Anda di halaman 1dari 44

BAGIAN ILMU OBSTETRI DAN GINEKOLOGI FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS HASANUDDIN

REFERAT OKTOBER 2012

PEMERIKSAAN-PEMERIKSAAN UNTUK DETEKSSI DINI PREEKLAMPSIA

Disusun oleh : Amelia Kurnia Ekasari C111 07 015 Pembimbing : dr. Sitti Arafah Konsulen : Dr. Efendi Lukas, Sp.OG (K)
DIBAWAKAN DALAM RANGKA TUGAS KEPANITERAAN KLINIK BAGIAN ILMU OBSTETRI DAN GINEKOLOGI FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS HASANUDDIN MAKASSAR 2012

HALAMAN PENGESAHAN

Yang bertanda tangan di bawah ini, menyatakan bahwa : Nama NIM : Amalia Kurnia Ekasari : C111 07 015

Judul Laporan Kasus : Penyakit Jantung dalam Kehamilan Telah menyelesaikan tugas dalam rangka kepaniteraan klinik pada Bagian Ilmu Obstetri dan Ginekologi Fakultas Kedokteran Universitas Hasanuddin.

Makassar, Oktober 2012

Konsulen

Pembimbing

Dr. Efendi Lukas, Sp.OG (K)

dr. Sitti Arafah

DAFTAR HADIR PEMBACAAN REFERAT Hari/tanggal Tempat Pembimbing Supervisor Judul : Jumat / 12 Oktober 2012 : Gedung Pinang : dr. Sitti Arafah : Dr. Efendi Lukas, Sp.OG (K) : Pemeriksaan-pemeriksaan untuk Deteksi Dini Preeklampsia

NO 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15.

NAMA

STAMBUK

MINGGU

TTD

Makassar, Mengetahui,

Oktober 2012

Konsulen

Pembimbing

Dr. Efendi Lukas, Sp.OG (K)

dr. Sitti Arafah

DAFTAR ISI
HALAMAN JUDUL ..................................................................................... HALAMAN PENGESAHAN .................................................................... DAFTAR HADIR PEMBACAAN LAPORAN KASUS ............................ DAFTAR ISI.................................................................................................. A. PENDAHULUAN ................................................................................... B. EPIDEMIOLOGI DAN FAKTOR RISIKO ............................................ C. ETIOLOGI. .......................................................................................... D. PATOFISIOLOGI........................................................................ E. KLASIFIKASI ......................................................................................... F. DIAGNOSIS PREEKLAMPSIA............................................................. G. DETEKSI DINI PADA PREEKLAMPSIA ........................................... DAFTAR PUSTAKA ................................................................................... LAMPIRAN i ii iii iv 1 2 6 10 12 14 16 21

DETEKSI DINI PADA PREEKLAMPSIA

A. Pendahuluan Preeklampsia merupakan suatu gangguan multisistem idiopatik yang spesifik pada kehamilan dan nifas. Pada keadaan khusus, preeklampsia juga didapati pada kelainan perkembangan plasenta, dimana digambarkan disuatu kehamilan hanya terdapat trofoblas namun tidak terdapat jaringan fetus (kehamilan mola komplit). Meskipun patofisiologi preeklampsia kurang dimengerti, jelas bahwa tanda perkembangan ini tampak pada awal kehamilan. Telah dinyatakan bahwa pathologic hallmark adalah suatu kegagalan total atau parsial dari fase kedua invasi trofoblas saat kehamilan 16-20 minggu kehamilan, hal ini pada kehamilan normal bertanggung jawab dalam invasi trofoblas ke lapisan otot arteri spiralis. Seiring dengan kemajuan kehamilan, kebutuhan metabolik fetoplasenta makin meningkat. Bagaimanapun, karena invasi abnormal yang luas dari plasenta, arteri spiralis tidak dapat berdilatasi untuk mengakomodasi kebutuhan yang makin meningkat tersebut, hasil dari disfungsi plasenta inilah yang tampak secara klinis sebagai preeklampsia. Meskipun menarik, hipotesis ini tetap perlu ditinjau kembali.1 Pre-eklampsia berat dan eklampsia merupakan risiko yang membahayakan ibu di samping membahayakan janin melalui placenta. Setiap tahun sekitar 50.000 ibu meninggal di dunia karena eklampsia. Insidens eklampsia di negara berkembang berkisar dari 1:100 sampai 1:1700. Beberapa kasus memperlihatkan keadaan yang tetap ringan sepanjang kehamilan. Pada stadium akhir yang disebut eklampsia, pasien akan mengalami kejang. Jika eklampsia tidak ditangani secara cepat akan terjadi kehilangan kesadaran dan kematian karena

kegagalan jantung, kegagalan ginjal, kegagalan hati atau perdarahan otak. Oleh karena itu kejadian kejang pada penderita eklampsia harus dihindari. Karena eklampsia menyebabkan angka kematian sebesar 5% atau lebih tinggi.2

Di Indonesia preeklampsia berat dan eklampsia merupakan penyebab kematian ibu berkisar 1,5 persen sampai 25 persen, sedangkan kematian bayi antara 45 persen sampai 50 persen. Eklampsia menyebabkan 50.000 kematian/tahun di seluruh dunia, 10 persen dari total kematian maternal. Kematian preeklampsia dan eklampsia merupakan kematian obsetrik langsung, yaitu kematian akibat langsung dari kehamilan, persalinan atau akibat komplikasi tindakan pertolongan sampai 42 hari pascapersalinan.3 Preeklampsia merupakan suatu diagnosis klinis. Definisi klasik preeklampsia meliputi 3 elemen, yaitu onset baru hipertensi (didefinisikan sebagai suatu tekanan darah yang menetap 140/90 mmHg pada wanita yang sebelumnya normotensif), onset baru proteinuria ( didefinisikan sebagai 300 mg/24 jam atau +2 pada urinalisis bersih tanpa infeksi traktus urinarius), dan onset baru edema yang bermakna. Pada beberapa konsensus terakhir dilaporkan bahwa edema tidak lagi dimasukkan sebagai kriteria diagnosis.1

B. Epidemiologi dan Faktor Resiko Kejadian preeklampsia di Amerika Serikat berkisar antara 2 6 % dari ibu hamil nulipara yang sehat. Di negara berkembang, kejadian preeklampsia berkisar antara 4 18 %. Penyakit preeklampsia ringan terjadi 75 % dan preeklampsia berat terjadi 25 %. Dari seluruh kejadian preeklampsia, sekitar 10 % kehamilan umurnya kurang dari 34 minggu. Kejadian preeklampsia meningkat pada wanita dengan riwayat preeklampsia, kehamilan ganda, hipertensi kronis dan penyakit ginjal. Pada ibu hamil primigravida terutama dengan usia muda lebih sering menderita preeklampsia dibandingkan dengan multigravida. Faktor predisposisi lainnya adalah ras hitam, usia ibu hamil dibawah 25 tahun atau diatas 35 tahun, mola hidatidosa, polihidramnion dan diabetes.4

Walaupun belum ada teori yang pasti berkaitan dengan penyebab terjadinya preeklampsia, tetapi beberapa penelitian menyimpulkan sejumlah faktor yang mempengaruhi terjadinya preeklampsia. Faktor risiko tersebut meliputi;5 a. Usia Insidens tinggi pada primigravida muda, meningkat pada primigravida tua. Pada wanita hamil berusia kurang dari 25 tahun insidens > 3 kali lipat. Pada wanita hamil berusia lebih dari 35 tahun, dapat terjadi hipertensi laten. b. Paritas Angka kejadian tinggi pada primigravida, muda maupun tua, primigravida tua risiko lebih tinggi untuk preeklampsia berat. Faktor yang mempengaruhi pre-eklampsia frekuensi primigravida lebih tinggi bila dibandingkan dengan multigravida, terutama primigravida muda. Persalinan yang berulang-ulang akan mempunyai banyak risiko terhadap kehamilan, telah terbukti bahwa persalinan kedua dan ketiga adalah persalinan yang paling aman. Pada The New England Journal of Medicine tercatat bahwa pada kehamilan pertama risiko terjadi preeklampsia 3,9% , kehamilan kedua 1,7% , dan kehamilan ketiga 1,8%.2 Kehamilan dengan preeklampsia lebih umum terjadi pada primigravida, keadaan ini disebabkan secara imunologik pada kehamilan pertama pembentukan blocking

antibodies terhadap antigen plasenta tidak sempurna sehingga timbul responimun yang tidak menguntungkan terhadap histoincompability placenta.3 c. Ras hitam Analisa kehamilan pada 5.622 nulipara yang melahirkan di Rumah Sakit Parkland dalam tahun 1986, dan 18% wanita kulit putih, 20% wanita Hispanik serta 22% wanita kulit hitam menderita hipertensi yang memperberat kehamilan (Cuningham dan Leveno, 1987). Insiden hipertensi dalam kehamilan untuk multipara adalah 6,2% pada kulit putih, 6,6%

pada Hispanik, dan 8,5% pada kulit hitam, yang menunjukkan bahwa wanita kulit hitam lebih sering terkena penyakit hipertensi yang mendasari.2 d. Faktor Genetik Jika ada riwayat preeklampsia/eklampsia pada ibu/nenek penderita, faktor risiko meningkat sampai 25%. Diduga adanya suatu sifat resesif (recessive trait), yang ditentukan genotip ibu dan janin. Terdapat bukti bahwa preeklampsia merupakan penyakit yang diturunkan, penyakit ini lebih sering ditemukan pada anak wanita dari ibu penderita preeklampsia. Atau mempunyai riwayat preeklampsia/ eklampsia dalam keluarga. Kecenderungan untuk preekalmpsia-eklampsia akan diwariskan. Chesley dan Cooper (1986) mempelajari saudara, anak, cucu dan menantu perempuan dari wanita penderita eklampsia yang melahirkan di Margareth Hague Maternity Hospital selam jangka waktu 49 tahun, yaitu dari tahun 1935 sampai 1984. Mereka menyimpulkan bahwa preeklampsia eklampsia bersifat sangat diturunkan, dan bahwa model gen-tunggal dengan frekuensi 0,25 paling baik untuk menerangkan hasil pengamatan ini; namun demikian, pewarisan multifaktorial juga dipandang mungkin.2 e. Diet/gizi Tidak ada hubungan bermakna antara menu/pola diet tertentu (WHO). Penelitian lain : kekurangan kalsium berhubungan dengan angka kejadian yang tinggi. Angka kejadian juga lebih tinggi pada ibu hamil yang obese/overweight. f. Tingkah laku/sosioekonomi Kebiasaan merokok : insidens pada ibu perokok lebih rendah, namun merokok selama hamil memiliki risiko kematian janin dan pertumbuhan janin terhambat yang jauh lebih tinggi. Aktifitas fisik selama hamil atau istirahat baring yang cukup selama hamil mengurangi kemungkinan/insidens hipertensi dalam kehamilan.

g. Hiperplasentosis Proteinuria dan hipertensi gravidarum lebih tinggi pada kehamilan kembar, dizigotik lebih tinggi daripada monozigotik. h. Mola hidatidosa Degenerasi trofoblas berlebihan berperan menyebabkan preeklampsia. Pada kasus mola, hipertensi dan proteinuria terjadi lebih dini/pada usia kehamilan muda, dan ternyata hasil pemeriksaan patologi ginjal juga sesuai dengan pada preeklampsia. i. Riwayat preeklampsia.Kehamilan pertama Hasil penelitian Agung Supriandono dan Sulchan Sofoewan menyebutkan 83 (50,9%) bahwa

terdapat

kasus preeklapmsia mempunyai riwayat preeklapmsia, sedangkan

pada kelompok kontrol terdapat 12 (7,3%) mempunyai riwayat preeklampsia berat.2 j. Obesitas Kegemukan disamping menyebabkan kolesterol tinggi dalam darah juga menyebabkan kerja jantung lebih berat, oleh karena jumlah darah yang berada dalam badan sekitar 15% dari berat badan, maka makin gemuk seorang makin banyak pula jumlah darah yang terdapat di dalam tubuh yang berarti makin berat pula fungsi pemompaan jantung. Sehingga dapat menyumbangkan terjadinya preeklampsia. 2 k. Kehamilan multipeL Preeklampsia dan eklampsia 3 kali lebih sering terjadi pada kehamilan ganda dari 105 kasus kembar dua didapat 28,6% preeklampsia dan satu kematian ibu karena eklampsia. Dari hasil pada kehamilan tunggal, dan sebagai faktor penyebabnya ialah dislensia uterus. Dari penelitian Agung Supriandono dan Sulchan Sofoewan menyebutkan bahwa 8 (4%) kasus preeklampsia berat mempunyai jumlah janin lebih dari satu, sedangkan pada kelompok kontrol, 2 (1,2%) kasus mempunyai jumlah janin lebih dari satu.

l. Diabetes Hasil penelitian Agung Supriandono dan Sulchan sofoewan menyebutkan bahwa dalam pemeriksaan kadar gula darah sewaktu lebih dari 140 mg % terdapat 23 (14,1%)

kasus preeklampsia, sedangkan pada kelompok kontrol (bukan preeklampsia) terdapat 9 (5,3%).2

C. Etiologi Apa yang menjadi penyebab terjadinya preeklampsia hingga saat ini belum diketahui. Terdapat banyak teori yang ingin menjelaskan tentang penyebab dari penyakit ini tetapi tidak ada yang memberikan jawaban yang memuaskan. Teori yang dapat diterima harus dapat menjelaskan tentang mengapa preeklampsia meningkat prevalensinya pada primigravida, hidramnion, kehamilan ganda dan mola hidatidosa. Selain itu teori tersebut harus dapat menjelaskan penyebab bertambahnya frekuensi preeklampsia dengan bertambahnya usia kehamilan, penyebab terjadinya perbaikan keadaan penderita setelah janin mati dalam kandungan, penyebab jarang timbul kembali preeklampsia pada kehamilan berikutnya dan penyebab timbulnya gejala-gejala seperti hipertensi, edema, proteinuria, kejang dan koma. Banyak teori-teori yang dikemukakan oleh para ahli yang mencoba menerangkan penyebabnya, oleh karena itu disebut penyakit teori. Namun belum ada yang memberikan jawaban yang memuaskan. Teori sekarang yang dipakai sebagai penyebab preeklampsia adalah teori iskemia plasenta. Teori ini pun belum dapat menerangkan semua hal yang berkaitan dengan penyakit ini (Rustam, 1998).4,6 Pada pemeriksaan darah kehamilan normal terdapat peningkatan angiotensin, renin, dan aldosteron, sebagai kompensasi sehingga peredaran darah dan metabolisme dapat

berlangsung. Pada pre-eklampsia dan eklampsia, terjadi penurunan angiotensin, renin, dan aldosteron, tetapi dijumpai edema, hipertensi, dan proteinuria. Berdasarkan teori
10

iskemia implantasi plasenta, bahan trofoblas akan diserap ke dalam sirkulasi, yang dapat meningkatkan sensitivitas terhadap angiotensin II, renin, dan aldosteron, spasme pembuluh darah arteriol dan tertahannya garam dan air. Teori iskemia daerah implantasi plasenta, didukung kenyataan sebagai berikut:2 1. Pre-eklampsia dan eklampsia lebih banyak terjadi pada primigravida, hamil ganda, dan mola hidatidosa. 2. Kejadiannya makin meningkat dengan makin tuanya umur kehamilan 3. Gejala penyakitnya berkurang bila terjadi kamatian janin. Dampak terhadap janin, pada pre-eklapsia / eklampsia terjadi vasospasmus yang menyeluruh termasuk spasmus dari arteriol spiralis deciduae dengan akibat menurunya aliran darah ke placenta. Dengan demikian terjadi gangguan sirkulasi fetoplacentair yang berfungsi baik sebagai nutritive maupun oksigenasi. Pada gangguan yang kronis akan menyebabkan gangguan pertumbuhan janin didalam kandungan disebabkan oleh mengurangnya pemberian karbohidrat, protein, dan faktor-faktor pertumbuhan lainnya yang seharusnya diterima oleh janin. 2 Adapun teori-teori lainnya adalah ; 1. Peran Prostasiklin dan Tromboksan Pada preeklampsia dan eklampsia didapatkan kerusakan pada endotel vaskuler, sehingga sekresi vasodilatator prostasiklin oleh sel-sel endotelial plasenta berkurang, sedangkan pada kehamilan normal, prostasiklin meningkat. Sekresi tromboksan oleh trombosit bertambah sehingga timbul vasokonstriksi generalisata dan sekresi aldosteron menurun. Akibat perubahan ini menyebabkan pengurangan perfusi plasenta sebanyak 50%, hipertensi dan penurunan volume plasma.5, 6

11

2. Peran Faktor Imunologis Preeklampsia sering terjadi pada kehamilan pertama karena pada kehamilan pertama terjadi pembentukan blocking antibodies terhadap antigen plasenta tidak sempurna sehingga timbul respons imun yang tidak menguntungkan terhadap Histikompatibilitas Plasenta. Pada preeklampsia terjadi kompleks imun humoral dan aktivasi komplemen. Hal ini dapat diikuti dengan terjadinya pembentukan proteinuria. 5, 6 3. Peran Faktor Genetik Menurut Chesley dan Cooper (1986) bahwa Preeklampsia / eklampsia bersifat diturunkan melalui gen resesif tunggal. Beberapa bukti yang menunjukkan peran faktor genetic pada kejadian Preeklampsia-Eklampsia antara lain: 5, 6 a) Preeklampsia hanya terjadi pada manusia. b) Terdapatnya kecendrungan meningkatnya frekwensi Preeklampsia-Eklampsia pada anak-anak dari ibu yang menderita Preeklampsia-Eklampsia. c) Kecendrungan meningkatnya frekwensi Preeklampsia-Eklampsia pada anak dan cucu ibu hamil dengan riwayat Preeklampsia-Eklampsia. 4. Iskemik dari uterus. Sperof (1973) menyatakan bahwa dasar terjadinya Preeklampsia adalah iskemik uteroplasentar, sehingga terjadi ketidakseimbangan antara massa plasenta yang meningkat dengan aliran perfusi sirkulasi darah plasenta yang berkurang. Disfungsi plasenta juga ditemukan pada preeklampsia, sehingga terjadi penurunan kadar 1 -25 (OH)2 dan Human Placental Lactogen (HPL), akibatnya terjadi penurunan absorpsi kalsium dari saluran cerna. Untuk mempertahankan penyediaan kalsium pada janin, terjadi perangsangan kelenjar paratiroid yang mengekskresi paratiroid hormon (PTH) disertai penurunan kadar kalsitonin yang mengakibatkan peningkatan absorpsi kalsium tulang yang dibawa melalui sirkulasi ke dalam intra sel. Peningkatan kadar kalsium intra sel

12

mengakibatkan peningkatan kontraksi pembuluh darah, sehingga terjadi peningkatan tekanan darah.5 Pada preekslampsia terjadi perubahan arus darah di uterus, koriodesidua dan plasenta adalah patofisiologi yang terpenting pada preeklampsia, dan merupakan faktor yang menentukan hasil akhir kehamilan. Perubahan aliran darah uterus dan plasenta menyebabkan terjadi iskemia uteroplasenter, menyebabkan ketidakseimbangan antara massa plasenta yang meningkat dengan aliran perfusi darah sirkulasi yang berkurang. Selain itu hipoperfusi uterus menjadi rangsangan produksi renin di uteroplasenta, yang mengakibatkan vasokonstriksi vaskular daerah itu. Renin juga meningkatkan kepekaan vaskular terhadap zat-zat vasokonstriktor lain (angiotensin, aldosteron) sehingga terjadi tonus pembuluh darah yang lebih tinggi. Oleh karena gangguan sirkulasi uteroplasenter ini, terjadi penurunan suplai oksigen dan nutrisi ke janin. Akibatnya terjadi gangguan pertumbuhan janin sampai hipoksia dan kematian janin.5 5. Defisiensi kalsium. Diketahui bahwa kalsium berfungsi membantu mempertahankan vasodilatasi dari pembuluh darah.2 6. Disfungsi dan aktivasi dari endotelial. Kerusakan sel endotel vaskuler maternal memiliki peranan penting dalam pathogenesis terjadinya preeklampsia. Fibronektin dilepaskan oleh sel endotel yang mengalami kerusakan dan meningkat secara signifikan dalam darah wanita hamil dengan preeklampsia. Kenaikan kadar fibronektin sudah dimulai pada trimester pertama kehamilan dan kadar fibronektin akan meningkat sesuai dengan kemajuan kehamilan.4 Jika endotel mengalami gangguan oleh berbagai hal seperti shear stress hemodinamik, stress oksidatif maupun paparan dengan sitokin inflamasi dan hiperkolesterolemia, maka fungsi pengatur menjadi abnormal dan disebut disfungsi

13

endotel. Pada keadaan ini terjadi ketidakseimbangan substansi vasoaktif sehingga dapat terjadi hipertensi. Disfungsi endotel juga menyebabkan permeabilitas vaskular meningkat sehingga menyebabkan edema dan proteinuria. Jika terjadi disfungsi endotel maka pada permukaan endotel akan diekspresikan molekul adhesi. seperti vascular cell adhesion molecule-1(VCAM-1) dan intercellular cell adhesion molecule-1 (ICAM-1). Peningkatan kadar soluble VCAM-1 ditemukan dalam supernatant kultur sel endotel yang diinkubasi dengan serum penderita preeklampsia, tetapi tidak dijumpai peningkatan molekul adhesi lain seperti ICAM-1 dan E-selektin. Oleh karena itu diduga VCAM-1 mempunyai peranan pada preeklampsia. Namun belum diketahui apakah tingginya kadar sVCAM-1 dalam serum mempunyai hubungan dengan beratnya penyakit. Disfungsi endotel juga mengakibatkan permukaan non trombogenik berubah menjadi trombogenik, sehingga bisa terjadi aktivasi koagulasi. Sebagai petanda aktivasi koagulasi dapat diperiksa Ddimer, kompleks trombin-antitrombin, fragmen protrombin 1 dan 2 atau fibrin monomer.7

D. Patofisiologi Preeklampsia Patogenesis terjadinya Preeklamsia dapat dijelaskan sebagai berikut: 1. Penurunan kadar angiotensin II dan peningkatan kepekaan vaskuler . Pada preeklamsia terjadi penurunan kadar angiotensin II yang menyebabkan pembuluh darah menjadi sangat peka terhadap bahan-bahan vasoaktif (vasopresor), sehingga pemberian vasoaktif dalam jumlah sedikit saja sudah dapat menimbulkan vasokonstriksi pembuluh darah yang menimbulkan hipertensi. Pada kehamilan normal kadar angiotensin II cukup tinggi. Pada preeklamsia terjadi penurunan kadar prostacyclin dengan akibat meningkatnya thromboksan yang mengakibatkan menurunnya sintesis angiotensin II sehingga peka terhadap rangsangan bahan vasoaktif dan akhirnya terjadi hipertensi.4

14

2. Hipovolemia Intravaskuler Pada kehamilan normal terjadi kenaikan volume plasma hingga mencapai 45%, sebaliknya pada preeklamsia terjadi penyusutan volume plasma hingga mencapai 30-40% kehamilan normal. Menurunnya volume plasma menimbulkan hemokonsentrasi dan peningkatan viskositas darah. Akibatnya perfusi pada jaringan atau organ penting menjadi menurun (hipoperfusi) sehingga terjadi gangguan pada pertukaran bahan-bahan metabolik dan oksigenasi jaringan. Penurunan perfusi ke dalam jaringan utero-plasenta mengakibatkan oksigenasi janin menurun sehingga sering terjadi pertumbuhan janin yang terhambat (Intrauterine growth retardation), gawat janin, bahkan kematian janin intrauterin.4 3. Vasokonstriksi pembuluh darah Pada kehamilan normal tekanan darah dapat diatur tetap meskipun cardiac output meningkat, karena terjadinya penurunan tahanan perifer. Pada kehamilan dengan hipertensi terjadi peningkatan kepekaan terhadap bahan-bahan vasokonstriktor sehingga keluarnya bahanbahan vasoaktif dalam tubuh dengan cepat menimbulkan

vasokonstriksi. Adanya vasokonstriksi menyeluruh pada sistem pembuluh darah artiole dan pra kapiler pada hakekatnya merupakan suatu sistem kompensasi terhadap terjadinya hipovolemik. Sebab bila tidak terjadi vasokonstriksi, ibu hamil dengan hipertensi akan berada dalam syok kronik. Perjalanan klinis dan temuan anatomis memberikan bukti presumtif bahwa preeklampsi disebabkan oleh sirkulasi suatu zat beracun dalam darah yang menyebabkan trombosis di banyak pembuluh darah halus, selanjutnya membuat nekrosis berbagai organ. Gambaran patologis pada fungsi beberapa organ dan sistem, yang kemungkinan disebabkan oleh vasospasme dan iskemia, telah ditemukan pada kasus-kasus preeklampsia dan eklampsia berat. Vasospasme bisa merupakan akibat dari kegagalan invasi trofoblas ke dalam lapisan otot polos pembuluh darah, reaksi imunologi,

15

maupun radikal bebas. Semua ini akan menyebabkan terjadinya kerusakan/jejas endotel yang kemudian akan mengakibatkan gangguan keseimbangan antara kadar

vasokonstriktor (endotelin, tromboksan, angiotensin, dan lain-lain) dengan vasodilatator (nitritoksida, prostasiklin, dan lain-lain). Selain itu, jejas endotel juga menyebabkan gangguan pada sistem pembekuan darah akibat kebocoran endotelial berupa konstituen darah termasuk platelet dan fibrinogen.4,8 Vasokontriksi yang meluas akan menyebabkan terjadinya gangguan pada fungsi normal berbagai macam organ dan sistem. Gangguan ini dibedakan atas efek terhadap ibu dan janin, namun pada dasarnya keduanya berlangsung secara simultan. Gangguan ibu secara garis besar didasarkan pada analisis terhadap perubahan pada sistem kardiovaskular, hematologi, endokrin dan metabolisme, serta aliran darah regional. Sedangkan gangguan pada janin terjadi karena penurunan perfusi uteroplasenta.8

E. Klasifikasi4 Menurut The National High Blood Pressure Education Program (NHBPEP) Working Group, penyakit hipertensi pada kehamilan dibagi menjadi empat grup yaitu (Lim, 2009) : 1. Hipertensi dalam kehamilan (Gestational hipertensi) Gejala yang timbul adalah peningkatan tekanan darah 140/90 mmHg atau lebih pada awal kehamilan, tidak terdapat proteinuria, tekanan darah kembali normal kurang dari 12 minggu setelah kelahiran dan diagnosis bisa ditegakkan jika setelah pasien melahirkan. 2. Hipertensi Kronis Tekanan darah 140/90 mmHg atau lebih yang terjadi sebelum kehamilan atau sebelum usia kehamilan 20 minggu dan bukan merupakan penyebab dari penyakit tropoblastik kehamilan. Hipertensi yang terdiagnosa setelah usia kehamilan 20 minggu dan menetap

16

selama lebih dari 12 minggu setelah melahirkan termasuk dalam klasifikasi hipertensi kronis. 3. Preeklampsia atau Eklampsia Pasien dengan tekanan darah 140/90 mmHg atau lebih setelah usia kehamilan 20 minggu dengan sebelumnya memiliki tekanan darah normal dan disertai proteinuria ( 0,3 gram protein dalam spesimen urin 24 jam). Eklampsia dapat didefinisikan sebagai kejang yang bukan merupakan dikarenakan penyebab apapun pada wanita dengan preeklampsia. 4. Superimposed Preeklampsia (dalam Hipertensi Kronis) Proteinuria dengan onset yang cepat (>300 mg dalam urin 24 jam) dengan wanita hamil dengan hipertensi tetapi tidak terjadi proteinuria sebelum usia kehamilan 20 minggu. Peningkatan tekanan darah atau proteinuria atau penurunan jumlah platelet hingga dibawah 100.000 secara tiba-tiba pada wanita dengan hipertensi atau proteinuria sebelum usia kehamilan 20 minggu. Preeklampsia dibagi menjadi dua yaitu preeklampsia ringan dan preeklampsia berat. Preeklampsia ringan didefinisikan dengan terdapatnya hipertensi (tekanan darah 140/90 mmHg) yang terjadi dua kali dalam rentang waktu paling sedikit 6 jam. Proteinuria adalah terdapatnya protein 1+ atau lebih dipstick atau paling sedikit 300 mg protein dalam urin 24 jam. Edema dan hiperrefleksia sekarang bukan merupakan pertimbangan utama dalam kriteria diagnosis preeklampsia ringan.4 Kriteria diagnosa preeklampsia berat adalah apabila terdapat gejala dan tanda sebagai berikut : 4 Sistolik 160 mmHg atau diastolik 110 mmHg yang terjadi dua kali dalam waktu paling sedikit 6 jam Proteinuria lebih dari 5 gram dalam urin 24 jam - Edema pulmonal - Oligouria (<400 ml dalam 24 jam)

17

Sakit kepala yang menetap Nyeri epigastrium dan atau kerusakan fungsi hati Trombositopenia Keterbatasan perkembangan intrauterus Peningkatan kadar enzim hati dan atau ikterus Skotoma dan gangguan visus lain Perdarahan retina Koma

F. Diagnosis Preeklampsia 1. Gejala subjektif Pada preeklampsia didapatkan sakit kepala di daerah frontal, skotoma, diplopia, penglihatan kabur, nyeri di daerah epigastrium, mual atau muntah-muntah. Gejala-gejala ini sering ditemukan pada preeklampsia yang meningkat dan merupakan petunjuk bahwa eklampsia akan timbul. Tekanan darah pun akan meningkat lebih tinggi, edema dan proteinuria bertambah meningkat.9 2. Pemeriksaan fisik Pada pemeriksaan fisik yang dapat ditemukan meliputi; peningkatan tekanan sistolik 30mmHg dan diastolik 15 mmHg atau tekanan darah meningkat lebih dari 140/90mmHg. Tekanan darah pada preeklampsia berat meningkat lebih dari 160/110 mmHg dan disertai kerusakan beberapa organ. Selain itu kita juga akan menemukan takikardia, takipnu, edema paru, perubahan kesadaran, hipertensi ensefalopati, hiperefleksia, pendarahan otak.9 Diagnosis preeklampsia dapat ditegakkan dari gambaran klinik dan pemeriksaan laboratorium. Dari hasil diagnosis, maka preeklampsia dapat diklasifikasikan menjadi dua golongan yaitu; 9,10
18

1) Preeklampsia ringan, bila disertai keadaan sebagai berikut: Tekanan darah 140/90 mmHg, atau kenaikan diastolik 15 mmHg atau lebih, atau kenaikan sistolik 30 mmHg atau lebih setelah 20 minggu kehamilan dengan riwayat tekanan darah normal. Proteinuria kuantitatif 0,3 gr perliter atau kualitatif 1+ atau 2+ pada urine kateter atau midstream. 2) Preeklampsia berat, bila disertai keadaan sebagai berikut: Tekanan darah 160/110 mmHg atau lebih. Proteinuria 5 gr atau lebih perliter dalam 24 jam atau kualitatif 3+ atau 4+. Oligouri, yaitu jumlah urine kurang dari 500 cc per 24 jam. Adanya gangguan serebral, gangguan penglihatan, dan rasa nyeri di epigastrium. Terdapat edema paru dan sianosis Hemolisis mikroangiopatik Trombositopeni (< 100000 sel/mm3 atau penurunan trombosit dengan cepat) Gangguan fungsi hati Pertumbuhan janin terhambat. Sindrom HELLP

3. Penemuan Laboratorium Hemoglobin dan hematokrit akan meningkat akibat hemokonsentrasi. Trombositopenia biasanya terjadi. Penurunan produksi benang fibrin dan faktor koagulasi bisa terdeksi. Asam urat biasanya meningkat diatas 6 mg/dl. Kreatinin serum biasanya normal tetapi bisa meningkat pada preeklampsia berat. Alkalin fosfatase meningkat hingga 2-3 kali lipat. Laktat dehidrogenase bisa sedikit meningkat dikarenakan hemolisis. Glukosa darah dan
19

elektrolit pada pasien preeklampsia biasanya dalam batas normal. Urinalisis dapat ditemukan proteinuria dan beberapa kasus ditemukan hyaline cast.4

G. Deteksi Dini Preeklampsia Preeklampsia dan eklampsia merupakan komplikasi kehamilan yang berkelanjutan dengan penyebab yang sama. Oleh karena itu, pencegahan atau diagnosis dini dapat mengurangi kejadian dan menurunkan angka kesakitan dan kematian. Diagnosis dini bertujuan untuk memulai terapi preventif dengan pembarian asetilsalisilasid 100 mg sebelum kehamilan 16 minggu (mengurangi risiko preeclampsia berat). Deteksi dini didasarkan pada tiga kunci utama yang terfokus dan melengkapi satu sama lainnya: riwayat medis yang lengkap, sejumlah biofisikal parameter seperti tekanan darah, kekakuan areri dan pemeriksaan Doppler pembuluh darah maternal dan penentuan parameter biokimiawi yang menunjukkan gangguan plasental. Untuk dapat menegakkan diagnosis dini diperlukan

pengawasan hamil yang teratur dengan memperhatikan kenaikan berat badan, kenaikan tekanan darah, dan pemeriksaan untuk menentukan proteinuria.2,10 Pemeriksaan antenatal yang teratur dan teliti dapat menemukan tanda-tanda dini preeklampsia, dan dalam hal itu harus dilakukan penanganan semestinya. Karena para wanita biasanya tidak mengemukakan keluhan dan jarang memperhatikan tanda-tanda preeklampsia yang sudah terjadi, maka deteksi dini keadaan ini memerlukan pengamatan yang cermat dengan masa-masa interval yang tepat. Sebuah studi populasi yang didukung oleh Fetal Medicine Foundation yang bertujuan untuk mengembangkan suatu model untuk memprediksi preeclampsia berdasarkan factor maternal dan marker biofisika dan biokimia pada kehamilan 11-13 minggu menunjukkan bahwa prediksi yang efektif dapat dicapai pada usia kehamilan tersebut.11

20

Tidak ada prediktor tunggal preeklampsia antara perempuan risiko rendah atau tinggi. Perempuan dengan peningkatan risiko preeklamsia harus dipertimbangkan untuk stratifikasi risiko melibatkan multivariabel klinis dan pendekatan laboratorium. Banyak penanda biokimia yang digunakan untuk meramalkan adanya preeclampsia. Marker tersebut umumnya dipilih berdasarkan abnormalitas patofisiologik spesifik seperti disfungsi plasenta, aktivasi koagulasi dan endothelial dan inflamasi sistemik. Konsentrasi biomarker ini dapat meningkat atau menurun di awal kehamilan sebelum onset preeclampsia. Namun, beberapa data menunjukkan bahwa marker tersebut inkonsisten, dan banyak marker tidak cukup spesifik atau prediktif untuk penggunaan klinik rutin. Sebuah review sistematik memperlihatkan bahwa parameter maternal seperti IMT, status medis ibu sebelumnya dan riwayat obstetric, meningkatkan akurasi prediktif preeclampsia dengan kombinasi penanda biokimiawi dan ultrasonografi.10,12,13,14,15 USG Dopler merupakan suatu metode yang digunakan dalam menilai velositas aliran darah arteri uterine pada trimester kedua. Gelombang velositas abnormal yang terbentuk ditaandai dengan indeks resistansi yang tinggi atau early diastolic notch (unilateral atau bilateral). Komplikasi kehamilan dengan temuan dopler abnormal arteri uterine pada trimester kedua berhubungan dengan peningkatan lebih dari enam kali kejadian preeclampsia.13

I. Penilaian Klinik a. Penilaian Factor Risiko Penelitian yang dilakukan di Rumah Sakit PKU Muhammadiyah Yogyakarta pada tahun 20072009 berdasarkan tingkat ANC ibu Kejadian preeklampsia/eklampsia didominas oleh kelompok penderita yang melakukan ANC kurang dari 4 kali 76,3%, sedangkan 23,7%

21

terjadi pada kelompok penderita yang melakukan ANC lebih dari dan sama dengan 4 kali. Hasil ini sesuai dengan teori faktor penyebab preeklampsia/eklampsia.3 Tujuan dari antental care (ANC) adalah mengenal dan menangani sedini mungkin penyulit yang terdapat saat kehamilan, saat persalinan dan kala nifas. Mengenal dan menangani penyakit yang menyertai kehamilan serta memberikan nasihat dan petunjuk yang berkaitan dengan kehamilan, persalinan, kala nifas, laktasi dan aspek keluarga berencana untuk menurunkan angka kesakitan dan kematian ibu dan anak. Pelayanan antenatal meliputi permasalahan yang berhubungan dengan kesehatan secara umum, deteksi secara dini

terhadap risiko tinggi pada kehamilan, screening untuk mengidentifkasi factor risiko, upaya pengobatan untuk mencegah komplikasi dari penyakit yang diderita dan intervensi dalam upaya mencegah penyakit yang timbul dan persalinan yang mempunyai peralatan yang lengkap. 3 Pelayanan antenatal lengkap adalah jika seorang ibu hamil yang mendapatkan pelayanan antenatal dengan pola standar 4 kali selama kehamilan, yaitu 1 kali pada triwulan pertama, 1 kali pada triwulan kedua dan 2 kali pada triwulan ketiga. Pelayanan antenatal yang berkualitas (sesuai standar) dapat mendeteksi gejala dan tanda yang berkembang selama kehamilan. Jika ibu tidak memeriksakan diri hingga paruh kedua masa kehamilan, diagnosis hiptertensi kronis akan sulit dibuat karena tekanan darah biasanya menurun selama trimester kedua dan ketiga pada wanita dengan hipertensi. Kunjungan antenatal kurang dari 4 kali dengan demikian akan meningkatkan risiko menderita pereklampsia/eklampsia. 3 Dalam kunjungan antenatal, factor risiko preeclampsia harus di identifikasi. Setiap kunjungan antenatal, tekanan darah dan urinalisis dilakukan untuk mendeteksi hipertensi dan proteinuria yang baru.16

22

Banyak factor risiko preeclampsia yang diketahui saat kunjungan antenatal. Di Inngris, penanda risiko preeclampsia diidentifikasi saat kunjungan antenatal, telah direkomendasikan sebagai screening preeclampsia di masyarakat.12 Table 1. Penanda Risiko Preeklampsia12

Butuh serangakaian pemeriksaan agar dapat meramalkan suatu preeclampsia dengan lebih baik. Praktisi kesehatan diharapkan dapat mengidentifikasi factor risiko preeclampsia dan mengontrolnya, sehingga memudahkan dilakukannya pencegahan primer.

Table 2. Klasifikasi Risiko yang Dapat Dinilai pada kunjungan antenatal pertama17 Risiko Tinggi Untuk Preeklampsia Preeclampsia pada kehamilan sebelumnya Kehamilan multiple Penyakit yang menyertai kehamilan Hipertensi kronik Diabets mellitus Penyakit ginjal kronis Sindroma antifosfolipid Factor Risiko Tambahan IMT > 35
23

Penyakit vascular dan pembuluh darah Usia ibu > 40 tahun Nullipara/kehamilan pertama pada pasangan baru/kehamilan sebelumnya berjarak > 10 tahun Riwayat preeclampsia pada ibu dan saudara perempuan Kehamilan dengan inseminasi donor sperma, oosit atau embrio Tekanan diastolic > 80 mmHg Prooteinuria (dipstick > +1 pada 2 kali pemeriksaan berjarak 4-6 jam atau secara kuantitatif 300 mg/24 jam

b.

Pemeriksaan tekanan darah atau kenaikannya Hipertensi adalah tanda yang paling sering dan potensial sebagai manifestasi klinis yang paling berbahaya pada kelainan hipertensi yang diinduksi oleh kehamilan. Peningkatan tekanan darah pada kelainan ini disebabkan oleh peningkatan resistensi perifer sistemik dan merupakan ciri-ciri penyakit yang cukup dini. Pengukuran tekanan darah atau MAP pada trimester kedua tidak berguna untuk diagnosa dini preeklampsia. Jika terjadi peningkatan tekanan darah diastolik, atau MAP trimester kedua bisa berarti apapun, ini adalah hipertensi transient tapi bukan penyakit preeklampsia-eklampsia yang sebenarnya, dengan hubungannya terhadap morbiditas dan mortalitas perinatal. Evaluasi perubahan peningkatan tekanan darah merupakan metode yang tidak berguna dalam skrining wanita hamil yang rawat jalan terhadap impending eklampsia atau preeklampsia.18 Tekanan darah menurun dengan adanya kehamilan, dan secara signifikan lebih rendah di akhir trimester pertama. Karena diagnosis preeclampsia berdasarkan pada pengukuran tekanan darah, maka ini harus dilakukan secara akurat. Pengukuran tekanan darah bergantung pada alat, tekhnik dan kesalahan pengamat. Sphygmomanometer merkuri tradisional digunakan untuk mengukur tekanan darah dalam kehamilan. Kesalahan alat termasuk ketidakmampuan untuk melihat meniscus, meniscus tidak kembali ke nol dan kesalahan pada pompa. Kesalahan teknik termasuk posisi pasien yang salah, kesalahan
24

ukuran manset yang menyebabkan estimasi berlebihan (5-10 mmHg diastolic dan 7-13 mmHg sistolik) jika manset terlalu kecil menyebabkan estimasi yang rendah, gagal menempatkan manset pada level jantung.. Sphygmomanometer aneroid juga digunakan secara luas di masyarakat, meskipun validasinya terbatas pada wanita hamil. Aneroid dapat menjadi kurang akurat dan membutuhkan kalibrasi regular (biasanya enam bulan).19 Rekomendasi pengukuran tekanan darah:12,15 1. Tekanan darah sebaiknya diukur pada posisi duduk dengan lengan pada level jantung. 2. Menggunakan ukuran manset yang sesuai (panjang 1.5 kali dari lingkar lengan). 3. Korotkoff fase V digunakan untuk menandakan diastolic. 4. Jika tekanan darah pada salah satu lengan lebih tinggi, lengan dengan nilai lebih tinggi digunakan untuk seluruh pengukuran tekanan darah. 5. Tekanan darah dapat diukur dengan sphygmomanometer merkuri, alat aneroid, atau alat tekanan darah otomatis yang telah divalidasi untuk digunakan pada preeclampsia.

c.

Pemeriksaan kenaikan berat badan atau edema Salah satu tanda yang terlihat pada kelainan hipertensi yang diinduksi kehamilan adalah pembengkakkan, tetapi ini bukanlah tanda yang dapat dipercaya. Edema sedang dapat ditemukan pada 60%-80% kehamilan normotensi, dan edema pedis, yang meluas ke tibia bagian bawah, adalah hal yang sering ditemukan pada wanita hamil normal. Edema mengenai 85% wanita dengan kelainan hipertensi yang diinduksi kehamilan. Tanda-tanda diagnostik dari kelainan hipertensi yang diinduksi kehamilan biasanya mendahului gejala.Tanda-tanda klasik yang terjadi adalah edema, peningkatan tekanan

25

darah, dan proteinuria. Walaupun demikian, penampakkan yang lain dapat terjadi, dan edema bukanlah hal yang sangat diperlukan untuk mendiagnosis kelainan hipertensi yang disebabkan kehamilan. Peningkatan berat badan tidak dapat digunakan untuk memprediksikan perkembangan kelainan hipertensi yang diinduksi kehamilan, dan peningkatan berat badan yang berlebihan saja tidak memberikan prognosis yang tidak baik terhadap luaran perinatal.18 Table 3. Peningkatan berat badan yang direkomendasikan oleh Institute of Medicine (1990) berdasarkan kategori IMT sebelum kehamilan.20 Kategori BMI Peningkatan Berat Badan Total yang direkomendasikan (kg) Rendah Normal Tinggi Obesitas <19,8 19.8 26 26 29 >29 12.5 - 18 11.5 16 7 11.5 >7

II. Petanda Biokimia Penting untuk memperhatikan bahwa kebanyakan wanita dengan kelainan hipertensi yang diinduksi kehamilan adalah asimptomatik. Kurangnya gejala ini, pada kenyataannya, adalah bagian yang penting dari rasionalnya kunjungan perawatan antenatal yang sering pada kehamilan lanjut. Tes-tes laboratorium telah digunakan untuk memprediksikan, diagnosis, dan memonitor progresifitas penyakit. Diagnosis preeklampsia seringkali didasarkan pada tes laboratorium.18

26

a. Asam urat. Preeklampsia hiperurisemia disebabkan oleh penurunan urat clearance oleh ginjal, dan asam urat clearance turun secara tidak proposional pada preeklampsia dibandingkan dengan kreatinin dan urea clearance. Penjelasan patofisiologi untuk penurunan yang spesifik dari urat clearance didasarkan pada pola bifasik keterlibatan ginjal dalam

preeklampsia. Kerusakan fisiologi tubular, suatu ciri dini keterlibatan ginjal dalam preeklampsia, menghasilkan berkurangnya renal clearance terhadap asam urat sehingga terjadi peningkatan kadar asam urat plasma. Kemudian dalam perkembangan penyakit, saat proteinuria nampak, fungsi glomerular bersama dengan urea dan kreatinin clearance menjadi rusak. Preeklampsia hiperurisemia sedikit banyak penurunan volume plasma dan aktifitas plasma renin. 18 Preeklampsia hiperuresemia kemungkinan disebabkan oleh kombinasi vasokonstriksi intrarenal (peritubular) dan hipovolemia. Peningkatan kadar asam urat berhubungan berhubungan dengan

dengan beratnya lesi preeklampsia pada biopsi ginjal, derajat patologi uteroplasenta vaskuler, dan jeleknya keadaan janin. 18 Hiperurisemia telah dilaporkan menjadi prediktor yang lebih baik daripada tekanan darah terhadap luaran perinatal yang tidak baik. Pada kebanyakan pasien, peningkatan kadar urat nampaknya bersamaan dengan terjadinya peningkatan tekanan darah dan terjadi sebelum perkembangan stadium proteinuria dari penyakit. Kadar asam urat telah digunakan untuk diagnosis dini preeklampsia tapi tidak untuk hipertensi itu sendiri. 18 Secara keseluruhan, nilai asam urat dalam memprediksikan preeklampsia nampaknya terbatas. Pengukuran serial kadar asam urat (dimulai pada kadar trimester pertama) pada pasien-pasien dengan risiko tinggi (seperti hipertensi kronik) untuk

perkembanganpreeklampsia berguna untuk diagnosis dini preeklampsia dan identifikasi

27

pasien-pasien hipertensi dengan peningkatan risiko untuk luaran perinatal yang tidak baik. Sebagai tambahan, asam urat mungkin digunakan sebagi indikator untuk memperkirakan beratnya penyakit dalam menyebabkan terjadinya preeklampsia. 18 b. Proteinuria Adanya proteinuria bermakna adalah hal yang diperlukan untuk diagnosis klasik dari preeklampsia. Proteinuria adalah tanda lanjut dari kelainan hipertensi yang diinduksi kehamilan dan adalah refleksi dari penyakit yang lanjut. HELLP (hemolysis, elevated liver enzymes, low trombosits) dapat terjadi tanpa proteinuria. 18 Terjadinya proteinuria adalah ekspresi dari disfungsi glomelular dan biasanya bersamaan dengan penurunan kreatinin clearance. Hipertensi ditambah proteinuria syndrome dan eklampsia (didahului kejang-kejang)

berhubungan dengan peningkatan risiko kematian perinatal, dibandingkan dengan kehamilan normotensi dan hipertensi tanpa proteinuria. Karena perkembangan proteinuria merupakan ciri lanjut dari penyakit, penggunaan rutin dari dipstick urin pada populasi risiko rendah normotensi hanya merupakan pengukuran yang tidak efektif terhadap peningkatan berat badan maternal. Tes mikroalbuminuria telah dicoba dengan tujuan untuk memprediksikan preeklampsia. Secara keseluruhan, tampaknya nilainya kecil dalam penggunaan teknik yang tepat untuk mendeteksi proteinuria dalam diagnosis dini preeklampsia. Tanda lainnya, seperti peningkatan tekanan darah, penurunan jumlah trombosit, dan peningkatan kadar asam urat plasma, tampaknya mendahului terjadinya mikroalbuminuria yang dapat dideteksi. 18 Ekskresi protein urin meningkat pada kehamilan normal, dengan batas teratas 200260 mg dalam 24 jam dan ekskresi albumin urin 29 mg dalam 24 jam. Gold standard untuk menetukan proteinuria adalah ekskresi protein urin 24 jam. Tes dipstick untuk protein urin merupakan cara yang mudah dan simple namun tidak akurat. Konsentrasi
28

protein pada sampel urin sewaktu bergantung pada beberapa factor, termasuk jumlah urin. Positif palsu dapat disebabkan kontaminasi duh vagina, cairan pembersih, dan urin yang bersifat basa. Consensus Australian Society for the Study of hypertension in Pregnancy (ASSHP) dan panduan yang dikeluarkan oleh Royl College og Obstetric and Gynecology (RCOG) menetapkan bahwa pemeriksaan proteinuria dipstick hanya dapat digunakan sebagai tes skrining dengan angka positif palsu yang tinggi, dan harus dikonfirmasi dengan pemeriksaan protein urin tamping 24 jam atau rasio protein banding kreatinin.12,15,17 c. Ekskresi kalsium urin. Hipokalsiuria terjadi pada kebanyakan pasien dengan stadium lanjut dari penyakit. Preeklampsia hipokalsiuria (seperti penurunan urat clearance) adalah ekspresi dari

disfungsi tubular. Sanchez-Ramos dkk mempelajari nilai kalsium urin sebagai petanda dini untuk preeklampsia pada 103 wanita nulipara. Pada 10 - 24 minggu kehamilan, pasien-pasien yang kemudian mengalami preeklampsia mengekresikan kalsium urin lebih sedikit secara bermakna daripada pasien-pasien yang tetap normotensi. Pengurangan ini terus terjadi selama kehamilan. Perbedaan insidensi (87%) preeklampsia antara wanita hamil dengan nilai ekskresi kalsium pada atau dibawah nilai ambang 195 mg/24 jam dan dengan mereka yang nilainyadiatas kadar tersebut (2%) adalah sangat bermakna. 18 Karena fungsi tubular dirusak pada stadium lebih dini dari proses penyakit preeklampsia daripada fungsi glomerular, rasio kalsium : kreatinin urin (Uca/Ucr) telah digunakan untuk diagnosis dini preeklampsia. Rodriguez dkk menghitung nilai rasio Uca/Ucr antara kehamilan 24 - 34 minggu. Rasio Uca/Ucr 0.04 atau lebih rendah dilaporkan memiliki sensitifitas 70%, spesifitas 95%, nilai duga positif 64%, dan nilai duga negatif 96% (11.4% insiden preeklampsia). Sebagai perbandingan, Hutchesson dkk serta beberapa peneliti lainnya tidak mampu menunjukkan reduksi dalam ekskresi

29

kalsium urin pada wanita preeklampsia yang terjadi sebelum onset hipertensi dan keterlibatan ginjal. Masse dkk, menemukan tidak ada perbedaan eksresi kalsium urin antara preeklampsia dan pasien normotensi. Secara keseluruhan, mengukur ekskresi kalsium urin tampaknya terlalu kecil atau tidak bernilai dalam diagnosis dini atau prediksi preeklampsia. 18 d. Human Chorionic Gonadotropin (hCG). Beberapa penelitian menemukan peningkatan kadar -hCG pada kelainan hipertensi yang diinduksi kehamilan, dan hal ini didukung bahwa determinasi -hCG dapat

memiliki nilai untuk diagnosis dini preeklampsia. Hasil dari penelitian besar dipublikasikan oleh Muller dkk. Dalam program skrining prospektif trisomi 21 hCG, data dari 5776 pasien diperiksa untuk menilai hubungan antara hCG dan hipertensi yang diinduksi kehamilan (PIH = pregnancy induced hypertension; n = 234), preeklampsia (n=34), small for gestational age (SGA) neonatus (n = 236); kadar hCG (dengan median yang multipel) lebih tinggi pada tiga populasi dengan kelainan patologik. Perbedaan ini secara statistik bermakna pada pasien dengan SGA neonatus dan preeklampsia tapi tidak pada PIH. Penulis tidak menyediakan data untuk menghitung nilai duga positif, tapi datadata mereka menunjukkan bahwa dengan nilai cut-off hCG 2 median multipel, 10% populasi akan dipertimbangkan berada pada risiko dan 30% kasus preeklampsia akan diidentifikasi. Dengan nilai cut-off hCG 1 median multiple, 50% populasi

dipertimbangkan berada pada risiko dan 100% kasus preeklampsia akan diidentifikasi. 18 Secara keseluruhan, kebanyakan penelitian menemukan bias yang besar dan cenderung tumpang tindih antara kadar -hCG pada kehamilan normotensi dan -hCG untuk memprediksikan atau

hipertensi. Sehingga, nilai klinik pengukuran

memantau kelainanhipertensi yang diinduksi kehamilan tampaknyasangat terbatas. 18

30

III. Petanda Hematologi a. Faktor VIII-Related Antigen/ Factor VIIIc. Rasio faktor VIII-related Antigen terhadap faktor VIIIc (rasio fVIIIrag/fVIIIc) pada orang sehat adalah 1.0 . Peningkatan numerator pada rasio ini, fVIIIrag, berhubungan dengan pelepasan endotelial terhadap antigen ini. Beberapa penulis telah menunjukkan peningkatan dini dari rasio fVIIIrag/FVIIIc pada penyakit hipertensi yang diinduksi kehamilan dan hubungan positif antara derajat peningkatan rasio dan beratnya penyakit, derajat hiperurisemia, infark plasenta, luaran perinatal yang jelek, dan hubungan negatif yang kuat antara rasio ini dan masa hidup trombosit. Peningkatan fVIIIrag, dan oleh karena itu rasio adalah paling mudah dicatat dalam preeklampsia yang berhubungan dengan hambatan pertumbuhan janin. Pelepasan endotelial terhadap fVIIIrag tidak meningkat pada hipertensi kronik. Pengukuran fVIIIrag atau rasio fVIIIrag/fVIIIc berguna dan merupakan indikator yang lebih sensitif untuk beratnya dan derajat

kerusakan sel endotelial dan meluasnya insufisiensi plasenta pada kelainan hipertensi yang diinduksi kehamilan. Rasio tersebut berhubungan dengan retardasi pertumbuhan janin dan morbiditas dan mortalitas perinatal. Dalam waktu, peningkatan fVIIIrag menjadi pararel dengan peningkatan kadar asam urat serum dan peningkatan tekanan darah. 18 b. Fibronektin. Fibronektin adalah glikoprotein permukaan sel yang utama. Bentuk yang larut dalam plasma terutama disintesis oleh sel-sel endotelial dan hepatosit. Kadar fibronektin plasma sama atau hanya sedikit meningkat pada kehamilan normal dibandingkan dengan individu yang tidak hamil. Karena wanita hamil dengan hipertensi kronik memiliki kadar fibronektin normal, peningkatan fibronektin plasma bukan merupakan konsekuensi yang sederhana dari hipertensi. Dalam menyebabkan preeklampsia, kebanyakan studi

31

menunjukkan secara konsisten peningkatan sekitar dua sampai tiga lekukan pada kadar fibronektin plasma. Sumber yang pasti dari peningkatan kadar fibronektin tidaklah pasti; ini dapat berasal dari (1) kerusakan sel endotelial atau aktivasi dalam sirkulasi

uteroplasenta atau sistemik, atau keduanya atau (2) peningkatan produksi hepatosit, atau ini dapat menjadi tanda kerusakan plasenta. Ballegeer dkk membandingkan plasma fibronektin, plasminogen activator inhibitor (PAI-1), fVIIIrag, dan asam urat dan menyimpulkan bahwa fibronektin adalah prediktor preeklampsia terbaik. Evaluasi adanya peningkatan kadar fibronektin pada minggu 25 - 32 kehamilan pada diagnosis dini preeklampsia, mereka menemukan sensitifitas 96% dan spesifisitas 94%. Berdasarkan penulis ini, peningkatan plasma fibronektin mendahului peningkatan tekanan darah pada rata-rata 4- 6 minggu. 18 Sebelumnya, ditemukan bahwa peningkatan fibronektin mendahului peningkatan tekanan darah sekitar 4 minggu pada pasien-pasien dengan hipertensi gestasional dan sekitar 12 minggu pada pasien dengan preeklampsia sebelumnya. Mengukur kadar fibronektin dapat dilakukan dengan tehnik immunokimia yang tersedia pada kebanykan rumah sakit dan mungkin menolong dalam diagnosis dini preeklampsia, khususnya tipe berat dengan onset dini. 18 c. Hitung Trombosit. Masa hidup trombosit lebih pendek secara bermakna pada kelainan hipertensi yang diinduksi kehamilan, khususnya ketika terjadi komplikasi retardasi pertumbuhan janin, dibandingkan dengan kehamilan tanpa komplikasi. Pada wanita preeklampsia, turunnya hitung trombosit terjadi kurang lebih bersamaan dengan peningkatan kadar asam urat, dan keduanya mendahului perkembangn proteinuria sekitar 3 minggu. Standar deviasi pada jumlah sirkulasi trombosit wanita hamil normotensi dan hipertensi menghalangi

32

penggunaan hitung trombosit sebagai metode yang efektif untuk deteksi dini pada wanita nulipara risiko rendah. 18 d. Kadar Hemoglobin, Hematokrit, Mean Corpuscular Volume. Peningkatan kadar hemoglobin dan hematokrit abnormal (Hb/Hct) adalah prediktor yang lebih baik terhadap luaran perinatal yang jelek daripada kadar estriol atau human placental lactogen (hPL) rendah abnormal. Kadar Hb/Hct ibu yang tinggi berhubungan dengan berat badan lahir rendah dan berat plasenta rendah, peningkatan insiden prematuritas dan mortalitas perinatal, dan peningkatan resistensi vaskuler perifer, dan bentuk hipertensi maternal. 18 Pengukuran serial Hb/Hct sangat berguna dalam memantau kehamilan dengan risiko tinggi terjadi insufisiensi uteroplasenta dan dalam memantau bentuk penyakit yang menyebabkan kelainan hipertensi yang diinduksi kehamilan atau komplikasi kehamilan oleh retardasi pertumbuhan janin, atau keduanya. Peningkatan kadar petanda hemoglobin pada trimester kedua mendahului perkembangan kelainan hipertensi yang diinduksi kehamilan dan berguna sebagai prediktor. Nilai prediktif kadar hemoglobin yang dinilai adalah rendah. 18

IV. Penilaian Doppler Ultrasound pada Sirkulasi Uteroplasenta. Ada tidaknya perubahan fisiologi pembuluh darah uteroplasenta adalah dasar patofisiologi untuk penggunaan pemeriksaan aliran Doppler dalam diagnosis dini preeklampsia. Peningkatan resistensi gelombang velositas aliran uteroplasenta menunjukkan hubungan dengan hasil pemeriksaan patologi placental bed dan plasenta. Perubahan vaskuler patologis ini terdapat dalam proporsi yang bermakna pada kehamilan normotensi dengan komplikasi retardasi pertumbuhan janin. Resistensi indeks = RI gelombang velositas aliran darah uteroplasental (FVWs = Flow Velocity Waveforms) menurun pada kehamilan dini

33

sampai minggu 20-26 kehamilan dan kemudian menjadi stabil sampai aterm. Velositas aliran darah end-diastolic yang tinggi dan rasio yang rendah selama separuh akhir kehamilan menunjukkan resistensi perifer yang rendah pada uteroplasental vascular bed. Tidak ada metode standar yang mendukung FVWs uteroplasenta.Pearce dan McParland mendukung bahwa kedua sisi uterus sebaiknya diperiksa dan FVWs dilaporkan sebagai berikut: 18 1. Resistensi rendah seragam: FVWs dari kedua sisi uterus memiliki RI kurang dari 0.58. 2. Resistensi tinggi seragam: FVWs dari kedua sisi uterus memliki RI lebih besar dari 0.58. 3. Bentuk resistensi campuran: satu gelombang (bervariasi dari sisi plasenta) adalah resistensi rendah (RI<0.58); gelombang dari sisi lainnya adalah resistensi tinggi. Ada banyak informasi tentang bentuk gelombang daripada hanya indeks FVWs. Ada tidaknya noktah adalah sangat penting dalam hal ini. Noktah diastolik dini pada FVWs uteroplasenta telah dilaporkan pada kehamilan normal sampai sekitar minggu 26 kehamilan. Pada sisi plasental uterus, hal ini jarang ditemukan setelah kehamilan 20 minggu. Pada tahun 1986, Campbell dkk adalah yang pertama melaporkan penggunaan velosimetri Doppler uteroplasenta sebagai tes skrining pada kehamilan dini untuk hipertensi, retardasi pertumbuhan janin, dan asfiksia janin. Studi pertama ini memberikan hasil yang menjanjikan secara ekstrim. Nilai duga yang sempurna ditemukan pada studi ini disebabkan oleh rate komplikasi 25 % pada kelompok studi. 18 Penelitian akhir-akhir ini melaporkan dalam literatur mengenai nilai klinik evaluasi Doppler Ultrasound terhadap sirkulasi uteroplasenta menghasilkan hasil yang sangat bervariasi. Variasi-vaariasi ini mungkin berhubungan dengan perbedaan teknik yang luas sama seperti definisi yang berbeda tentang kelainan hipertensi yang diinduksi kehamilan., retardasi pertumbuhan janin, gawat janin, dan luaran perinatal yang jelek. Walaupun

34

demikian, alasan utama kesimpulan yang bervariasi mengenai nila FVWs Doppler pembuluh darah uteroplasenta adalah kemungkinan peneliti menggunakan proses seleksi yang berbeda dalam membagi populasi dengan bentuk aliran Doppler uteroplasenta normal atau abnormal. Ketidaknormalan kadangkala didasarkan pada FVWs yang sangat jelek, rata-rata RI empatsisi, atau kadangkala FVWs terbaik. Bias terjadi pada lesi-lesi preeklampsia dalam arteri spiralis mendukung bahwa hal ini lebih masuk akal untuk mencari bentuk aliran Doppler terjelek, dan peneliti-peneliti yang menggunakan FVWs terjelek secara konsisten melaporkan hasil yang paling baik dengan Doppler uteroplasenta dalam deteksi dini preeklampsia. Hasil pemeriksaan Doppler ultrasound terhadap sirkulasi uteroplasenta sebagai tes skrining untuk berbagai derajat hipertensi mengecewakan, tapi dalam deteksi dini preeklampsia berat yang berhubungan dengan luaran perinatal yang jelek, Doppler uteroplasenta telah memiliki sensitivitas yang tinggi. Keuntungan lainnya adalah relatif mudah digunakan, tidak mahal, dan tidak invasif. Penggunaan aliran Doppler dapat dilakukan pada kehamilan dini dan cocok untuk intervensi terapeutik dengan usaha untuk mengurangi insiden preeklampsia dan komplikasi-komplikasinya. 18 Hasil dari beberapa studi dengan velosimetri aliran Doppler berwarna dalam diagnosis dini preeklampsia adalah menjanjikan. Harrington dkk menemukan bahwa noktah bilateral pada kehamilan 19 - 21 minggu memiliki sensitivitas lebih dari 70% dan nilai duga positif 27%, 31.2%, dan 37.5%, secara respektif, untuk preeklampsia, Bayi-bayi SGA, dan beberapa komplikasi. Pada studi lainnya 652 wanita dengan kehamilan tunggal, Harrington dkk menunjukkan bahwa adanya noktah bilateral pada akhir trimester pertama (kehamilan 12-16 minggu) berhubungan dengan rasio odd tipikal 42 (Confidence interval 95% (CI) 5.66-312) untuk berkembang menjadi preeklampsia kemudian dalam kehamilan. Oleh sebab itu, untuk sesaat tidak ada tes yang baik yang tersedia untuk memprediksikan preeklampsia. Evaluasi Doppler ultrasound terhadap sirkulasi uteroplasenta sebagai metode skrining secara
35

keseluruhan dan pengukuran (serial) kadar fibronektin pada pasien-pasien risiko tinggi memungkinkan mendapatkan tes terbaik saat ini. 18 V. Biomarker Lainnya Sebagai penyakit yang heterogen, sindrom preeclampsia memiliki fenotip yang berbeda dengan etiologi yang berbeda dan melibatkan berbagai system organ yang berbeda pula. Dengan adanya lebih dari satu penyebab preeclampsia sehingga diperlukan lebih dari satu biomarker yang dibutuhkan untuk mengidentifikasi semua individu dengan risiko preeclampsia. Biomarker yang berbeda untuk fetal/plasenta atau factor maternal menunjukkan kelompok risiko atau fenotip yang berbeda.19

Gambar 1. Marker biokimia dan biofisikal yang menentukan etiologi fetal/placental dan maternal yang menentukan risiko terjadinya preeclampsia.

36

1. Factor Fetal/placental 1) Invasi tropoblas a. PLGF Regulasi Placenta-like growth factor (PLGF) dapat terganggu pada preeclampsia. Penurunan kadar PLGF bebas terjadi pada wanita yang akan berkembang menjadi preeclampsia. 19 b. IGFBP-1, PAPP-A Pengukuran protein plasenta yang meregulasi invasi trofoblas membantu memprediksi preeclampsia. Insulin like growth factor IGFII dan Insulin like growth factor binding protein IGFBP-1 terlibat pada migrasi dan invasi sel trofoblas ekstravili. Beberapa studi longitudinal menunjukkan bahwa pada awal kehamilan penurunan IGFBP-1 ditemukan dari 16 minggu selanjutnya pada wanita yang nantinya preeclampsia. Penurunan IGFBP-1 mRNA desidua ditemukan pada plasenta preeclampsia. Pengukuran pregnancy associated plasma protein A (PAPP-A), protease spesifik IGF binding protein yang disekresi sinsiotrofoblas, dilaporkan berguna untuk memprediksi hasil kegamilan yang buruk. Penurunan level PAPP-A terjadi selama trimester pertama kehamilan pada sirkulasi ibu yang nantinya berkembang menjadi preeclampsia.10,19 c. HLA-G Adanya studi provokatif terbaru menunjukkan bahwa variasi gen HLA fetal berperan penting pada implantasi dini, kegagalan pada tingkat ini menyebabkan kegagalan atau berkontribusi terhadap perkembangan preeclampsia. HLA-G merupakan antigen kelas I nonklasik yang diekspresikan pada invasi sitotrofoblas dimana antigen ini dipercaya menghambat aktivasi sel NK dan T maternal pada desidua. Ekspresi HLA-G dihubungkan dengan peningkatan invasi. 19

37

2) Hipoksia plasenta a. sFlt-1 Pada kehamilan normal, serum sFlt-1 meningkat sesuai bertambahnya usia kehamilan. Namun, levelnya meningkat enam kali lebih tinggi pada preeclampsia, mungkin dikarenakan kurangnya fungsi VEGF. Preeclampsia terjadi dalam dua tahap. Pada preklinikal tahap 1, endotelialisasi sitotrofoblas terganggu dan invasi arteri spiralis ke miometrium tidak adekuat. Tahap kedua pada akhir kehamilan. Stress oksidatif plasenta menghasilkan protein anti-angiogenik seperti sFlt-1, prostaglandin dan sitokin kedalam sirkulasi maternal. Bersamaan dengan itu, plasenta yang hipoksik mengurangi produksi factor pro-angiogenik seperti PIGF dan VEGF. Rasio sFlt-1 dan sEng terhadap PIGF merupakan penanda yang lebih baik daripada pengukuran secara tersendiri. Plasental protein 13 dilaporkan juga berguna sebagai biomarker trimester pertama, terutama jika dikombinasi dengan pemeriksaan Dopler. 19,21,22 b. VEGF Vascular endothelial growth factor (VEGF) berperan dalam gangguan system vascular pada kehamilan namun beberapa menyatakan dalam ekspresi VEGF plasenta. VEGF bekerja melalui dua reseptor dengan afinitas yang tinggi, fms like tyrosine kinase (Flt atau VEGFR1) dan kinase domain receptor (KDR atau VEGFR2). Flt-1 solubel (sFlt-1) yang bersirkulasi di plasma, mengikat VEGF dan PLGF dan mengurangi aktifitas bilogiknya. Hal ini sekarang yang dinyatakan bahwa preeclampsia ditandai dengan total VEGF yang normal atau tinggi namun VEGF bebas dan PLGF rendah karena produksi berlebihan dari sFLT. Produksi VEGF atau VEGFR-1 meningkat pada preeclampsia. 19

38

VEGF165b merupakan isoform dari VEGF-A (VEGF konvesional) yang bekerja menghambat efek VEGF165 dengan berikatan pada reseptor utamanya VEGFR-2 dan menghamnbat kerjanya, seperti proliferasi sel enotelial dan migrasinya.

VEGF165b juga berikatan dan mengaktivasi Flt-1 meningkatkan konduktivitas hidraulik kapiler. Pada kehamilan 12 minggu, konsentrasi VEGF165b plasma secara bermakna lebih rendah pada pasien yang nantinya menjadi preeclampsia dibandingkan dengan plasma dari kehamilan normotensi. Hasil penelitian saat ini menunjukkan bahwa VEGF165b gagal untuk diregulasi pada trimester pertama kehamilan yang nantinya berkomplikasi pada preeclampsia.23 3) Oksigen reaktif- lipid peroksidase Preeclampsia ditandai dengan disfungsi endotel vaskuler menyeluruh. Adanya penanda umum stres oksidatif seperti peningkatan malondialdehid, marker lipid peroksidase yang dapat digunakan pada wanita dengan preeclampsia, semakin banyak penanda spesifik yang dapat digunakan. 19 4) Fungsi plasenta a. Aktivin/inhibin Konsentrasi aktivin A, peptide derivate plasenta, meningkat pada semester pertama pasien yang nantinya menjadi preeclampsia dibandingkan wanita dengan kehamilan normal. Konsentrasi serum inhibin A, pro C yang memuat inhibin dan total aktivin A meningkat secara bermakna pada pasien preeclampsia yang menandakan bahwa marker ini sensitive. b. CRH/CRHBP Konsentrasi corticotrophin-releasing hormone (CRH) yang disintesis trofoblas meningkat secara eksponensial selama kehamilan. CRH meningkat pada pasien preeclampsia yang disertai dengan penurunan CRH binding protein (CRHbp). 19
39
10,24

c. PAI-2 Molekul lainnya yang berhubungan dengan sel endothelial seperti plasminogen activator inhibitor -1 dan 2 (PAI-1 dan PAI-2) dan factor von Willebrand telah diamati sebagai marker yang cocok dalam mengukur status fungsional vascular uterin dan sistemik.25 2. Predisposisi maternal 1) Sindrom metabolic a. Leptin Leptin yang diproduksi dan disekresi oleh adiposity juga disintesis di plasenta dan prosuksinya meningkat sepanjang kehamilan, kemungkinan untuk meningkatkan sirkulasi asam lemak dan glukosa. Pada preeclampsia, peningkatan leptin secara signifikan berbeda dari minggu ke 20 kehamilan dan seterusnya pada wanita yang nantinya menjadi preeclampsia. 19 b. Insulin, Glukosa, SHBG Peningkatan resistensi insulin terlihat pada kehamilan dan paling tinggi pada trimester ketiga ketika hipertensi muncul. Terdapat hubungan yang kuat anatara intoleransi glukosa dan perkembangan hipertensi pada kehamilan. Tidak ada level glukosa yang pasti yang dapat membedakan wanita yang nantinya akan tetap normotensi dan mereka yang nantinya menjadi hipertensi pada kehamilan. Insulin plasma puasa pada kehamilan 20 minggu wanita Afrika-Amerika yang nantinya berkembang menjadi preeclampsia secara signifikan lebih besar disbanding mereka yang nantinya tetap normotensi. Akhir-akhir ini, serum SHBG diteliti sebagai penanda resistensi insulin pada kehamilan. SHBG potensial sebagai penanda resistensi insulin karena variabilitasnya minimal antara puasa dan

40

postprandial. Peningkatan SHBG pada trimester pertama secara independen berhubungan dengan peningkatan risiko preeclampsia. 19 2) Fungsi endothelial a. PAI-1 Pada preeclampsia, aktivitas plasminogen activator inhibitor (PAI-1) meningkat secara bermakna dan merupakan marker disfungsi endotelial. 19 3) Antioksidan vitamin C dan E Sebuah penelitian yang dilakukan oleh Klemmensen et al. menunjukkan penurunan preeclampsia berat/eklampsia/ HELLP dengan peningkatan asupan vitamin C dan sedikit meningkat keparahan penyakit dengan intake vitamin E yang tinggi.25 4) Fungsi imun autoantibody AT1R Hadirnya autoantibody terhadap reseptor angiotensin II AT1 ditemukan pada serum pasien dengan preeclampsia. Antibody ini juga meregulasi AT1 dengan cara yang sama seperti angiotensin II namun merangsang produksi superoksida dari plasenta atau jaringan vascular. Mereka juga menghambat invasi trofoblas dan meningkatkan produksi trofoblas PAI-1. 19

41

DAFTAR PUSTAKA

1.

Pangemanan Wim T. Komplikasi akut pada preeklampsia. Disampaikan pada acara Ilmiah lustrum VIII FK Unsri; 2002 Oktober 4; Palembang. Rozikhan. Faktor-faktor risiko terjadinya preeklampsia berat di rumah sakit Dr.H. Soewondo Kendal (tesis). Semarang: Universitas Diponegoro; 2007. Djannah SN, Arianti IS. Gambaran epidemiologi kejadian preeclampsia/eklampsia di RSU PKU Muhammadiyah Yogyakarta tahun 2007-2009. Buletin Penelitian Sistem Kesehatan 2010 Okt; 13(4):378-385. Universitas Sumatra Utara. Hubungan antara peeklampsia dengan bblr. Sumatera Utara: FK USU;2009. Murni AM, Adriany D, Hartuti A, HT Lorenta, Hamdja I. Preeklampsia (referat). Purwokerto:Universitas Jendral Sudirman; 2011. Simona Gabriella R. Patofisiologi preeclampsia (referat). Maluku:Universitas Pattimura: 2009. Dharma R, Wibowo N, dan Raranta HPT. Disfungsi endotel pada preeklampsia. Makara, Kesehatan 2005 Des; 9(2): 63-69. Hipertensi Dalam Kehamilan. Scribd [serial online] 2005 (Cited 2012 Sept 1); [16 screens]. Available from: URL: http://www.scribd.com.htm

2.

3.

4.

5.

6.

7.

8.

9. Universitas Sumatra Utara. Peeklampsia. Sumatera Utara:FK USU; 2007. 10. Mikat B, Gellhaus A, Wagner N, Birdir C, Kimmig R, and Koninger A. Review article: early detection of maternal risk for preeclampsia. ISRN International Scholarly Research Network Obstetrics and Gynecology [serial online] 2012 June 19 (Cited 2012 Sept 1); 2012: [16 screens]. Available from: URL: http://jcem.endojournals.org/content/96/2/403/full.html. 11. Akolekar R, Syngelaki A, Sarquis R, Zvanca M, and Nicolaides KH. Prediction of early, intermediate and late pre-eclampsia from maternal factors, biophysical and biochemical markers at 11-13 weeks. Prenatal Diagnosis [serial online] 2011 (Cited 2012 Sept 1); 31:66-74. Available from: URL: http://www.fetalmedicine.com/fmf/preeclampsia.html. 12. Timothy Rowe, editor. Diagnosis, evaluation and management of the hypertensive disorder of pregnancy. JOGC Journal of Obstetrics and Gynecology Canada 2008 March; 30(3) Suppl 1:1-23.

42

13. Sibai B, Dekker G, Kupferminc M. Pre-eclampsia. Lancet 2005; 365:785-99. 14. Giguere Y, Charland M, Bujold E, Bernard N, Grenier S, Rousseau F et al. Combining biochemical and ultrasonographic markers in predicting preeclampsia: a systematic review. Clinical Chemistry 2010; 56(3):361-374. 15. Shennan A. Chapter 25: hypertensive disorders. In: Edmonds DK, editor. Dewhursts Textbook of Obstetrics and Gynecology. 7th ed. Massachusetts (USA): Blackwell Publishing; 2007. p.227-35. 16. Abbott D, Shennan A. Hypertension in pregnancy and preeclampsia. Scribd [serial online] 2005 (Cited 2012 Sept 1); [7 screens]. Available from: URL: http://www.scribd.com.html . 17. Wibowo N, Irwinda R, Gumilar E, Mose J, Rukmono, Kristanto H et al. Pedoman Nasional Pelayanan Kedokteran Preeklampsia. Bakti Husada. 18. Pangemanan Wim T. Pencegahan preeklampsia. Scribd [serial online] (Cited 2012 Sept 1); [23 screens]. Available from: URL: http://www.scribd.com.html. 19. Myatt L and Carpenter LB. Prediction of pre-eclampsia. In: Lyall F, Belfort M, editors.Pre-eclampsia Etiology and Clinical Practice. UK: Cambridge University Press; 2007. p.215-31. 20. Cunningham FG, Leveno KJ, Bloom SL, Hauth JC, Rouse DJ, Spong CY, editors. Chapter 8. prenatal care. In: Williams Obstetrics. 23rd ed. USA: The McGraw-Hill Companies; 2010. p. 21. Chen Y. Novel angiogenic factors for predicting preeclampsia: sFlt-1, PIGF, and soluble endoglin. The Open Clinica Chemistry Journal 2009; 2:1-6. 22. Li Y, Puryer M, Lin E, Hale K, Salamonsen LA, Manuelpilai U et al. Placental hTRa3 is regulated by oxygen tension and serum levels are altered during early pregnancy in woman destined to develop preeclampsia. JCEM Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 2011 February 1; 96(2):403-11. 23. Bills VL, Varet J, Millar A, Harper SJ, Soothill PW, Bates DO. Failure to up regulate VEGF165b in maternal plasma is a first trimester predictive marker for pre-eclampsia. Clinical Science 2009; 116:265-72.

43

24. Kanagasabai S. Biochemical markers in the prediction of pre-eclampsia, are we there yet?. The Internet Journal of Gynecology and Obstetrics [serial online] 2010 (Cited 2012 Sept 1); 14(1): [screens]. Available from: URL: http://www.ispub.com/journal/theinternet-journal-of-gynecology-and-obstetrics/volume-14-number-1/biochemicalmarkers-in-the-prediction-of-pre-eclampsia-are-we-there-yet.html. 25. Perkin Elmer. Maternal health educational series towards early detection pre-eclampsia. Finland: TPerkinElmer Inc; 2010. p.29-41.

44