terjadilah "disinhibited" dan langsung mengisi reseptor D2,

13

mencegah blokade oleh agen antipsikotik. Dengan kurangnya blokade D2 di jalur nigrostriatal, efek samping motorik berkurang.[2] Namun, disinhibisi dalam jalur

nigrostriatal tidak mempengaruhi blokade dari pengikatan D2 dalam jalur dopamin mesolimbik, disebabkan sedikitnya reseptor 5-HT2A yang berada di jalur dopamin mesolimbic, sehingga aksi antipsikotik tertahan.[8,10]

c. Peran Glutamat Peran glutamate pada patofisiologi skizofrenia telah banyak diteliti akihirakhir ini. Penelitian menyebutkan bahwa ingesti akut phencyclidine (PCP), glutamate antagonis, akan menghasilkan sindrom seperti skizofrenia. Glutamate adalah neurotransmitter yang mungkin mendasari patofisiologi skizofrenia. Penelitian menyebutkan terdapat peningkatan ikatan reseptor di region prefrontal dan berkurangnya ikatan reseptor di region temporal. Penelitian lain menyebutkan terdapat peningkatan ikatan reseptor kainite di regio korteks mediofrontalis dan juga peningkatan reseptor NMDA (N-methyl-D-aspartate) di region orbitofronta.[7]

d. GABA Neurotransmiter lainnya yang juga berperan adalah asam amino GABA inhibitor, dimana pada beberapa pasien skizofrenia mengalami kehilangan neuron GABA nergik di dalam hipokampus. Kehilangan inhibitor GABA ergik secara teoritis dapat menyebabkan hiperaktivitas neuron dopaminergik dan noradrenergic[7].

7. Kesimpulan Pada skizofrenia terjadi pecahnya atau ketidakserasian antara afeksi, kognitif dan perilaku. Secara umum, simptom skizofrenia dapat dibagi menjadi tiga golongan: yaitu simptom positif, simptom negatif, dan gangguan dalam hubungan interpersonal. Aspek neurobiology skizofrenia mencakup perubahan anatomi sera kadar neurotransmitter di otak. Penelitian menyebutkan bila terjadi disfungsi misalnya pada bagian tertentu dari sitem limbik yang merupan tempat yang potensial akan menimbulkan gangguan pada sebagian besar pasien dengan gangguan skizofrenia.

14

Pembesaran ventricular otak merupakan salah satu yang palin sering menyebabkan gangguan pada pasien skizofrenia. Akan tetapi pembesaran pada sulkus dan atrofi pada otak juga pernah dilaporkan. Pembesaran ventricular secara teoritis berhubungan dengan kemiskinan fungsi premorbid, gejala negative, kemiskinan terhadap respon pengobatan, dan gangguan kognitif. Beberapa neurotransmitter yang terkait dengan patofisiologi skizofrenia antara lain: dopamine, serotonin, noreepinefrin, glutamate dan GABA. Hipotesis dopamin pada skizofrenia adalah yang paling berkembang dari berbagai hipotesis, dan merupakan dasar dari banyak terapi obat yang rasional. Bukti yang terkait menunjukkan bahwa aktifitas dopaminergik yang berlebihan dapat mempengaruhi penyakit tersebut karena kebanyakan obat-obat antipsikosis menyekat reseptor D2 pascasinaps di dalam sistem saraf pusat, terutama di sistem mesolimbik frontal

15

DAFTAR PUSTAKA 1. Sinaga, B.R. 2007. Skizofrenia & Diagnosis Banding. Jakarta: Balai Penerbit FKUI. 2. Zakaria N., Jaafar NRN., Baharuddin A., Ibrahim N., Midin M. 2013. Motor Neurological Soft signs Among Patients with Schizophrenia: A Clinical significance. SainsmMalaysiana 42(3):381-388 3. Harold I. Kaplan, M.D., M.D. Benjamin J. Saddock, and M.D. Jack A. Grebb. 2001. Skizofrenia. 7 ed. Sinopsis Psikiatri. Jakarta: Binarupa Aksara Publisher. 4. Maslim R. 2006. Diagnosis Gangguan Jiwa. Jakarta: PT Nuh Jaya. 5. Ganong WF. 2008. Buku Ajar Fisiologi Kedokteran. Alih Bahasa : Brahm U. Pendit. Edisi ke-22. EGC. Jakarta 6. Guyton AC., dan Hall JE. 2008. Buku Ajar Fisiologi Kedokteran. Alih Bahasa : Irawati.dkk. Edisi ke-11. EGC. Jakarta 7. Egan MF dan Hyde TM. 2000. Schizophrenia: Neurobiology, In: Comprehensive Texbook of Psychiatry. Lippincott Williams&Wilkins. 8. Stephen M. Stahl, M.D., Ph.D.Describing an Atypical Antipsychotic:Receptor Binding and Its Role in Pathophysiology, Primary Care Companion J Clin Psychiatry 2003 9. Pridmore, S. Chapter15. Antiphsychotic. [online] 28 Oktober 2013. Available from: http://utas.edu.au/287\ 10.Bertram G. Katzung, M.D., Ph. D.; Farmakologi Dasar Dan Klinik; Penerbit Salemba Medika; 2002 11.Guillin O dan Laruelle M. 2005. Neurobiology of Dopamine in Schizophrenia. Cellscience Reviems2(2)

16