SIKLUS HIDUP OVARIUM

Ovarium adalah organ dinamis yang mengalami satu dari beberapa perubahan struktur yang dramatis dan fungsi jaringan setiap manusia dewasa. Follicle, endokrin utama dan kompartemen reproduksi ovarium, adalah struktur yang tak terbarukan yang kesehatan dan jumlahnya menentukan baik reproduksi potensial dan reproduksi rentang kehidupan (Gbr. 8 !". #el sel kompartemen folikuler berinteraksi dalam cara yang sangat terintegrasi untuk mensekresikan steroid seks yang mempersiapkan saluran reproduksi untuk konsepsi, program hipofisis merespon untuk mendorong pematangan follicle, membawa suatu lonjakan ovulasi hormon luteini$ing (%&" saat follicle pematangan selesai, dan memelihara corpus luteum. 'eskipun banyak follicle memulai pembangunan, hanya beberapa ((!)" yang melakukan perjalanan yang lengkap untuk ovulasi. Faktor faktor yang mengatur pengeluaran yang tampak boros dari komplemen tetap follicle tetap mengaburkan secara besar besaran.

Follicle adalah kediaman oocyte, yang dalam keadaan dewasa nya adalah salah satu sel terbesar dan di antara yang paling langka dalam tubuh. Oocyte baik dan sangat totipoten khusus, ia mampu menjalani meiosis dan pemupukan, dengan formasi yang dihasilkan manusia baru. &ebatnya, atrindukt ini dapat ditunda bertahun tahun, hanya menjadi operatf ketika proses panjang pematangan telah selesai.

Sel Kuman dan Morfogenesis Ovarium *eturunan sel kuman mamalia didirikan di awal perkembangan. #el germinal primordial berasal wilayah proksimal epiblast tersebut, dekat dengan ekstraembrionik endoderm, ketika sejumlah kecil sel muncul di bawah pengaruh sinyal induktif disampaikan oleh anggota dari perubahan pertumbuhan faktor + (,GF +" superfamili, termasuk tulang morphogenetic protein (-'." /, -'. 0, dan -'. 8-.! 0 &ilangnya salah satu sinyal mencegah penampilan semua atau sebagian besar dari sel sel germinal primordial. .rekursor sel germinal primordial harus mengekspresikan #'12!, #'123, dan #'128 yang mana mediator hilir phosphoprotein dari aktifitas sinyal -'.. *etiadaan #'12!, #'120, dan menghasilkan pengurangan ditandai dalam sel pendiri garis keturunan sel germinal. 2osis 3 4 -'. #mad gen sangat penting, dan distorsi rasio merusak pembangunan sel kuman.

#el germinal primordial diidentifikasi dalam endoderm dari yolk sac sedini mungkin pada akhir minggu ketiga kehamilan dengan ukuran besar dan sitoplasma yang jelas, yang mengandung organel lebih sedikit dibanding sel endoderm. 5kspresi Fragilis67ftm8 dan -limp!6.rdm! menandai munculnya sel germinal primordial, yang kemudian mengekspresikan 2ppa8 (juga dikenal sebagai #tella", menandai pendiri primordial kuman cells. .enanda lain dari primordial germ sel termasuk jaringan spesifik phosphatase!/ alkali dan .ou3f! (juga dikenal sebagai Oct0", hasil faktor transkripsi dalam sel induk embrionik dan primordial germ cells.

#etelah ditentukan, sel germinal primordial memasuki masa migrasi dan proliferasi. .ada manusia, mereka bermigrasi dari epitel yolk sac ke hindgut oleh sekitar 0 minggu postfertili$ation, kemudian bermigrasi melalui mesenterium dorsal, akhirnya mencapai punggungan genital oleh sekitar 4 minggu postfertili$ation. .erubahan sel sel selama migrasi dari morfologi 9istirahat9, mengambil pada bentuk yang tidak teratur, dengan tonjolan dan pseudopodia diperlukan untuk pergerakan aktif amoeboid. .rimordial kuman proliferasi sel ditandai dengan sitokinesis tidak lengkap, sehingga kelompok sel yang dikenal sebagai 9 sarang oocyte 9 yang membentuk jaringan sebagai akibat dari kontinuitas sitoplasma melalui intraseluler bridges.

Gambar 8 !. #iklus folikuler dari manusia ovarium. (2imodifikasi dari &am 1:, %eeson ,#. &istologi, 0th ed. .hiladelphia, ;- %ippincott, !<4!."

#tudi pada tikus telah mengidentifikasi gen yang diperlukan untuk proliferasi primordial germ cell dan migrasi. = kit reseptor tirosin kinase dan ligand (kit ligand, atau faktor batang cell" yang diperlukan untuk kelangsungan hidup dan migrasi sel germinal

primordial.

5kspresi integrin +! pada permukaan sel kuman primordial juga

dinduktuhkan untuk kesuksesan migrasi ke ridge. Gen kelamin yang terlibat dalam proliferasi primordial sel kuman termasuk ,71>!, yang mengkode protein >?1 binding ,71>/8, dan .og (proliferasi dari sel germinal", gen yang bertanggung jawab untuk kuman mutasi 9kekurangan sel9 tikus yang mungkin mengkode protein 2?1 binding. #elain itu, faktor penghambat leukemia (%7F" dan sitokin terkait tampaknya bertanggung jawab, sebagian, untuk primordial germ cell proliferation.

Gambar 8./ .enghapusan dan pembentukan kembali jejak genetik selama perkembangan (2isadur dari #urani '1. .emrograman @lang fungsi genom melalui warisan epigenetik. 1lam 0!0A!// !/8, /BB!."

#el germinal tidak dapat bertahan di luar genital ridge. #ebaliknya, sel sel germinal memainkan peran yang sangat diperlukan dalam induksi perkembangan gonad. *arena ketiadaan sel germinal, sel pregranulosa tidak dipelihara dan streak gonad lembam hanya berisi hasil stroma sel, seperti yang terjadi pada manusia dengan sindrom ,urner dan pada tikus homo$igot untuk mutasi pada :hite spoting (:" atau #teel (#l" loci.

#el kuman yang tiba di punggungan genital disebut sebagai oogonium. #ebuah langkah penting dalam pengembangan sel germinal mamalia, modifikasi genomic imprinting, terjadi saat ini. .ada mamalia, ada syarat mutlak untuk warisan pelengkap kromosom dari kedua induk dan ayah. 2asar persyaratan ini adalah bahwa gen tertentu harus dinyatakan dari satu allele, tidak keduanya, untuk pengembangan yang sukses. ,ugas ini dilakukan oleh modifikasi yang diatur secara ketat dari kromatin induk dan ayah yang mencakup metilasi =pG urutan spesifik gen yang 9dicetak9, tergantung pada orang tua asalC yang &asilnya adalah regulasi diferensial transkripsi. .enghapusan jejak diperlukan dalam persiapan untuk beralih yang mewarisi pola dicetak induk dan ayah untuk mencerminkan jenis kelamin progeni. 2alam kasus oogonium, baik jejak induk dan ayah akan dihapus, dan induk cetakan yang kemudian ditetapkan selama oogenesis pada janin ovarium dan selama pertumbuhan oocyte (Gambar 8 /" .

2engan 4 sampai D minggu kehidupan intrauterine, populasi oogonium telah diperluas oleh mitosis untuk mencapai sekitar !B.BBB sel, dan mencapai sekitar 4BB.BBB sel dengan 8 minggu hidup intrauterine. ?amun, dari titik ini, oogonial endowment

dipengaruhi oleh tiga proses konkurenA mitosis, meiosis, dan atresia oogonial. 1kibatnya dari efek gabungan dari proses ini, jumlah germ sel puncak pada 4 sampai D juta pada /B minggu kehamilan. 1ntara minggu 8 dan !8 kehidupan janin, beberapa oogonium memasuki profase dari pembelahan meiosis pertama. 'asuknya ke meiosis dipicu oleh asam retinoat, diproduksi oleh mesonefros. .erubahan ini menandai konversi untuk oocyte primer, baik sebelum pembentukan follicle yang sebenarnya. 'eiosis, jika benar dilaksanakan, muncul untuk memberikan perlindungan sementara dari atresia oogonial, sehingga memungkinkan sel germinal untuk berinvestasi diri dengan sel granulosa dan untuk membentuk follicle primordial. Oogonium yang bertahan di luar bulan ketujuh kehamilan tanpa memasukkan meiosis mengalami kematian sel apoptosis, akibatnya, oogonium biasanya tidak hadir pada saat kelahiran.

.ertengahan kehamilan, ketika kuman sel ovarium endowment pada puncaknya, dua pertiga dari sel germinal total adalah intrameiotic primer oocyte, yang ketiga yang tersisa yang oogonium. #alah satu alasan untuk penurunan berikutnya kuman jumlah sel adalah tingkat penurunan mitosis oogonial, sebuah proses yang berakhir dengan sekitar D bulan intrauterine hidup. .enurunan sel germinal juga merupakan hasil dari meningkatkan laju atresia oogonial, yang puncak di sekitar 3 bulan kehamilan, diikuti oleh follicle atresia, yang dimulai sekitar bulan keenam gestation. 1poptosis diyakini dipicu oleh salah satu kekurangan dalam kelangsungan hidup faktor, seperti kit ligand, %7F, atau pertumbuhan fibroblast dasar Faktor, atau dengan faktor merangsang kematian, seperti ligand Fas, ,GF +, dan aktivin. Gesekan tanpa henti dan ireversibel semenjak midgestation semakin mengurangi pelengkap sel kuman gonad,

meninggalkan sekitar DBB.BBB primordial follicle dalam ovarium pada kelahiran. ;umlah 7ni menurun lebih lanjut untuk sekitar 8BB.BBB oleh pubertas, follicle ini, hanya 0BB sampai 3BB akan ovulasi dalam perjalanan hidup reproduksi (Gbr. 8 8". 'eskipun ada bukti kuat bahwa sel induk embrio dapat menimbulkan oocyte seperti sel dan seperti follicle struktur dalam budaya, gagasan bahwa kuman sel dan follicle dapat timbul pada vivo dalam ovarium mamalia selama hidup postnatal dari sel batang dan berkontrinduksi pada cadangan ovarium telah ditolak oleh penyelidik penyelidik yang serius.

Oocyte tetap dalam profase dari pembelahan meiosis pertama sampai sebelum ovulasi, saat meiosis dilanjutkan dan badan kutub pertama terbentuk dan diekstrusi. 'eskipun seluler mekanisme yang tepat yang bertanggung jawab untuk ini meiosis menangkap tetap tidak menentu, yang granulosa yang diturunkan dari sel meiosis inhibitor umumnya dianggap bertanggung jawab. &ipotesa ini didasarkan pada pengamatan bahwa gundul (Granulosa free" oocyte mampu spontan menyelesaikan pematangan meiosis in vitro.

.rimordial follicle dalam ovarium manusia (8B sampai 4B p' dalam diameter" yang terdiri dari oocyte primer akhir diplotene (< sampai /3 p' diameter" dikelilingi oleh satu lapisan diratakan sel granulosa (Gambar 8 0 dan 8 3" .00 follicle di ini tahap pembangunan tidak diyakini dipengaruhi oleh gonadotropin. .rimer follicle (E 4B p' diameter" ditandai dengan oocyte primer dikelilingi oleh satu lapisan sel granulosa

cuboidal. #ekunder follicle ((!/B m" terdiri dari oocyte primer dikelilingi oleh beberapa lapisan sel granulosa cuboidal ((4BB sel", sebagaimana ditunjukkan pada Gambar 8 0.

GEN

ANG !ERLI"A! DALAM PENGEM"ANGAN OVARIUM DAN #ORMASI

#OLLI$LE PADA !IKUS -anyak dari gen yang mengatur perkembangan ovarium manusia tetap diidentifikasi dan khusus mereka fungsi yang dijelaskan. ?amun, sejumlah gen murine yang terlibat dalam tahap awal perkembangan gonad telah ditemukan melalui studi spontan dan diinduksi mutasi. 2i antara gen ini faktor transkripsi %im!, %hF<, 5mF/, :,!, dan #F! (;uga dikenal sebagai ?>31!" (,abel 8 !". punggungan genital tidak hadir atau tidak berkembang secara normal pada tikus homo$igot untuk mutasi nol dalam gen. #elain itu, nulli$ygous tikus memiliki kelainan lain karena beberapa gen mengatur perkembangan ginjal atau adrenal. #eperti disebutkan sebelumnya, homo$igot untuk mutasi null tikus dari -'.0 dan -limp!6.rdm! gen tidak menghasilkan primordial germ sel, dan mutan hetero$igot memiliki berkurangnya jumlah kuman primordial cells.! ,!B !! ?ulli$ygous untuk -mp8b tikus dan -'. hilir molekul sinyal #mad! dan #mad3 juga memiliki cacat dalam pengembangan sel benih primordial. &omo$igot mutasi pada gen yang mengkodekan ligand kit (juga dikenal sebagai faktor stem cell atau sel faktor pertumbuhan mast" mengakibatkan beruntun gonad. ,ikus dengan mutasi putih tutul (:", yang mengganggu reseptor kinase tirosin kit, memiliki sejenis ovarium fenotipe.

&omo$igot tikus untuk mutasi null di G linked $inc finger gen HFG memiliki oocyte yang berkurang jumlahnya, sehingga dalam rentang kehidupan reproduksi berkurang. 'utasi

yang di gen 1tm, murine homolog dari gen ataFiatelangiectasia manusia, mengganggu gametogenesis pada leptotene tahap meiosis tersebut, dan akibatnya menyebabkan kemandulan. 7naktivasi gen :nt0 mengubah ekspresi steroidogenik en$im di ovarium, sehingga meningkatnya sintesis testosteron dan masculinisasi saluran wolffian.

Gambar 8 8. .erubahan dalam jumlah oocyte selama kehidupan janin dan postnatal. ;umlah oocyte adalah refleksi dari keseimbangan antara aktif proliferasi dan oocyte 6 atresia follicle.

Gambar 8 0. Follicle ovarium. 1, .rimordial follicle. Oocyte primer dikelilingi oleh satu lapisan sel granulosa diratakan. - follicle, #ekunder. Oocyte dikelilingi oleh $ona pelusida awal dan beberapa lapisan sel granulosa cuboidal. =, follicle antral. Oocyte dikelilingi oleh sebuah $ona pelusida sepenuhnya terbentuk dan banyak lapisan sel granulosa..anggilan 5Fner tubuh (panah" terlihat dalam lapisan sel granulosa. =airan follicle memiliki akumulasi, membentuk antrum, dan lapisan theca interna terlihat. 2, Graafian follicle. Oocyte dikelilingi oleh $ona sepenuhnya terbentuk pelusida dan beberapa lapis sel kumulus. =airan follicle telah mengumpulkan, membentuk antrum besar. 'ural sel granulosa dan theca internasional lapisan didefinisikan dengan baik. a antrum, c, cumulus sel, g, sel granulose, o, oocyte, t, theca interna, $, $ona pelusida. (1 awalnya diterbitkan di -aca ', Hamboni %. #truktur halus dari oocyte follicle manusia. ; @ltrastruct >es !<A830, !<4DC - ke 2 diadaptasi dari *urman >;. -laustein ini .atologi dari #aluran Genital .erempuan, 8rd ed. ?ew Iork, #pringer Jerlag, !<8<."

Gambar 8 3. .erubahan struktur follicle primordial dengan inisiasi pertumbuhan. .erubahan morfologi sel sel kumulus dari flat ke cuboidal merupakan fitur morfologi awal dari proses ini. (2ari :estergaard =G, -yskov 1G, 1ndersen =I karakteristik morfometrik. dari follicle primordial transisi ke utama dalam manusia ovarium dalam kaitannya dengan usia. &um >eprod // K8L A///3 //8!, /BBD."

GENE!IKA PENGEM"ANGAN OVARIUM MANUSIA .erkembangan ovarium normal memerlukan aktivitas gen autosomal dan kehadiran dua kromosom G fungsional. G inaktivasi kromosom adalah acak dalam sel germinal sebelum mereka masuk ke punggungan kelamin, ketika dindukngkam G kromosom kemudian diaktifkan kembali. 'eskipun persyaratan untuk dua kromosom G untuk pengembangan ovarium telah lama diakui, G linked gen penting dan fungsi mereka sebagian besar tidak diketahui. #tudi sitogenetik menunjukkan bahwa terminal penghapusan dari Gp!! sampai Gp//.! adalah terkait dengan amenore primer, dan penghapusan dari GM!8 untuk GM/D biasanya bertepatan dengan amenore primer atau

prematur ovarium dysfunction. .eregangan kedua kromosom G dianggap sebagai daerah kritis untuk fungsi ovarium normal. -erdasarkan studi interstisial penghapusan dan breakpoints, ini daerah kritis telah dibagi menjadi dua domain meliputi GM!8 /! dan GM/8 GM/D. .enghapusan dalam kritis daerah dapat menyebabkan kegagalan ovarium prematur karena haploinsufisiensi. 'eskipun translokasi berhubungan dengan ovarium premature *egagalan mungkin, di permukaan, dianggap menyebabkan fenotipe karena gangguan kromosom G kritis gen, bukti bukti definitif peran kunci terganggu lokus, seperti yang dijelaskan kemudian, sering kurang. 1tau, translokasi ini dapat mengganggu fungsi ovarium sebagai akibat dari penyimpangan dalam dinamika kromosom pada umumnya atau posisi efek pada mengapit genes.

2i antara gen kandidat untuk kegagalan ovarium adalah G sindrom gen yang rapuh (F'>!" pada GM/D.8, yang mengkodekan >?1 binding protein dan jelas terkait dengan premature kegagalan ovarium. 9.remutations9 di F'>!, terdiri dari kenaikan dalam jumlah pengulangan =GG di 3N wilayah yang tak dialihkan yang menghasilkan pengalihan yang dikurangi dari pembawa F'>! >?1 (m>?1", yang berhubungan dengan premature kegagalan ovarium, tetapi mekanisme yang mendasari disfungsi ovarium belum ditentukan. 2i masa depan, genetic skrining untuk allele F'>! terkait dengan penurunan konten follicle dapat mengidentifikasi wanita yang harus mereproduksi pada usia dini. Gen F'>/, terletak di GM/8, adalah calon lain. #atu laporan, yang belum dapat direplikasi, menunjukkan tingginya insiden *egagalan premature ovarium pada wanita dengan microdeletions di F'>/ (F>1G5 fragile state associated mental retardation".

&omolog manusia drosophila diaphanous / (271.&/" pada GM// mengkode protein yang terlibat dalam sitokinesis itu, ketika bermutasi, menyebabkan kemandulan pada lalat. #ebuah keluarga yang terkena oleh kegagalan ovarium prematur manusia terkait dengan translokasi yang mengganggu gen 271.&/ telah dijelaskan. ?amun, relevansi dari gen ini untuk kegagalan ovarium premature belum ditentukan. G.?.5./, sebuah gen yang terletak di Gp/3 yang mengkode membran terikat bentuk aminopeptidase ., terganggu oleh suatu translokasi terkait dengan amenore sekunder. #ekali lagi, peran pathophysiologic dari produk gen ini pada kegagalan ovarium dini belum ditetapkan. Gen lain, .OF!-, juga membutuhkan studi lebih lanjut untuk mengidentifikasi perannya, jika ada, dalam kegagalan ovarium prematur.

Gen berbaring di lengan kromosom G pendek yang mungkin memiliki peran dalam fungsi ovarium manusia termasuk -'.!3, yang terletak di Gp!!./. 7ni adalah gen kandidat untuk kegagalan ovarium, berdasarkan keterlibatannya dalam penangkapan folikuler di 7nverdale dan &anna sheep (dijelaskan di bagian 9Faktor faktor 'emulai .ertumbuhan follicle9". 'eskipun dua saudara dengan kariotipe normal dengan kegagalan ovarium hipergonadotropik yang ditemukan menjadi hetero$igot untuk nonkonservatif suatu substitusi asam amino di wilayah pro -'.!3 (I/83=" dan lainnya -'.!3 varian telah dilaporkan di wanita dengan kegagalan ovarium prematur, tidak ada bukti yang pasti bahwa -'.!3 diduga mutasi menyebabkan kegagalan ovarium prematur di women.38 30 jari seng gen HFG, pada Gp//.!, yang mana penting dalam pengembangan ovarium di tikus karena hetero$igot dan homo$igot mutasi dikaitkan

dengan sel kuman berkurang nomor, merupakan kandidat gen untuk kegagalan ovarium, namun sedikit yang diketahui sehubungan dengan biologi ovarium manusia.

Gen autosomal yang terkait dengan diferensiasi abnormal ovarium atau kegagalan ovarium prematur pada manusia memasukkan mutasi pada hormon follicle stimulating (F#&" gen reseptor, gen ataksia telangiectasia (1,'", yang terlibat dalam perbaikan 2?1 dan kontrol siklus selC gen homeoboF ?O-OG, dan Faktor transkripsi forkhead FOG%/.33 'utasi pada gen penyebab kedua blepharophimosis ptosis epicanthus inversus sindrom (-.5#", tipe ! bentuk yang berhubungan dengan kegagalan ovarium premature. 'alformasi kemih, termasuk seF reversal dan streak gonad, merupakan karakteristik dari sindrom yang berhubungan dengan mutasi hetero$igot gen :,!. 'utasi hetero$igot pada gen #F! (?>31!" juga menghasilkan seF reversal. Jarian genetik langka atau mutasi pada gen G2F< telah dikaitkan dengan kegagalan ovarium premature, meskipun bukti definitif peran kausal mereka masih kurang. .olimorfisme dalam pengkodean gen subunit O inhibin (7nha D4<GE 1, 1/3D," juga telah dilaporkan oleh beberapa orang untuk berhubungan dengan premature kegagalan ovarium, tetapi yang lain membantah klaim ini. 'utasi dalam subunit katalitik dari mitokondria 2?1 polimerase gamma (.O%G" berpisah dengan kegagalan ovarium premature dan progresif eksternal ophthalmoplegia.

#OLLI$LE DAN SEKI!ARN A Oo%&'e Gen S(esifi)*Oo%&'e

Oocyte tumbuh mengungkapkan sejumlah gen yang penting bagi perkembangan follicle yang sukses, pemupukan, dan praimplantasi pembangunan. .enelitian tikus yang mencolok telah mengidentifikasi beberapa faktor turunan sel spesifik kuman yang penting untuk folliculogenesis, termasuk Figla (Faktor dalam alpha germline", #ohlh! ( spermatogenesisand oogenesis spesifik dasar heliF loop heliF !", %Fh8 (%7' homeoboF 8", dan ?oboF (homeoboF ovarium baru lahir". Figla, #ohlh!, dan %Fh8 tampaknya diperlukan untuk pembentukan primordial follicle dari primodial oocyte yang telanjang, sedangkan ?oboF terlibat dalam transisi ke follicle primordial utama. 2a$la (dihapus di a$oospermia seperti autosomal", =peb ! (sitoplasma polyadenylation mengikat unsur protein !", dan IbF / (juga dikenal sebagai '#I /" adalah 2?1 >?1 atau protein pengikat terlibat dalam mengatur pengalihan m>?1 dalam oocyte.

.ertumbuhan oocyte disertai dengan pembentukan $ona pelusida, matriks ekstraselular sekitarnya oocyte. $ona pelusida melindungi kuman berkembang sel dalam follicle, telur berovulasi di saluran telur, dan tahap pembelahan embrio. &al ini juga berfungsi sebagai tempat awal kontak dengan sperma, dan setelah pembuahan, itu menjadi penghalang yang menghambat polispermia. ,iga gen telah ditandai yang menyandikan H.! (H.1", H./ (H.-", dan H.8 (H.=", yang merupakan glikoprotein sulfat utama $ona tersebut. #ebuah polimer H./ dan H.8 protein membentuk filament yang saling berhubungan oleh H.!, komponen minor dari $ona pelusida. Figla mengatur ekspresi terkoordinasi gen ini selama fase pertumbuhan oocyte. 'anusia dan tikus got memiliki keempat H. ! seperti subunit (H.0", yang tidak dinyatakan dalam tikus.

.ada tikus, H.8 diyakini selama bertahun tahun untuk menjadi reseptor primer sperma, dengan H./ menjadi sekunder reseptor. ?amun, bukti terbaru yang menarik menunjukkan bahwa 9ligand reseptor9 model sperma H.8 interaksi mungkin tidak benar, dan menunjukkan bahwa, sebaliknya, sperma khusus mengenali dan mengikat, tidak H.8 saja, tetapi untuk matriks tiga dimensi yang dibentuk oleh ketiga $ona protein. 'emang, dalam manusia, jelas bahwa komponen melampaui H.8 diperlukan untuk sperma mengikat $ona tersebut. #etelah pembuahan, komponen diffusible yang kecil, termasuk protease granul kortikal, dilepaskan dari telur. *omponen 7ni menyebabkan modifikasi H., termasuk pembelahan dari H./, yang mencegah sperma tambahan melakukan pengikatan H. dan mengandung H. untuk memblokir polispermia.

,ikus kekurangan $onae bentuk struktural normal H.! dan telah mengurangi fekunditas. .ada tikus yang kekurangan H./, bentuk $ona yang tipis tidak disimpan dalam follicle praovulasi. ;umlah follicle antar antral berkurang secara substansial, beberapa telur yang berovulasi, dan tidak ada embrio cell tahap dua yang dapat ditemukan pada hewan yang dikawinkan. #elain itu, blastosis berasal dari in vitro oocyte yang dindukahi dari perempuan yang kekurangan H./ tidak mengalami perkembangan normal. ,ikus kurang H.8 bentuk tidak ada $ona pelusida meskipun ekspresi dari $ona lainnya protein. -eberapa telur yang berovulasi, dan betina nya steril. #eperti dalam mutan H./, telur yang dindukahi dalam vitro dari tikus yang kekurangan H.8 tidak berkembang melampaui tahap blastokista.

Gambar 8 4. Faktor faktor yang terlibat dalam perkembangan folliculogenesis dan oogenesis. *omunikasi antara oocyte dan terkait sel sel somatic didirikan dengan formasi follide primordial. #el granulosa berproliferasi pada tahap berikutnya dari folliculogenesis. Oocyte sel granulosa komunikasi dimediasi oleh faktor faktor parakrin disekresikan dan gap junctions sangat penting untuk perkembangan perkembangan follicle, gametogenesis perempuan, dan embrio pengembangan setelah pembuahan. -eberapa faktor (dijelaskan dalam teks" berfungsi untuk mempromosikan atau menghambat tahapan tertentu dalam perkembangan ini. F#&, follicle stimulating hormone, Gambar, faktor dalam germline, G2F, faktor pertumbuhan diferensiasi, '7#, mullerian $at penghambat. (2iadaptasi dari 'at$uk '', -urns *&, Jiveiros '', 5ppig ;;. *omunikasi antar dalam ovarium mamaliaA oocyte membawa percakapan. 7lmu /<4A/!D8 /!8B, /BB/."

-eberapa gen oocyte khusus 9 efek keindukan 9 telah diidentifikasi pada model tikus yang dinyatakan dalam oocyte, namun hanya diperlukan selama perkembangan praimplantasi embrio. 7ni termasuk ?alp3 (?acht, leucinerich ulangi dan .I2 yang mengandung 3, juga dikenal sebagai '1,5>", a !/3 k2, protein leusin kaya sitoplasma yang tidak diketahui fungsinya dikodekan oleh gen yang ditranskripsi dalam oocyte yang sedang tumbuh. 'eskipun ?alp3 transkrip yang rusak selama pematangan meiosis, protein tetap sampai tahap blastosit. protein ?1%.3 diperlukan untuk pembangunan embrio melampaui dua tahap sel, sebagaimana dindukktikan oleh tikus betina kurang protein yang menghasilkan keturunan karena ini blok awal pada perkembangan. ,iga tikus oocyte gen spesifik lainnya baru baru ini ditemukan menjadi

gen efek induk. Har! ($igot penangkapan !" adalah sitoplasma protein yang diperlukan untuk transisi dari dindukahi telur untuk membelah embrio dengan mekanisme yang tidak diketahui. ?pm/ (?ucleoplasmin /" adalah protein nuklir yang dihasilkan sebelum oocyte pematangan yang mempengaruhi organisasi heterochromatin dan histon deasetilasi. 2engan tidak adanya ?pm/, ovulasi dan pembuahan terjadi secara normal, tapi ada menyelesaikan kegagalan perkembangan embrio praimplantasi. 2ppa8 (#tella", selain perannya dalam primordial germ spesifikasi sel, gen efek induk diperlukan untuk praimplantasi yang normal embrio pembangunan.

#a)'or Oo%&'e*"erasal dan Kon'rol Per'um+u,an foli%ular dan Diferensiasi *onsep bahwa oocyte memainkan peran penting dalam follicle berfungsi dan jauh lebih dari seorang penduduk pasif follicle muncul dari dua realisasiA (!" follicle yang kelangsungan hidupnya tergantung pada kehadiran sel germinal yang layak dan (/" bahwa penghilangan oocyte dari follicle antral diikuti oleh luteini$ation, menunjukkan bahwa oocyte menghasilkan faktor yang menahan diferensiasi terminal granulose cells. 2ukungan tambahan untuk konsep ini berasal dari eksperimen menengah di mana oocyte dari tikus follicle sekunder dipindahkan dengan prosedur mencangkok ke primordial follicle. .emindahan ini mengakibatkan dua kali lipat dari laju perkembangan follicle primordial sel di hadapan follicle sekunder oocyte.

5fek dari oocyte pada pertumbuhan follicle dimediasi sebagian oleh faktor yang baru baru ini diidentifikasi yang selektif atau secara khusus diproduksi oleh oocyte. Faktor

faktor ini, faktor diferensiasi pertumbuhan (G2F" < dan -'. !3, pengaruh granulosa dan fungsi sel theca (Gambar 8 4". 7tu pentingnya G2F < dan -'. !3 telah ditetapkan melalui manipulasi genetik tikus dan penemuan mutasi spontan dalam pengkodean gen -'. !3, yang mempengaruhi dinamika follicle di sheep.

SEL GRANULOSA #el sel granulosa yang diyakini berasal dari ovarium epitel permukaan mesolium atau mungkin dari rete ovarii.DD *ohort sel granulosa yang mengelilingi masing masing oocyte memiliki asal oligoclonal, dengan tiga sampai lima orang tua sel sehingga menimbulkan lengkap sel granulosa di a follicle.D8 matang sel granulosa tidak menerima langsung pasokan darah, dan karena lamina basal memisahkan mereka dari yang vasculari$ed theca interna, ada darah relative follicle penghalang yang membatasi masuknya leukosit dan tinggi molekul berat $at (seperti low density lipoprotein". ,idak adanya pasokan darah juga memerlukan kontak intim antara sel granulosa dan oocyte.

#el Granulosa #el Granulosa dan #el Granulosa *omunikasi Oocyte via Gap ;unction #el granulosa yang dihubungkan oleh jaringan yang luas dari celah (gap junctions", dan jaringan ini secara efektif mendampingkan mereka ke syncytium terpadu dan fungsional. 7ni adalah sambungan sel khusus yang penting untuk pertukaran metabolic dan transportasi molekul kecil antara tetangga sel. #elain itu, sel sel granulosa memperpanjang proses sitoplasma melalui $ona pelusida untuk membentuk gap junction dengan membran plasma oocyte (Gbr. 8 D". #iklik 1'. (c1'.", yang diproduksi oleh sel granulosa, mungkin salah satu faktor berlalu ke dalam oocyte

melalui gap junction untuk mempertahankan oocyte dalam keadaan penangkapan pematangan.

Gambar 8 D. 'odel mengusulkan pengiriman diatur faktor parakrin pada antarmuka sel oocyte granulosa. 5mpat (! 0" modalitas komunikasi dijelaskanA (!" penyerapan %ocali$ed faktor oocyte (F", seperti G2F<, oleh endositosis di letak lampiran stabil dari proyeksi trans$onal (,H.s" di oolemma tersebutC transportasi vectorial vesikel endocytic (5J#" ke sel tubuh granulosa terjadi di sepanjang mikrotubulus (',s" dalam persiapan untuk intraseluler pengolahan dan pelepasan faktor setelah transcytosis. (/" granulosa $ona pelusida anchoring diperlukan untuk orientasi ,H.. %etak kontak mungkin memainkan peran sinyal untuk oocyte dan sel granulosa, dan perubahan dalam adhesi akan terjadi dalam menanggapi perubahan dalam komposisi $ona pelusida. (8" sambungan Gap memungkinkan komunikasi antar langsung antara sel granulosa, atau antara mikrovili oocyte dan sel granulosa ,H.s. (0" jalur 1 digunakan untuk pengiriman sel granulosa yang diturunkan faktor (titik biru" dikemas dalam vesides sekresi (#J#" yang kemudian endocytosed oleh reseptor mediated endositosis pada permukaan oocyte melalui lubang dilapisi (=.s". .erhatikan bahwa renovasi dari sitoskeleton mikrotubulus ('," dalam menanggapi rangsangan sel granulosa oleh F#& akan menyebabkan ,H. pencabutan dan dengan demikian modulasi dari salah pengiriman dari faktor sel granulosa ke oocyte (panah kiri" atau pengambilan oocyte faktor disekresikan (F" oleh sel granulosa (panah kanan". -'., tulang morphogenetic protein, c, #entrosomC FF '1#, folikular cairan meiosis activating substansi, F#&, follicle stimulating hormone, G2F, faktor pertumbuhan diferensiasiC 7GF, insulin like growth faktor, 7GF-., 7GF binding protein, ?, inti, ,GF, faktor pertumbuhan transformasi, H., $ona pelusida. (2iadaptasi dari 1lbertini 2F, =ombelles ='&, -enecchi 5, =arabatsos ';. #elular dasar bagi terbentuknya peraturan parakrin pembangunan follicle ovarium. >eproduksi !/!A40D 438, /BB!."

Gambar 8 8. #istem dua sel dua gonadotropin untuk sintesis estradiol dalam follicle. %uteini$ing hormone (%&" dan follicle stimulating hormone (F#&" yang ditunjukkan untuk merangsang adenilat siklase melalui G protein ditambah reseptor. siklik 1'. (c1'." yang dihasilkan dari 1,. mengaktifkan protein kinase 1 untuk merangsang ekspresi steroidogenik masing en$im dalam theca dan sel granulosa. #elain itu, dalam sel granulosa, F#& mengikat reseptor F#& menyebabkan aktivasi protein kinase -, mungkin melalui pesan inositol fosfatidilkolin kedua, yang menambah aromatase ekspresi. .2- difosfat, guanosin, G,., guanosin trifosfat. (2imodifikasi dari 5rickson =F, #himasaki #. Fisiologi dari folliculogenesisA peran faktor pertumbuhan baru. Fertil steril D4A<08 <0<, /BB!, dengan i$in."

Gap ;unctions terdiri dari array heFameric protein disebut conneFins. =onneFin 8D dan conneFin 08 adalah dua conneFins follicle penting. =onneFin 8D dinyatakan menjadi conneFin dominan dalam oocyte, sedangkan conneFin 08 mendominasi dalam sel granulosa. #ebagai komunikasi, hasil antara sel sel granulosa dan oocyte terjadi

melalui gap junctions heterologous, sedangkan kesenjangan komunikasi antara junctional sel granulose adalah melalui homolog compleFes.D< F#& menginduksi conneFin 08 ekspresi dalam sel granulosa, sedangkan lonjakan ovulasi %& menekan conneFin 08 ekspresi m>?1 dan menyebabkan pasca translasi modifikasi yang menyebabkan hilangnya conneFin 08 protein dan selanjutnya uncoupling dari jaringan gap junctions antara granulose sel dan antara sel sel granulosa dan oocyte.

.entingnya fungsi conneFins follicle ditunjukkan dalam fenotip dari ovarium conneFin 8D dan conneFin 08 *O mice.8B 8! 2alam conneFin 8D kekurangan tikus, yang diciptakan dengan menargetkan gen Gja0, pertumbuhan follicle ditangkap pada tahap preantral, pertumbuhan oocyte, meskipun dimulai, juga kemudian ditangkap sebelum meiosis kompetensi adalah dicapai, yang mengakibatkan hilangnya oocyte dan pembentukan struktur luteini$ed. =onneFin 08 kekurangan tikus, yang diciptakan dengan

menargetkan gen Gja!, memiliki ovarium yang fenotipe ditandai dengan jumlah sel kuman berkurang dan gangguan pertumbuhan follicle di luar primer tahap.

A)'ifi'as S'eroidogeni) Sel Granulosa &ormon steroid primer yang diproduksi oleh praovulasi sel granulosa adalah estradiol. #intesis hormon ini membutuhkan hubungan kolaboratif dengan berdekatan dengan sel theca, yang menghasilkan prekursor langsung untuk reaksi aromatisasi. *ontrol dari proses ini adalah di bawah arahan %&, bertindak atas unsur unsur theca, dan F#&, yang bekerja pada kompartemen granulosa (Gbr. 8 8". 2ua model sel dua gonadotropin

adalah contoh yang tangguh dari fungsi yang terintegrasi dari komponen seluler yang berbeda dari follicle.

He'erogeni'as #eno'i(i) Granulosa #el granulosa menampilkan fenotipe yang berbeda dalam follicle, tergantung pada lokasi mereka. #el mural granulose, sel granulosa antral, dan kumulus sel granulose masing masing memiliki ciri khas yang mungkin ditentukan oleh kedekatan mereka dengan oocyte dan sel sel theca dan oleh $at parakrin yang mereka hasilkan. mural itu sel granulosa pada follicle antral mengekspresikan terbesar aktivitas steroidogenik, menunjukkan tingkat tertinggi 8+ hidroksisteroid dehidrogenase dan aromatase (Gbr. 8 <". #elain itu, mural sel granulosa dalam follicle praovulasi memiliki tingkat tertinggi reseptor %&. #el granulose yang paling dekat dengan rongga antral memiliki ekspresi yang lebih rendah en$im steroidogenik, sedangkan mereka di wilayah tengah memiliki aktivitas mitosis lebih besar dari antral dan mural sel granulosa.

#el sel kumulus, yang dirilis dengan oocyte pada ovulasi, tidak mengekspresikan aromatase, dan mereka reseptor %& isi dan tingkat respon %& secara substansial lebih rendah dibandingkan dengan rekan rekan mereka mural. #el sel aktif dalam menghasilkan matriks ekstraseluler yang terdiri dari &yaluronan, proteoglikan, dan proteoglikan mengikat protein jika dirangsang oleh prostaglandin yang dihasilkan dalam menanggapi stimulus ovulasi. 5laborasi dari matriks ini mengarah ke perluasan praovulasi dari kumulus oocyte kompleks (Gambar 8 !B".

Gambar 8 <. &eterogenitas granulose fungsi sel dalam mengembangkan follicle. 2iferensial ekspresi aromatase akan ditampilkan di ovarium tikus (1 dan -" dan ovarium monyet kecil (= dan 2". .anah menunjuk ke granulosa immunostained sel, panah menunjukkan tidak ada pewarnaan dalam sel kumulus. P, .reantral follicle, o, oocyte. -ar Q 3B p' di 1, =, dan 2, dan !BB p' di -. (2ari ,urner *;, 'acpherson #, 'illar '>, et al. .engembangan dan validasi baru antibodi monoklonal. ; 5ndocrinol !D/A/! 8B, /BB/, dengan i$in."

Gambar 8 !B. .enampilan dari oocyte manusia dewasa berovulasi. ini metafase 77 ditangkap oocyte dikelilingi oleh cumulus yang sangat diperluas lapisan sel. Hona pelusida terlihat hanya sebagai wilayah kabur segera di sekitar oocyte (!BB R". (2isadur dari Jeeck %%. 1n 1tlas Gamet 'anusia dan =onceptuses. ?ew Iork, .arnon .ublishing, !<<<."

Sel !,e%a

#el sel theca dan interstisial diyakini timbul dari mesenchymal sel dalam kompartemen stroma. -eberapa fenotip theca dan sel sel interstisial telah dijelaskan.

#el interstisial primer, yang menyerupai sel sel morfologi %eydig, yang terletak di kompartemen meduler dari ovarium janin. ,erbukti pada sekitar !/ minggu kehamilan, mereka menghilang dengan /B minggu. interstisial utama sel fungsional terbatas,

mereka tidak responsive untuk gonadotropin dan tampaknya tidak mampu de novo karena kurangnya kolesterol aktivitas side chain steroidogenesis cleavage. 'ereka mungkin, bagaimanapun, memetabolisme beredarnya steroidogenik prekursor menjadi androgen.

#el utama ,heca interstitial yang memproduksi androgen sel sel ovarium. .roduksi G2F < oleh oocyte adalah suatu hal yang wajib untuk pengembangan lapisan theca. #el theca juga mengungkapkan kit ligand reseptor, dan peneliti sudah mendalilkan bahwa kit ligand diproduksi oleh sel granulose penting dalam mengatur lapisan theca sekitar mengembangkan follicle. #el theca terlibat dalam bidirectional dialog dengan sel granulosa melalui produksi keratinosit yang diturunkan faktor pertumbuhan (*GF" dan hepatosit faktor pertumbuhan (&GF". *GF dan &GF, seperti F#&, merangsang sel granulosa untuk menghasilkan kit ligand, sedangkan kit ligand bekerja pada sel theca untuk mempromosikan ekspresi *GF dan &GF dalam umpan balik positif (Gbr. 8 !!". 2engan demikian, kit ligand, *GF, dan &GF mencapai konsentrasi tertinggi dalam follicle antral besar. #ebagai oocyte mengungkapkan kit reseptor, ini lingkaran umpan maju juga mempengaruhi fungsi oocyte. #elain itu, seperti yang dijelaskan dalam

oocyte 9bagian .ematangan, 9theca asal insulin like faktor 8 (7?#%8" bekerja pada oocyte untuk mempromosikan pematangan.

#el sel interstisial sekunder adalah sel hipertrofi theca interna sisa sisa follicle atresia. #el sel ini tetap fungsional dan struktural tidak berubah di lokasi dari follicle yang asli. 'ereka adalah target noradrenergic persarafan (lihat bagian 9.ersarafan ovarium9".

#el sel interstisial hilus besar lutein seperti sel sel dengan struktural dan fungsional karakteristik dibedakan dari orang orang dari sel %eydig dibedakan. #eperti %eydig sel, mereka mengandung kristal heksagonal >einke. #el hilus sangat berkaitan erat dengan nonmyelinated simpatik serat saraf. 1ktivitas endokrin ini sel diasumsikan berkorelasi dengan keunggulan mereka pada saat pubertas, selama kehamilan, dan sekitar menopause.

Gambar 8 !!. .arakrin dan autokrin interaksi antara sel theca, sel granulosa, dan oocyte. #ebuah androstenedion,, -'., tulang morphogenetic protein, 5, estradiol, FGF, fibroblast growth factor, F#&, follicle stimulating hormone, G2F, faktor pertumbuhan diferensiasiC &GF, faktor pertumbuhan hepatosit, *GF, keratinosit derived growth factor,

*%, kit ligand. %& hormon, luteini$ing, ,GF, faktor pertumbuhan transformasi. (2ari ?illson 5, #kinner '*. 7nteraksi seluler yang mengendalikan primordial follicle pengembangan dan folliculogenesis. ; #oc Gynecol lnvestig 8 K#uppl !LA #!D #/B, /BB!, dengan i$in".

Gambar 8 !/. #troma ovarium terdiri dari whorls sel fibroblastik. (2ireproduksi dari *urman >; -laustein itu. .atologi dari Female Genital ,ract, 8rd ed. ?ew Iork, #pringer Jerlag, !<8<."

S'roma Ovarium #troma ovarium mengandung sel fibroblastik yang tidak memiliki aktivitas steroidogenik yang signifikan (Gambar 8 !/". #el sel ini mengekspresikan reseptor androgen dan mungkin berkembang biak di bawah pengaruh androgen, kontrinduksi dengan karakteristik kepadatan peningkatan stroma hyperandrogenemia asal ovarium

(misalnya, polikistik ovary syndrome K.=O#L dan androgen penghasil ovarium tumor". #el sel stroma berfungsi sebagai isolator dalam ovarium, follicle memisahkan dan corpora lutea dari berdekatan struktur fisik, serta biokimia. 'ereka menghasilkan faktor pertumbuhan dan faktor pertumbuhan mengikat protein, yang terakhir mungkin menjadi kunci untuk diusulkan insulator peran. Ovarium sel stroma mengekspresikan substansial tingkat gremlin, protein yang mengikat dan inactivates -'., follistatin, yang mengikat dan inactivates aktivinC insulin seperti faktor pertumbuhan (7GF" binding protein, dan disekresikan fri$$led protein terkait, yang mengikat anggota dari keluarga sinyal :nt.

Permu)aan E(i'el ovarium .ermukaan epitel ovarium, datar untuk lapisan epitel kuboid sel mesodermally berasal, juga dikenal sebagai mesolium ovarium dan oleh ironi dari 9germinal epitel 9karena kepercayaan yang keliru bahwa itu member menimbulkan kuman cells.88 8< 2alam perkembangannya, ovarium epitel permukaan dapat menjadi salah satu sumber sel granulose di samping ovarii rete, yang memiliki asal mula yang sama dengan epitel permukaan. 2alam ovarium dewasa, permukaan epitel ditandai dengan ekspresi lender gen '@=! dan adanya silia dan mikrovili apikal. #el duduk di membran basal yang mencakup padat lapisan jaringan ikat.

.ermukaan epitel ovarium memainkan peran dalam transportasi bahan ke dan dari rongga peritoneal dan dalam perbaikan cacat permukaan akibat ovulasi. #elama proses ovulasi, sel sel epitel yang melapisi follicle mengalami kematian sel apoptosis, diikuti oleh aktivasi dari proses perbaikan selanjutnya. .roses ini termasuk proliferasi sel, yang dimulai tepat setelah ovulasi, dan resynsis komponen matriks ekstraseluler. #itokin proinflamasi dapat memulai ini peristiwa.

.elagica dari epitel permukaan ke dalam hasil ovarium dalam pembentukan kista inklusi. .ermukaan ovarium epitel dalam kista inklusi memiliki kecenderungan untuk menjalani metaplasia dan neoplasia. 'eskipun beberapa peneliti telah menyarankan bahwa kista inklusi membentuk dari pelagica sekitar lokasi ovulasi, mereka telah dilaporkan menonjol dalam ovarium polikistik syndrome (.=O#", suatu kondisi yang

ditandai dengan oligo ovulasi atau anovulasi yang juga dapat membawa peningkatan risiko kanker ovarium. Orang lain telah mengusulkan bahwa inklusi kista terbentuk sebagai akibat dari peradangan, yang bias juga menjelaskan asal usul mereka pada periode periovulatory karena banyak fitur dari proses ovulasi menyerupai inflamasi proses.

Ovarium leu)osi' dan ma)rofag 'akrofag, limfosit, dan granulosit polimorfonuklear hadir dalam ovarium pada berbagai tahap siklus hidupnya. #el sel ini memiliki peran dalam fungsi ovarium yang normal serta kelainan ovarium, di mana misalnya, limfosit infiltrasi, terutama di internasional theca, adalah karakteristik fitur kegagalan ovarium autoimun. 'akrofag merupakan komponen seluler utama interstitium, biasanya ditemukan di dekat perifollicular kapiler. -eberapa sel darah putih lainnya yang diamati dalam ovarium di awal fase perkembangan follicle, tetapi substansial infiltrasi sel sel darah putih terjadi di periovulatory periode dan dalam hubungannya dengan folikular atresia.

#el mast meningkat secara progresif dalam jumlah selama kedua bagian dari fase follicular. 2alam ovarium tikus, invasi mast cell dan degranulasi berikutnya di 'enanggapi lonjakan %& proestrous menyebabkan histaminetriggered hiperemia diperbanyak dengan prostaglandin 5/.

#etelah ovulasi, eosinofil dan limfosit , bermigrasi ke dalam corpus luteum, direkrut oleh ekspresi dari chemoattractants.<0 <3 infiltrasi dan selanjutnya aktivasi sel sel ini

terjadi sebelum ada bukti baik fungsional atau regresi luteal struktural. 1ctivated #el , menghasilkan limfokin yang menarik dan mengaktifkan makrofag. #el sel * gelap stellate yang tersebar di antara sel sel luteal mungkin macrophages.<4 'ereka mempengaruhi sel luteal fungsi melalui diskrit sel sel kontak dan produksi faktor pertumbuhan dan cytokines.<D <8 pentingnya invasi limfosit , dan makrofag ke dalam corpus luteum dalam proses luteolysis disorot oleh kenyataan bahwa kehamilan menunda invasi ini.

Per*saraf*an Ovarium Ovarium memiliki persarafan ekstrinsik maupun intrinsik. #araf ekstrinsik itu, yang terutama simpatik dan sensorik serat dengan komponen parasimpatis kecil, masukkan ovarium melalui hilus perivaskular pleFus.<< !B! utama fungsi ini persarafan ekstrinsik adalah untuk mengatur ovarium aliran darah, namun juga mempengaruhi fungsi endokrin sel sel ovarium. %istrik stimulasi hipotalamus dalam hasil tikus

hypophysectomi$ed dan adrenalectomi$ed di perubahan biosintesis steroid ovarium, perubahan independen dalam aliran darah ovarium. ,emuan ini menunjukkan keberadaan, setidaknya pada hewan, dari saraf sentral yang independen #istem ovarium aFis saraf yang berbeda dari dan parallel dengan sumbu hipotalamus hipofisis ovarium hormonal.

#el theca interstitial memiliki persarafan simpatik langsung oleh terminal saraf noradrenergik di hewan tersebut. %istrik stimulasi ovarium pleksus dari

hypophysectomi$ed tikus menyebabkan sel theca interstitial untuk mengambil yang

ultra fitur aktif sel sel steroid mensekresi. #ebaliknya, denervasi ovarium menurunkan aktivitas 8+ hidroksisteroid dehidrogenase. *atekolamin, bertindak melalui +/ selektif reseptor adrenergik, bersinergi dengan gonadotropin untuk menaikkan produksi androgen ovarium. aktivasi adrenergik berlebihan reseptor theca mungkin memainkan peran dalam pathogenesis ovarium hiperandrogenisme. *onsisten dengan gagasan ini, 5valuasi histokimia jaringan ovarium yang diperoleh dari pasien dengan .=O# menyarankan persarafan disempurnakan sel theca interstitial compartment.

Ovarium manusia juga memiliki persarafan intrinsik. #ebagian besar neuron mengekspresikan reseptor rendah afinitas neurotrophin .D3 faktor pertumbuhan syaraf (?GF" reseptor. -eberapa catecholaminergic, seperti yang diidentifikasi oleh ekspresi tirosin hidroksilase, tingkat membatasi en$im dalam katekolamin sintesis. *ehadiran neuron intrinsik pada manusia ovarium sejalan dengan temuan pada hewan, di mana ada lebih luas informasi tentang fungsi saraf ovarium. #eperti dijelaskan kemudian, sistem intraovarian ?eurotropik melibatkan kuman dan sel somatik beroperasi di ovarium. 2engan demikian, fungsi persarafan ovarium intrinsik dan ekstrinsik dan kuman ovarium dan sel somatik yang terjalin melalui sistem sinyal parakrin dan autokrin.

Si)lus Hidu( #oli)uler Gougeon mengusulkan agar berbagai kelas folikular didefinisikan terutama oleh ukuran dan jumlah sel granulosa, merupakan tahap berurutan perkembangan dalam perjalanan ke jatuh tempo (Gbr. 8 !8" B,!B3 -erdasarkan skema ini, kira kira ! tahun dapat berlalu

dalam pematangan dari primordial follicle ke follicle dominan. #elama ini banyak sangat panjang periode (sekitar 8BB hari", follicle diyakini tumbuh dalam gonadotropin independen pematangan. cara. Gonadotropin mempengaruhi 3B hari terakhir dari proses

Inisiasi Per'um+u,an #olli%le Folikular pertumbuhan, yang dimulai ketika follicle primordial muncul dari keadaan diam mereka, terjadi terus menerus dari bulan kelima keenam dari kehidupan intrauterin sampai menopause. 'eskipun beberapa peneliti telah menyarankan bahwa follicle terbentuk pertama adalah berovulasi pertama, transisi ke fase pertumbuhan lebih cenderung menjadi acak independen dari urutan acara di mana follicle terbentuk selama pengembangan.

7nisiasi pertumbuhan follicle ditandai dengan morfologi perubahan, termasuk perubahan dalam sel granulose bentuk dari diratakan cuboidal, proliferasi sel granulose, pembesaran oocyte, dan pembentukan $ona pelusida (lihat Gambar. 8 3". ,ransformasi dari gepeng sel granulosa ke bentuk cuboidal memiliki fungsional berkorelasi, termasuk ekspresi m>?1 tertentu ('isalnya, m>?1 follistatin". #el proliferasi granulosa dan perubahan ke bentuk cuboidal mendahului peningkatan oocyte diameter. 2alam peningkatan, manusia substansial pertama di diameter oocyte terjadi ketika ada !3 sel granulose dalam follicle terbesar penampang. .ertumbuhan oocyte disertai oleh elaborasi dari $ona pelusida, pertama jelas sebagai pulau bahan asam #chiff positif periodik. #etelah peningkatan diameter oocyte dan follicle berkorelasi positif hingga

memasuki follicle sekunder tahap, ketika oocyte mencapai diameter rata rata 8B p'. ,ahap ini sesuai dengan diameter follicle dari !!B sampai !/B p' dan sel granulosa endowmen sekitar 4BB sel. Jesikel germinal mencapai suatu maksimal rata rata diameter /4 sampai /D p' ini ukuran follicle.

,heca interna dini diperoleh pada akhir primer follicle tahap. ,heca eksterna membentuk sebagai follicle mengembang dan kompres stroma sekitarnya (lihat Gambar. 8 0". 'igrasi sel preca ke permukaan luar follicle dipicu oleh sinyal yang tetap tidak diketahui, meskipun G2F < mungkin memainkan peran karena theca tidak berkembang dengan tidak adanya faktor oocyte yang diturunkan.

#ebagai follicle sekunder yang sedang terbentuk, sel granulose berkembang F#&, estrogen, dan reseptor androgen dan menjadi ditambah oleh gap junctions. .embentukan theca %apisan dikaitkan dengan perkembangan follicle yang suplai darah dari arteriol yang berhenti dalam sebuah karangan bunga seperti jaringan kapiler yang berdekatan dengan membran basal. -ersamaan, sel sel theca memperoleh reseptor %& dan kemampuan untuk mensintesis hormon steroid. #ekunder follicle merupakan kolam follicle preantral dari F#& yang tergantung perekrutan follicle terjadi.

Per'um+u,an Oo%&'e #ebuah komponen penting dari pertumbuhan follicle fase sekunder didedikasikan untuk diferensiasi oocyte dan pertumbuhan. Oocyte berkembang adalah sel yang aktif secara metabolik, sintesis m>?1 dan protein yang mendukung pertumbuhan dan

pembangunan melalui embrio praimplantasi awal tahap. 'emang, oocyte memberikan kontrinduksi sebagian besar sitoplasma dan komponen nuklir untuk mengembangkan embrio. Oocyte ini didukung oleh pertumbuhan bidirectional transportasi nutrisi, faktor pertumbuhan, dan lainnya molekul melintasi gap junctions yang langsung terhubung yang trans$onal proyeksi granulosa sekitarnya sel untuk oocyte (lihat Gambar. 8 D" .

'orfologi perubahan dalam oocyte yang terjadi selama fase pertumbuhan meliputi penjabaran lengkap dari $ona pelusida oleh produksi aktif, perakitan, dan sekresi protein komponennya. ;umlah beberapa sitoplasma organel meningkat, terutama mitokondria, yang diperkirakan berjumlah sekitar 3BB.BBB dalam oocyte.!BD manusia sudah dewasa #ebaliknya, sentriol yang hadir dalam oogonium hilang selama oocyte pertumbuhan phase.!B8 2istrinduksi organel perubahan, dengan pengelompokan, mitokondria endoplasma retikulum, dan kompleks Golgi di wilayah di seputar vesicle germinal.

#elama fase pertumbuhan, oocyte menjadi kompeten untuk menjalani pematangan meiosis, atau memperoleh 9kompetensi meiosis.9 2asar molekuler untuk akuisisi meiosis *ompetensi tidak sepenuhnya dipahami. ?amun, terjadi hanya setelah oocyte telah mencapai ukuran kritis tertentu. 'eiotically oocyte yang kompeten yang memiliki atrindukt tertentu, termasuk peningkatan kadar protein siklus sel =dk !, cyclin -, dan =dc /3,!!B !!! #ebuah jumlah batas minimum dari protein ini kemungkinan harus diperoleh sebelum siklus sel kembalinya dapat terjadi. Iang penting kromosom, meiosis yang tepat segregasi tergantung pada folliculogenesis sukses dan oocyte pertumbuhan,

proses yang memiliki energi besar persyaratan. .ersyaratan ini dipenuhi oleh transportasi 1,. dan substrat energi dari sel granulosa melalui gap junction dan juga oleh fosforilasi oksidatif piruvat dalam oocyte yang tepat. 'emang, oocyte tikus kurang .2& !a, suatu subunit en$im dehidrogenase piruvat, mengalami penurunan tingkat 1,. dan nikotinamida adenin dinukleotida fosfat (?12.&" karena mereka tidak dapat melakukan oksidatif fosforilasi piruvat. 7ni oocyte tumbuh dan berovulasi, namun tidak berhasil menyelesaikan pematangan meiosis. proses serupa dapat dikompromikan

dalam ovarium wanita yang lebih tua, sehingga menghasilkan kesalahan nondisjunction dan aneuploidi dalam embryo.

'eskipun

tidak

selesai

sampai

akhir

pengembangan

praimplantasi

embrio,

pembentukan kembali genom cetakan mulai terjadi selama pertumbuhan oocyte, setidaknya sebagian karena aktivitas 2?1 methyltransferases.!!3 !!8 *egagalan proses pencetakan baik dalam oocyte atau laki laki sel germinal hasil dalam ekspresi gen menyimpang dari yang induk atau ayah allele. .erubahan ini di gen ekspresi berhubungan dengan manusia mewarisi beberapa penyakit, termasuk -eckwith :iedemann, .rader :illi, dan 1ngelman syndromes. *erugian global induk pencetakan dalam hasil oocyte dalam pembentukan lengkap mola mole.

#elain mengembangkan kompetensi meiosis, oocyte dalam fase pertumbuhan mulai memperoleh kemampuan untuk mendukung praimplantasi embrio pengembangan dan pembangunan untuk 7stilah, yang dikenal sebagai Fungsional 9kompetensi

perkembangan.9 aspek kompetensi perkembangan yang buruk didefinisikan, tetapi

mencakup kemampuan sitoplasma oocyte untuk merombak 2?1 sperma dan kemampuan ditingkatkan untuk menghasilkan kalsium oscillations. Generasi genangan induk m>?1 yang sangat stabil tapi translationally ditekan sampai pematangan atau fertilisasi merupakan aspek penting dari perkembangan kompetensi.

.ada penyelesaian pertumbuhan oocyte, transkripsi secara aktif dindukngkam dan terjemahan protein memperlambat substansial. 'embungkam transkripsi membutuhkan kesenjangan paten junctional komunikasi dengan sel kumulus granulosa dan disertai oleh perubahan dalam skala besar struktur kromatin yang penting untuk berunding oocyte tumbuh dengan meiosis dan kompetensi perkembangan. .emeliharaan perubahan kromatin membutuhkan aktivitas deacetylases histone. #etelah

membungkam transkripsi, praovulasi oocyte mengandalkan protein maternal berasal dan m>?1 toko untuk mendukung kembalinya meiosis dan divisi pembelahan pertama setelah pembuahan.

#a)'or Mulain&a Per'um+u,an #olli%le Faktor 7ntraovarian diyakini memainkan peran kunci dalam mengatur fase awal pertumbuhan follicle (lihat Gbr. 8 4 dan 8 !!". 2i antaranya adalah protein asal sel somatik, termasuk aktivin 1 dan transkripsi forkhead faktor, FOGO8, yang menghambat pertumbuhan follicle, dan dasar faktor pertumbuhan fibroblast (FGF" dan ligand kit, yang diyakini untuk bertindak sebagai stimulator. *it ligand, yang diproduksi oleh sel granulosa dan bertindak atas kit, reseptor pada oocyte dan sel theca, diperlukan untuk inisiasi folikuler pertumbuhan dan pertumbuhan oocyte. Oocyte yang diturunkan protein

G2F < dan -'. !3 adalah penting untuk granulose proliferasi sel dengan cara spesies spesifik, seperti yang ditunjukkan oleh fenotip ovarium dari tikus *O Gdf< dan 7nverdale sheep dengan mutasi homo$igot dalam -mp!3 gen. 2alam kedua kasus, sel granulosa berhenti berkembang biak setelah sekitar dua doubling. Oocyte terus tumbuh, bagaimanapun, menghasilkan oocyte besar yang akhirnya merosot dan dikelilingi oleh satu lapisan sel granulosa. #uatu persyaratan untuk estrogen dalam follicle pembangunan didukung oleh penelitian pada hewan laboratorium, tapi apakah persyaratan ini meluas ke primata adalah menjadi bahan perdebatan. 'Sllerian hambat substansi ('7#" diproduksi oleh sel granulosa follicle menahan masuk kolam tumbuh, dalam ketiadaan, deplesi follicle adalah dipercepat (%ihat Gambar. 8 0" ,

Gen efektor yang terlibat dalam pertumbuhan follicle termasuk faktor transkripsi dan >?1 binding protein. ,ikus mutasi homo$igot yang disebutkan sebelumnya oocyte transkripsi spesifik faktor Figla dan di 21H%, sebuah gen penyandi protein >?1 mengikat, telah ditangkap pembangunan follicle. #ebaliknya, tikus dengan mutasi nol untuk FOGO8 tidak menahan aktivasi follicle primordial, ini hasil di aktivasi follicle global yang segera setelah kelahiran dan selanjutnya prematur deplesi follicle ovarium dan failure.!/< FOGO 8a aktivitas cenderung dikendalikan oleh .,5? (fosfatase dan tensin homolog dihapus pada kromosom !B", seorang regulator negatif phosphatidylinositol 8 kinase, yang mengontrol fosforilasi FOGO8 dan ekspor dari inti, suatu peristiwa yang memicu pertumbuhan follicle. 7tu penghapusan .,5? dalam hasil oocyte dalam aktivasi primordial follicle pertumbuhan dan deplesi awal follicle.

-ukti menunjukkan F#& yang tidak diperlukan untuk inisiasi pertumbuhan follicle termasuk fakta bahwa proses terjadi pada hewan hypophysectomi$ed. .ada manusia dan tikus dengan mutasi nonaktif dalam subunit + F#& atau gen reseptor F#&, perkembangan follicle dapat terjadi ke tahap sekunder dan antral awal, tapi lebih lambat dan dengan frekuensi nyata mengurangi daripada ketika yang normal tingkat aktivitas F#& yang hadir. ?amun, pentingnya dari hipofisis berasal faktor (belum tentu F#&" di follicle pertumbuhan dan kelangsungan hidup pada janin primata digambarkan oleh pengamatan bahwa hypophysectomy dari janin 'onyet rhesus mengakibatkan penurunan oocyte. #elain itu, studi tentang ovarium tikus menunjukkan bahwa follicle preantral adalah gonadotropin responsif. 2alam Fenografts ovarium manusia

ditransplantasikan ke imunodefisiensi dan hipogonadisme tikus, F#& terbukti diperlukan untuk pertumbuhan follicle melampaui dua granulosa lapisan stage.!8B demikian, follicle pertumbuhan sebelum tahap antral, meskipun mungkin dalam gonadotropin, bisa difasilitasi oleh F#&. adanya

Pem+en'u)an #olli%le An'ral 1da sedikit keraguan bahwa transisi dari secondary follicle yang ke tahap antral follicle yang dipromosikan oleh F#&. 1ntral follicle jarang diamati pada hewan atau manusia dengan F#& defisiensi (kecuali F#& eksogen diberikan" atau ovarium kurang reseptor F#&. 1ntrum dan cairan yang dapat memfasilitasi proses pelepasan oocyte kumulus kompleks pada ovulasi dan berfungsi sebagai kendaraan untuk nutrisi pertukaran dan pembuangan sampah di kompartemen avaskular. !8! antrum juga berfungsi sebagai

lingkungan yang unik di mana kompleks kumulus oocyte menyelesaikan pertumbuhan dan pematangan.

.erkembangan antrum membutuhkan masuknya cepat air, yang terjadi terutama melalui transelular proses. &al ini dapat dimediasi oleh saluran air dibentuk oleh aMuaporins D, 8, dan <, yang dinyatakan oleh sel granulosa. *arena transfer bersih dari air melalui aMuaporins membutuhkan gradien osmotik, sel granulosa juga diyakini aktif mengangkut ion untuk membuat ini gradien. -ergantian, hidrolisis glukosaminoglikan di antrum bisa meningkatkan osmolaritas folikular cairan dan mendukung masuknya air.

1ntara 3 dan 4 hari sebelum ovulasi, follicle mengalami 5kspansi yang cepat sebagai akibat dari proliferasi sel granulose dan akumulasi cairan antral dan bergerak ke permukaan ovarium. .erluasan dipercepat follicle ditakdirkan untuk ovulasi dapat menyebabkan nyeri panggul pertengahan siklus ('ittelschmer$". 5kspresi gen siklus sel, cyclin 2/, adalah penting untuk ekspansi ini, karena 2/ cyclin tikus nol menunjukkan proliferasi sel granulosa dan gangguan akibatnya memiliki cacat ovulasi. .ada saat penyelesaian ini fase pertumbuhan, follicle, sekarang disebut sebagai suatu Graafian follicle, dipersiapkan untuk ovulasi (lihat Gambar. 8 0".

Pere)ru'an- Pemili,an- dan Dominasi #olli%ular 9perekrutan9 istilah yang telah digunakan untuk menggambarkan proses dimana follicle berangkat dari pool istirahat untuk memulai pertumbuhan. ?amun, beberapa penulis juga menggunakan istilah untuk menggambarkan keterlibatan kohort follicle antral ke

pertumbuhan lebih lanjut. @ntuk menghindari kebingungan, 'cGee dan &sueh menyarankan bahwa situasi pertama disebut awal perekrutan dan yang terakhir, perekrutan siklik. .erekrutan cyclic, meskipun wajib, tidak menjamin ovulasi karena follicle tumbuh rentan terhadap atresia dan demikian dapat jatuh keluar dari lintasan pertumbuhan. #eleksi mengacu untuk proses dimana kelompok jatuh tempo folikular direduksi menjadi sebuah nomor yang sesuai untuk spesies spesifik ovulasi kuota. .roses ini memerlukan seleksi negative terhadap follicle bawahan serta seleksi positif dari follicle yang akan menentukan dominasi. 'eskipun pemikiran tradisional berpendapat untuk gelombang tunggal follicle pembangunan selama siklus menstruasi, baru baru ini. #tudi @#G menunjukkan bahwa beberapa gelombang muncul dalam pengembangan follicle.

.ada fase folikuler awal, tidak ada morfologi kotor perbedaan antara follicle dipilih dan lainnya sehat anggota kohort. ?amun, follicle terkemuka dapat dibedakan dari anggota lain dari kohort dengan ukuran dan indeks mitosis tinggi dari sel sel granulosa. &anya follicle terkemuka memiliki tingkat terdeteksi F#& dalam #urat follicle cairan. Follicle terkemuka juga mengandung signifikan tingkat estradiol, ciri dari follicle yang dipilih. #eleksi tidak menjamin pengembangan menjadi ovulasi, namun mengingat kedekatan temporal ini ovulasi, acara biasanya tidak terjadi.

2ominasi mengacu pada status follicle ditakdirkan untuk ovulasi dan perannya dalam mengatur ukuran ovulatorik yang kuota. Follicle ditakdirkan untuk mencapai dominasi ovulasi 3 sampai D hari setelah kematian corpus luteum dari sebelumnya cycle.!83

*esimpulan ini didukung oleh pengamatan bahwa tingkat estradiol dalam vena ovarium sangat berbeda antara ovarium dengan 3 sampai D hari dari siklus, membuktikan munculnya follicle dominan. 7ni follicle terus berkembang di bawah keadaan yang memiliki dindukat tidak ramah bagi follicle bersaing di kedua ovarium.

*ontrol dari urutan temporal kejadian yang menyebabkan sampai dengan dominasi follicle telah dijelaskan oleh ablasi #tudi pada primata infrahuman dan juga pada wanita yang follicle dominan atau corpus luteum hancur ataudihapus. .enghancuran follicle terbesar pada hari 8 sampai !/ dalam ovarium primata penundaan gelombang berikutnya praovulasi gonadotropin hipofisis. #ebaliknya, luteectomy dalam fase midluteal (hari !4 sampai !<" kemajuan gonadotropin gelombang. .ada wanita, interval dari ablasi dari follicle dominan atau corpus luteum ke ovulasi berikutnya adalah !0 hari. ,emuan ini konsisten dengan gagasan bahwa yang siklik struktur dari ovarium yang dominan (misalnya, ovarium mengandung follicle dominan atau corpus luteum" adalah pencatat waktu dari siklus menstruasi. #iklus /8 hari menstruasi demikian hasil dari rentang hidup intrinsik yang dominan follicle (fase folikuler" dan corpus luteum (luteal fase", bukan waktu ditentukan oleh otak atau pituitari.

#tudi pada ovarium primata menunjukkan bahwa seleksi dari follicle ditakdirkan untuk ovulasi sudah terjadi sebagai sedini hari 8 dari anggota ada cycle.!84 lain follicle yang kohort kompeten untuk melayani sebagai pengganti untuk menghancurkan follicle, dan gelombang pertengahan siklus tepat waktu gonadotropin tidak tercapai. 2alam kasus corpus luteum, yang selanjutnya putaran pertumbuhan follicle terjadi hanya setelah

gangguan

yang

adalah

dihapus baik

secara

alami

(luteolysis"

atau

artificial

(%uteectomy". #tudi pada hormon diganti luteectomi$ed primata menunjukkan bahwa progesteron adalah agen utama bertanggung jawab untuk menghambat pertumbuhan follicle di fase luteal. ?amun, inhibin 1 disekresikan oleh corpus luteum juga mungkin memainkan peran dalam penindasan F#& dan dengan demikian follicle pematangan. ;uga pusat proses perkembangan follicle adalah pembuluh darah tersebut. .enghambatan aksi faktor pertumbuhan endotel vaskular (J5GF" blok pematangan follicle sekunder untuk atenuasi suatu kepadatan folikular vaskular atau permeabilitas pembuluh darah berkurang, yang dapat membatasi akses faktor pertumbuhan kritis atau diperlukan untuk follicle growth hormon.

Kara)'eris'i) Endo)rin #olli%le Dalam Per.alanann&a Menu.u Dominasi Follicle dengan diameter kurang dari 8 mm memiliki rasio intrafollicular estrogen to androgen yang relatif rendah, tetapi dari tahap midfollicular seterusnya, rasio ini terbalik (Gambar 8 !0". Follicle yang dipilih mampu mensintesis estradiol dalam jumlah yang cukup untuk menghasilkan bagian yang cukup ini hormon ke dalam sirkulasi umum dan asimetri fungsi ovarium sedini hari 3 sampai D dari cycle.!88 !8< 2alam fase akhir folikular, konsentrasi intrafollicular estradiol secara langsung berkorelasi dengan ukuran follicle dan mencapai konsentrasi sekitar ! mg 6 m% pada suatu waktu ketika tingkat sirkulasi estradiol mencapai puncaknya. #etelah gelombang ovulasi %&, penurunan konsentrasi intrafollicular estradiol dan ada penurunan parallel dalam konsentrasi

androstenedion.

-ersamaan

dengan

itu,

konsentrasi

progesterone

dan

!DO

hidroksiprogesteron meningkat, mencerminkan sel luteini$ation awal granulosa.

7nhibin 1 meningkat dalam konsentrasi folikuler fluida dengan pematangan follicle, sedangkan inhibin -, aktivin 1, dan follistatin bebas tidak menunjukkan variasi dengan folikular ukuran. 2engan demikian, sebagai follicle matang, ada saklar dari lingkungan yang didominasi oleh aktivin satu didominasi oleh inhibin 1. .eningkatan inhibin 1 level berkorelasi dengan peningkatan ekspresi O inhibin 1 dan subunit + m>?1 di granulosa cells.

,inggi cairan konsentrasi follicle estrogen dan progestogen dan konsentrasi yang lebih rendah androgen adalah karakteristik follicles. .rofil hormon raovulasi follicle kecil di akhir fase folikuler yang ditandai dengan konsentrasi yang lebih tinggi androgen dan lebih rendah konsentrasi estrogen dan progesteron. antral konsentrasi F#& fluida cenderung lebih tinggi di lebih besar follicle dibandingkan dengan tingkat serum, dan tingkat estradiol lebih tinggi dalam cairan antral ditandai dengan tingkat terukur F#&. 2ata ini konsisten dengan konsep bahwa folikular konsentrasi hormon diatur oleh lingkungan mikro follicle individu. 5kspresi fungsional %& reseptor pada sel granulosa dari praovulasi yang follicle primata memungkinkan %& untuk menggantikan F#& di promosi tahap terminal maturation.

Gambar 8 !3. %uteini$ing hormone (%&" regulasi gen yang terlibat dalam ovulasi. .anah menunjukkan up regulasi (T" atau down regulasi (U". lOl, antar O tripsin inhibitor, = 6 5-., ==1, 6 enhancer mengikat protein, 5gr !, respon pertumbuhan awal !, &1 /, hyaluronic acid synthase /, .> reseptor progesteron, .tger/, prostaglandin5/ reseptor /, ,?F17.4, tumor nekrosis O induced protein

Ovulasi #ebagai pendekatan pertengahan siklus, kenaikan estrogen yang berasaldari follicle dominan memulai sebuah lonjakan %& dan, tingkat yang lebih rendah, suatu lonjakan F#&. &al ini memicu pembukaan kembali meiosis, ovulasi, dan luteini$ation (Gbr. 8 !3" %onjakan %& praovulasi mendahului pecahnya follicle oleh sebanyak 84 jam. #ebelum pecah, sejumlah kritis perubahan terjadi dalam sel granulosa dan oocyte, termasuk penindasan transkripsi gen yang kontrol proliferasi sel granulosa, hilangnya gap junctions, yang 'emisahkan yang syncytium elektropsikologi dari sel sel granulosa dan oocyte, dan induksi gen penting untuk ovulasi pada sel granulosa, termasuk gen pengkodean faktor pertumbuhan epidermal seperti faktor amphiregulin, epiregulin, dan betacellulin. Iang terakhir faktor pertumbuhan mengaktifkan faktor pertumbuhan

endotel (5GF" reseptor, sehingga induksi pengkodean gen siklooksigenase / (=OG /, .tgs/" dalam sel granulosa dan, akibatnya, prostaglandin 5/ sintesis. 7ni bertindak di konser dengan 5GF seperti faktor untuk memicu cumulus yang sel untuk menguraikan matriks &yaluronan kaya yang menyebabkan ekspansi dari cumulus ini. #eperti dijelaskan kemudian, tikus kekurangan di .tgs/ dan reseptor 5./ prostaglandin (.tger/" memiliki ovulasi cacat yang berhubungan dengan kelainan di cumulus eFpansion.

.erubahan dalam matriks ekstraselular yang mendorong ekspansi dari cumulus, proses penting untuk ovulasi, yang dimediasi oleh gen penyandi sintase hyaluron / (&as/", diperlukan untuk produksi tulang punggung hyaluronC hyaluron mengikat proteoglycan versican (=pg/"C tumor necrosis factor (,?F" O induced protein 4 (,nfaip4", dan .entraFin (.tF8" ,!03 !04 cumulus matriks pendukung .erluasan terdiri dari jaringan meshlike dari rantai &yaluronan yang mengikat ,?F17.4, yang transfer ke &yaluronan yang berat rantai serum yang diturunkan antar O tripsin inhibitor, sebuah makromolekul kompleks yang terdiri dari dua berat rantai yang kovalen terikat kondroitin sulfat dan bikunin, inhibitor tripsin. .entraFin 8, protein yang membentuk pentamers, merupakan komponen yang mengatur yang &yaluronan matriks. *ekurangan ,?F17.4 'ice dan bikunin, salah satu komponen antar O tripsin inhibitor, memiliki cacat ovulasi dikaitkan dengan gagalnya ekspansi kumulus. Faktor transkripsi reseptor hati homolog ! (hrh!" memainkan peran penting dalam hal ini .roses seperti tikus kurang hrh! dalam sel granulosa gagal berovulasi.

#ebuah stigma kerucut akhirnya naik pada permukaan follicle menonjol dalam persiapan untuk pecah. .ecah stigma disertai dengan lembut (bukan ledakan" pengusiran cairan telur dan follicle, yang menunjukkan bahwa cairan tersebut tidak berada di bawah thecanan tinggi.

2alam primata, ovulasi diyakini bergantian antara ovarium karena tindakan lokal progesteron diproduksi oleh corpus luteum pada dinamika follicle, namun, keyakinan ini belum didukung oleh bukti definitif. 'eskipun beberapa studi menunjukkan bahwa ovulasi terjadi dengan frekuensi yang sama di ovarium kanan dan kiri, yang lain menunjukkan bahwa sisi kanan ovulasi lebih freMuent.

Pers&ara'an Un'u) Proges'eron #uatu tindakan awal %& dalam proses ovulasi, yang terjadi beberapa jam gelora, adalah induksi progesterone reseptor di sel granulosa. .entingnya fungsi reseptor progesteron up regulasi yang didokumentasikan oleh fakta bahwa antagonis reseptor progesterone dan obat obatan yang menghambat sintesis progesteron mencegah ovulasi pada hewan laboratorium dan monyet >hesus. #elain itu, tidak terjadi ovulasi pada tikus dengan sasaran penghapusan dari gen reseptor progesteron, lebih khusus, #ebuah bentuk dari reseptor.

.engamatan ini menunjukkan progesteron yang mengatur ekspresi gen ovulasi dengan klasik mekanisme. ?amun, bentuk 1 dari reseptor progesterone umumnya represor transkripsi, meningkatkan kemungkinan bahwa bagian penting dari tindakan

progesterone di praovulasi .eriode meliputi penekanan gen ekspresi. #ejumlah kandidat gen yang muncul untuk tergantung pada progesteron periovulatory telah diidentifikasi, termasuk metalloproteinase (lihat bagian 9'ekanisme .emecahan folikuler9". =OG / ekspresi progesteron reseptor kekurangan tikus normal,

menunjukkan bahwa prostanoids bukan bagian dari progesteron diatun .rogram ovulasi.

Pers&ara'an Un'u) Pros'aglandin %onjakan %& merangsang biosintesis prostaglandin oleh ovarium follicle sebagai akibat dari induksi en$im =OG / dalam sel granulosa praovulasi. =OG ! tidak diekspresikan oleh sel granulosa, dan tingkat en$im ini dalam yang Graafian follicle tidak berubah dalam menanggapi suatu ovulasi stimulus.

.ersyaratan untuk prostaglandin dalam proses ovulasi telah terungkap melalui penelitian farmakologis dan penargetan gen dalam tikus. 7nhibitor prostaglandin sintesis, diberikan secara sistemik atau lokal ke dalam antrum, menghambat ovulasi pada hewan laboratorium dan 'onyet rhesus dan menyebabkan follicle luteini$ed, tapi unpemecahand. -ukti peran prostaglandin dalam ovulasi manusia berasal dari studi di mana rofecoFib, dengan oral selektif =OG / inhibitor, menunda waktu ultrasonografi tanda tanda pecahnya follicle oleh lebih dari 08 jam setelah puncak %&. ,anda tanda yang nyata pecah dalam waktu 84 jam dalam plasebo diperlakukan group.

,ikus dengan mutasi pada gen yang ditargetkan .tgs/ memiliki cacat pada ovulasi yang dapat diatasi dengan pemberian prostaglandin 5/ eksogen, yang diyakini menjadi prostaglandin kunci yang terlibat dalam ovulasi. #alah satu kelainan pada .tgs/ tikus knockout adalah kegagalan cumulus untuk memperluas. *ekurangan reseptor 5./ ,ikus untuk prostaglandin 5/ juga memiliki cacat ovulasi dan postovulatory kelainan dalam ekspansi kumulus. 7ni pengamatan melibatkan prostaglandin 5/ dalam proses ovulasi dan ekspansi kumulus. .rogesteron reseptor diinduksi dalam follicle =OG / kekurangan tikus, memberikan lanjut bukti bahwa peran progesteron dan prostaglandin di ovulasi yang dipisahkan.

#a)'or Nu)lir Lainn&a dan #a)'or !rans)ri(si >eseptor nuklir berinteraksi dengan protein >7.0B (?>7.!", yang semula digambarkan sebagai represor transkripsi, penting untuk ovulasi di tikus. ,ikus kurang ini protein nuklir anovulasi, dan banyak %& induced gen dikurangi dalam ovarium mutan. 'utan tikus menunjukkan cacat dalam fungsi sel kumulus dan ekspresi gen mengendalikan perluasan oocyte kumulus kompleks. ,ikus kurang ..1>V, gen lain yang diatur oleh reseptor progesteron, menunjukkan cacat ovulasi.

Pers&ara'an #a)'or EG#*li)e #timulasi hormon luteini$ing menginduksi transien dan berurutan ekspresi 5GF seperti faktor pertumbuhan amphiregulin, epiregulin, dan betacellulin. 7nkubasi hewan pengerat follicle in vitro dengan mengulangi faktor pertumbuhan yang morfologi dan biokimia peristiwa dipicu oleh %&, termasuk proses yang diperlukan ekspansi cumulus dan

pematangan oocyte. 2engan demikian, 5GF seperti faktor pertumbuhan merupakan mediator penting dari respon folikular ke %& mengarah ke ovulation.

Me)anisme Peme%a,an foli)uler -eberapa hipotesis telah diajukan untuk menjelaskan proses pecahnya follicle. .eningkatan hidrostatik thecanan ternyata tidak terlibat, karena langsung pengukuran telah menunjukkan bahwa thecanan intrafollicular rendah periovulatory follicles. .eningkatan koloid thecanan osmotik telah dijelaskan, sebagian karena sel granulosa yang diturunkan proteoglikan. ?amun, causeand efek hubungan antara komposisi berubah antral cairan dan pembesaran dan pecahnya follicle masih harus dibentuk.

.embentukan #tigma dan pecahnya pasti juga mencerminkan tindakan en$im yang bekerja secara lokal pada dinding follicle. *onsisten dengan gagasan ini, berangsur angsur inhibitor protease ke dalam cairan antral menghambat ovulasi. 2iantara protease calon yang diusulkan untuk terlibat dalam ovulasi merupakan aktivator plasminogen dan anggota matriks metalloproteinase (''." keluarga. 1ktivator plasminogen memiliki diterjemahkan dalam peningkatan konsentrasi di dinding tikus ovarium follicle sebelum ovulasi. 'eskipun ada sedikit keraguan bahwa sel sel ovarium menghasilkan protease ini di bawah regulasi hormonal, peran fungsional dipertanyakan. #tudi pada tikus knockout yang kekurangan urokinase, plasminogen jaringan aktivator, dan plasminogen menunjukkan bahwa plasmin adalah tidak diperlukan untuk pecah atau follicle, dalam hal ini, untuk aktivasi protease lain yang diperlukan untuk ovulasi.

,ikus kekurangan ''. 8 (stromelysin !", ''. D ('atrilysin", ''. <, dan ''. !! (stromelysin 8" mereproduksi normal, menunjukkan bahwa, secara individual, en$im tidak memiliki peran wajib dalam ovulasi. 7tu keterlibatan anggota lain dari keluarga ''. (misalnya, ',! ''., 121' !D" belum dapat ditentukan dari ada tikus *O, karena hewan mutan mati baik dalam rahim atau segera setelah lahir. 1nggota

121',# (1 disintegrin dan metalloproteinase dan motif thrombospondin" keluarga tampaknya memainkan peran kunci dalam ovulasi. 121',#! diinduksi dalam sel granulose dari follicle praovulasi, tapi tidak dalam progesterone reseptor *O tikus. 1kibatnya, gen ini telah terlibat sebagai faktor progesteron yang diatur terlibat dalam ovulasi., penghapusan !3< ,arget dari gen 1damts! dalam hasil tikus di cacat dalam folikuler, ovulasi pertumbuhan, dan akibatnya infertilitas, perempuan, mungkin sebagai akibat dari cumulus normal ekspansi atau pelepasan pertumbuhan aktif faktor. 121',#0 mungkin memiliki peran terkait. =apsin % adalah gen lain progesteron diatur yang merendahkan tipe 7 dan tipe 7J kolagen, elastin, dan fibronektin, semua komponen dari dinding follicle, dan akibatnya, bisa memainkan peran dalam ovulasi.

Kema'angan Oo%&'e Pemeli,araan dari Pena,anan Meiosis 'eskipun sifat biokimia yang tepat dari pematangan oocyte inhibitor tetap menjadi misteri, keberadaannya telah diusulkan dalam upaya untuk mengatasi sebaliknya misterius .roses penangkapan meiosis. 'emang, relatif sedikit yang diketahui sehubungan dengan mekanisme yang bertanggung jawab untuk memegang oocyte mamalia di penundaan dalam diplotene tahap akhir. -ahwa inhibitor terlibat disarankan

oleh fakta bahwa penghapusan oocyte dari lingkungan intrafollicular nya &asil dalam pembukaan spontan meiosis setelah berada di budaya. 2engan demikian,

penghambatan meiosis membutuhkan intermediasi dari sel sel granulosa yang mengelilingi cumulus.

1da bukti kuat bahwa pematangan oocyte adalah dikendalikan oleh c1'. oocyte, yang mempertahankan pematangan. .ada gilirannya, oocyte tingkat c1'. dikendalikan oleh reseptor pada permukaan sel dan phosphodiesterase aktivitas. G protein coupled reseptor 8 (G.>8", yang merupakan digabungkan dengan protein stimulasi G Gs, konstitutif mengaktifkan adenilat siklase di oocyte, sehingga c1'. produksi. Oocyte dari tikus *O Gpr8 mulai lagi meiosis independen dari peningkatan %&. 7ni fenotipe dapat dibalik dengan suntikan Gpr8 >?1 menjadi oocyte. %ain reseptor diekspresikan pada oocyte, G.>!/, mungkin memiliki peran yang sama. %G>8, yang digabungkan ke protein G penghambatan, adalah reseptor untuk insulin seperti Faktor 8 (7?#%8", yang diproduksi oleh sel sel theca. %G>8 terlokalisir pada oocyte, dan ketika itu diaktifkan, c1'. tingkat penurunan, memulai kembalinya meiosis. 7tu cG'. c1'. menghambat phosphodiesterase 81 (.2581" adalah dinyatakan dalam oocyte tikus. &al ini sangat diperlukan untuk meiosis pematangan oocyte karena kurang en$im lakukan tidak menjalani pematangan spontan dan inhibitor dari en$im blok dimulainya kembali meiosis.

Gambar 8 !4. .enampilan oocyte manusia selama pematangan meiosis. 1, belum menghasilkan vesikel utuh, germinal tahap. *romatin yang ditangkap di profase dari meiosis l, pematangan meiosis belum dimulai. -, vesikel Germinal breakdown tahap. 'eiosis 7 telah kembali, dengan rincian dari germinal vesikel, kromatin ini mengalami kemajuan melalui sisa meiosis 7. =, oocyte berumur. -adan kutub pertama telah dipancarkan, dan sisanya kromatin ditangkap di metafase meiosis 77. f tubuh, kutub pertama, g, vesikel germinal, o, oolemma (oocyte membran plasma", p, perivitelline ruang, $, $ona pelusida (/BB R". (2iadaptasi dari Jeeck %% 1n 1tlas of &uman Gamet dan =onceptuses ?ew IorkA... .arnon .ublishing, !<<<"

Pema'angan Nu)lir Oocyte primer diubah menjadi oocyte sekunder, atau telur, dengan penyelesaian metafase meiosis pertama dan pembentukan badan kutub pertama (Gambar 8 !4 dan ,abel 8 /". Oocyte dalam follicle antral sepenuhnya dikembangkan melanjutkan meiosis pematangan dalam menanggapi lonjakan %& pertengahan siklus. #ebagai dijelaskan di bagian 9.emeliharaan .enangkapan meiosis,9 modulasi tingkat c1'. dalam kedua follicle sel dan oocyte merupakan faktor penting. #timulasi %& reseptor pada sel sel follicle hasil di aktivasi Gs dan generasi berikutnya dari c1'. oleh transmembran adenylyl cyclases. 1ktivasi ini jalur sinyal &asil dalam transkripsi gen tertentu yang penting di follicular fungsi sel modulasi saat oocyte pematangan dan ovulasi. #elain itu,

sinyal ditransmisikan dari sel sel follicle ke oocyte yang bertanggung jawab untuk mendorong dimulainya kembali meiosis. #alah satu kemungkinan adalah bahwa sinyal ini adalah molekul (misalnya, c1'.", yang melewati ke dalam oocyte melalui sambungan kesenjangan antara oocyte dan follicle sel. -ukti yang mendukung gagasan ini termasuk fakta bahwa penghambatan farmakologis .258, phosphodiesterase dari oocyte yang memecah c1'., benar benar terjadi pematangan blok oocyte in vivo dan in vitro. 1tau, sel follicle mensekresikan faktor parakrin (misalnya, 7?#%8" yang mengaktifkan sel oocyte reseptor permukaan yang bias bertanggung jawab untuk mempromosikan pematangan. 2alam hal menanggapi sinyal ini, tingkat c1'. dalam penurunan oocyte, baik nuklir dan pematangan sitoplasma.

1da bukti yang jelas pada spesies yang lebih rendah yang steroid hormon bertanggung jawab untuk menginduksi pematangan oocyte. :alaupun steroid telah diusulkan untuk menginduksi meiosis pematangan pada mamalia, penghambatan follicle steroid produksi atau tindakan tidak mencegah kembalinya meiosis dalam menanggapi %&, sehingga steroid tidak bisa bersifat wajib bagi proses ini.

.ematangan nuklir adalah pertama terlihat morfologis ketika vesikel germinal rusak sebagai akibat dari gangguan dari lamins nuklir (lihat Gambar 8 !4.". 2engan paparan ke sitoplasma, mengembun kromatin dan bergerak menuju wilayah kortikal, dan bentuk meiosis 7 spindle. *emajuan melalui sisa meiosis 7, dengan ekstrusi dari badan kutub pertama, segera berikut. 7tu kromatin berlangsung segera metafase meiosis 77 dan kemudian menjadi ditangkap pada tahap ini, sekarang disebut sebagai oocyte sekunder

atau metafase 77 ditangkap telur (lihat Gambar. 8 !4". .enangkapan pada metafase 77 terjadi sebelum pelepasan fisik dari telur dari follicle saat ovulasi. .enyelesaian meiosis, dengan ekstrusi dari badan kutub kedua, apakah tidak terjadi sampai pembuahan.

Pema'angan si'o(lasma #ebuah proses 9pematangan sitoplasma,9 kurang jelas dibandingkan yang morfologi perubahan pematangan nuklir, juga terjadi setelah lonjakan %& dan sangat penting untuk sukses telur aktivasi dan pengembangan embrio praimplantasi harus telur akan dindukahi. .ada ultra tingkat, ada perubahan dalam distrinduksi organel organel, dengan gerakan dari retikulum endoplasma, mitokondria, dan kortikal butiran terhadap corteF oocyte. &ilangnya kompleks Golgi terjadi, menjelaskan luas penurunan kemampuan telur yang matang untuk mensintesis protein baru. 2engan gerakan kromatin ke kortikal wilayah, oocyte menjadi sangat asimetris. 1ktin sitoskeleton

diubah, dengan penebalan aktin kortikal melapisi spindle metafase 77. 7ni wilayah yang membran plasma adalah tanpa mikrovili tidak seperti sisanya dari membran plasma oocyte, yang diperkaya dengan mikrovili. 7ni hilangnya mikrovili dapat mengurangi kesempatan sperma memasuki wilayah poros 77 metafase, berpotensi mengganggu perkembangan normal meiosis.

.ada tingkat molekuler, pematangan sitoplasma disertai oleh perekrutan induk aktif tertentu m>?1 yang diterjemahkan ke dalam protein. =ontoh m>?1 yang direkrut adalah aktivator jaringan plasminogen (,.1", 'os, dan jenis trisphosphate inositol reseptor 7 (7.8> 7". ,erjemahan dari 'os sangat penting untuk aktivasi sel protein siklus

yang diperlukan untuk pematangan nuklir. -aru bukti dari penelitian pada tikus menunjukkan bahwa pematangan peningkatan terkait dalam 7.8> 7 protein penting untuk aktivasi telur sukses dengan meningkatkan kemampuan telur untuk menunjukkan osilasi kalsium, !43 tetapi peran ,.1 belum diklarifikasi.

'ekanisme molekul dengan induk m>?1 direkrut polyadenylation sitoplasma. #pesifik nukleotida dalam urutan 8N diterjemahkan wilayah tersebut m>?1, yang dikenal sebagai elemen polyadenylation sitoplasma, langsung pengikatan poli (1" polimerase dengan mereka m>?1 dan penambahan poli (1" saluran ke m>?1. .olyadenylation mengarah ke asosiasi tersebut m>?1 dengan polysomes dan terjemahan berikutnya dan peningkatan tingkat protein disandikan.

.asca translasi modifikasi protein sitoplasmik juga terjadi selama pematangan oocyte. 'isalnya, mikrotubulus menjalani perubahan dalam asetilasi selama masa transisi dari metafase 7 ke metafase 77.!44 #elain itu, fosforilasi dan defosforilasi dari sitoplasma protein, khususnya mereka yang terlibat dalam mengatur sel siklus, yang diperlukan untuk pematangan sitoplasma sukses.

Pengendalian Si)lus Sel Oo%&'e #eperti dalam sel somatik, siklus sel oocyte dikendalikan oleh perubahan dalam tingkat dan aktivitas protein sekarang dikenal sebagai siklin dan cyclin dependent kinases. #alah satu protein, pematangan mempromosikan faktor ('.F", didefinisikan di bioassay sebagai suatu kegiatan yang diinduksi kembalinya meiosis ketika

microinjected ke oocyte. '.F kemudian ditemukan menjadi heterodimer dari dua proteinA cyclin - dan p80cdc/ (sekarang dikenal sebagai cyclin dependent kinase !, atau cdk!" , 1ktivasi '.F terjadi sebagai tanggapan terhadap %& surge, kembalinya mendorong dari meiosis 7, kerusakan erminalvesikel g, dan masuk ke meiosis 77. Fosfatase cdc/3b baru baru ini terbukti diperlukan untuk aktivasi '.F, karena tikus kekurangan protein ini tampilan folliculogenesis biasa, tetapi oocyte tidak mengalami kerusakangerminal vesikel. #isa sinyal yang jalur menghubungkan lonjakan %& untuk aktivasi '.F belum digambarkan.

%onjakan %& juga menginduksi perekrutan 'O# encoding induk m>?1, sehingga akumulasi protein ini sebagai oocyte berlangsung menuju meiosis 77. 'O# adalah komponen dari aktivitas biologis yang dikenal sebagai sitostatik Faktor, ditentukan oleh kemampuannya untuk menginduksi metaphase menangkap saat microinjected ke dalam sel aktif membagi. 7tu adalah kinase serin treonin yang secara tidak langsung mengaktifkan mitogen diaktifkan protein ('1." kinase yang bertanggung jawab, setidaknya sebagian, untuk penangkapan siklus sel oocyte pada metafase meiosis 77. ,ikus kekurangan 'os yang subfertile karena oocyte mereka tidak menangkap di metaphase 77. 7ndung telur mereka memiliki kista, menunjukkan aktivasi parnogenesis telur, dan mengembangkan teratoma. #etelah ovulasi, pemupukan sperma

menginduksi osilasi kalsium yang menyebabkan cyclin perusakan dan degradasi mos, sehingga dalam kembalinya meiosis 77 dan ekstrusi dari kedua kutub tubuh.

A'resia 1tresia terjadi pada semua tahap perkembangan follicle, spontan atau sebagai respons terhadap faktor lingkungan atau obat obatan. 1tresia spontan terutama refleksi dari adanya faktor trofik penting pada saat saat kritis dalam formasi folikular atau pematangan. 1poptosis sebagian besar bertanggung jawab untuk penghapusan oocyte serta sel granulosa, melainkan yang paling menonjol dalam sel benih ovarium janin dan sel sel granulosa dari ovarium. #istem ligand Fas Fas telah terlibat sebagai kunci mediator dari event.

.entingnya apoptosis dalam pengendalian dinamika folikular diilustrasikan dalam fenotip tikus mutan. ,ikus kurang asam sphingomyelinase, en$im yang menghasilkan sinyal proapoptotic molekul ceramide, memiliki cadangan oocyte membesar dan tahan terhadap menipisnya oocyte oleh obat antikanker dan radiasi. Fas kekurangan tikus (lpr 6 lpr tikus" telah meningkatkan jumlah sekunder follicle, jumlah follicle antral penurunan yang besar, dan oocyte cacat dan kematian sel granulosa dalam menanggapi Fas ligand. .ola ekspresi antigen Fas di ovarium manusia, dengan pewarnaan melimpah di oocyte dari atresia primordial dan primer dan follicle sel granulose dari follicle antral atresia, konsisten dengan peran Fas di atresia. .ada tikus yang tidak memiliki protein proapoptotic -aF, cadangan oocyte yang ditambah karena postnatal berkurang apoptosis sel granulosa dan cacat apoptosis. #ebaliknya, tikus yang tidak memiliki protein antiapoptotic -cl / memiliki cadangan oocyte berkurang. &al yang sama berlaku untuk tikus yang kekurangan -cl w atau tikus yang direkayasa dengan hypomorph -cl F allele. ,ikus yang tidak memiliki en$im kematian efektor caspase /, caspase <, dan

caspase !! memiliki oocyte membesar cadangan akibat apoptosis sel benih dilemahkan janin. ,ikus kekurangan =aspase !/ tahan terhadap antikanker obat diinduksi sel benih kematian. =aspase 8 kekurangan tikus menampilkan atresia menyimpang sebagai akibat dari cacat sel granulose apoptosis.

KELAHIRAN KEM"AR ANG SPON!AN 2i$igotik spontan kembar, hasil dari beberapa pematangan follicular, terkait dengan tingkat F#&, adalah lebih umum pada wanita yang lebih tua, dan juga sifat genetik. ,ingkat tertinggi kelahiran kembar di$igotik yang spontan telah dicatat dalam orang Ioruba dari ?igeria, dengan kejadian yang lebih besar empat kali lipat dibandingkan dengan orang kulit putih. Gen gen yang mengatur sifat ini, yang mungkin mengontrol kadar F#& baik atau sensitivitas follicle terhadap F#&, memiliki belum ditentukan, namun, mutasi dan varian dalam beberapa kandidat yang jelas gen termasuk F#& reseptor, yang inhibin subunit O, dan -'.>7- reseptor telah dikeluarkan dari menjadi kontrinduktor utama keluarga di$igotik kembar. %angka mutasi dan varian dalam gen G2F< telah dilaporkan pada induk dari di$igotik twins. #ebuah daerah pada kromosom 8 dekat .eroksisom proliferator aktivasi reseptor V (..1>V" telah dikaitkan dengan kembar di$igotik, dan lokus ..1>V telah disarankan untuk menjadi calon gene.!<B ?amun, temuan ini belum dapat dikonfirmasi.

PEM"EN!UKAN $ORPUS LU!EUM DAN KEMA!IANN A 1wal ,ahapan Formasi corpus luteum #etelah ovulasi, follicle pecah direorganisasi menjadi corpus luteum. .roses luteini$ation dan pembentukan dari corpus luteum

dikaitkan dengan signifikan perubahan dalam ekspresi gen, meliputi ratusan yang berbeda gen dalam sel granulosa. #ebuah fitur menonjol dari reorganisasi ini adalah pembentukan kaya vaskular jaringan. .erdarahan ke dalam rongga ovulasi terkait dengan pecahnya follicle disertai dengan proliferasi dan penetrasi kapiler dan fibroblast dari stroma sekitarnya. neovaskularisasi yang dihasilkan corpus luteum berkembang memungkinkan untuk besar melalui darah molekul, seperti %2%, yang menyediakan kolesterol substrat untuk produksi progesteron, untuk mencapai granulosa dan theca lutein sel, dan untuk sekretorik produk secara efisien diangkut ke dalam sirkulasi. .engembangan suplai darah corpus luteum sehingga sejajar produksi progesteron. .ada saat yang corpus luteum sepenuhnya terbentuk, sel sel endotel membentuk sekitar 3B) dari konten seluler.

Jaskularisasi corpus luteum diarahkan oleh faktor angiogenik, termasuk J5GF dan dasar FGF dipicu oleh %&. 1da peningkatan enam kali lipat dalam J5GF pada monyet follicle cairan dalam waktu 4 jam dari stimulus ovulasi, dengan peningkatan berkelanjutan dalam konsentrasi J5GF berlangsung hingga 84 jam. #el sel granulosa tampaknya sumber primer J5GF. *arena tidak ada perubahan yang signifikan dalam m>?1 J5GF selama ini, kenaikan protein J5GF tampaknya menjadi konsekuensi dari pasca transkripsimekanisme.

-ukti untuk peran penting untuk J5GF dalam pembangunan dari corpus luteum jaringan pembuluh darah termasuk temuan bahwa reseptor larut J5GF (Flt !"

diberikan ke gonadotropin tikus diperlakukan hampir sepenuhnya menekan luteal

angiogenesis. #elain itu, seperti disebutkan sebelumnya, J5GF tampaknya memainkan peran penting dalam perkembangan follicle sebelum lonjakan %& karena ! Flt

penghambatan J5GF dengan menetralisir antibodi atau terpotong potong

praovulasi follicle pembangunan. .ara angiopoietins dan reseptor ,ie / diekspresikan pada sel endotel juga muncul untuk berkontrinduksi pada pengembangan dan pemeliharaan dari jaringan vaskular luteal, berdasarkan tata ruang dan sementara pola ekspresi.

'ural

sel

granulosa mengalami morfologi

yang

signifikan perubahan dalam

menanggapi lonjakan %&, secara kolektif disebut sebagai luteini$ation. .otensi mitosis ini sel hilang, seperti yang tercermin dalam perubahan dalam gen yang terlibat dalam proliferasi sel granulosaA cyclin ekspresi 2/ dihentikan, sedangkan siklus sel inhibitor p/!cip dan p/!kip yang naik. 5kspresi gen penyandi protein terlibat dalam sintesis progestin (termasuk #t1>, .03Bscc, dan tipe / 8+ hidroksisteroid dehidrogenase" secara dramatis meningkat.

#el steroidogenik manusia dari corpus luteum heterogen dalam ukuran dan fungsi. %uteini$ed granulosa dan sel theca keduanya hadir. 2ua jenis sel 7ni berbeda memiliki karakteristik fungsional yang berbeda, seperti yang didefinisikan oleh imunohistokimia dan studi mereka steroidogenik aktivitas setelah pemurnian. granulosa lutein sel basal menampilkan produksi lebih besar progesterone dan merupakan letak dugaan sintesis estrogen luteal karena mereka mengungkapkan aromatase. 'ereka juga noda untuk protein hormon relaFin. theca lutein sel mengekspresikan aktivitas !DO hydroFylase6!D

/B lyase. #el sel ini mungkin menghasilkan prekursor androgen yang diaromatisasi oleh granulosa lutein sel, dan mereka mungkin utama letak luteal !DO hidroksiprogesteron produksi. 2engan demikian, sistem dua sel untuk sintesis estrogen ada di badan luteum seperti dalam follicle.

#ehubungan dengan produksi progesteron, ada perbedaan dalam karakteristik sel dengan ukuran yang berbeda dalam corpus luteum dan tanggapan mereka in vitro untuk trofik stimulasi. Jariasi ini telah ditunjukkan oleh studi tentang persiapan sel tersebar dimurnikan pada kepadatan gradien.

Peran Hormon Lu'eini/ing #elain merangsang ovulasi dan luteini$ation, %& memiliki peran sentral dalam pemeliharaan corpus luteum fungsi. .enarikan dukungan jangka panjang %& dalam berbagai keadaan eksperimental hampir selalu hasil dalam regresi luteal. .enarikan %& selama monyet fase luteal, baik oleh imunisasi pasif atau dengan penghentian gonadotropin releasing hormone (Gn>&" infus pada hewan tergantung pada Gn>& untuk hard sekresi gonadotropin, mengarah ke penurunan diucapkan progesteron dan lainnya kadar hormon steroid.

1dministrasi antagonis Gn>& untuk perempuan di fase luteal juga menyebabkan penurunan ditandai perifer tingkat progesteron dalam waktu 4 jam dari pengobatan (Gambar 8 !D". 2alam model monyet, produksi progesteron luteal adalah dikembalikan

bila %& tingkat pulih jika kekurangan %& memiliki belum diperpanjang. .eran trofik %& dalam mengendalikan sekresi progesteron luteal jelas selama manusia pertengahan dan fase luteal akhir, saat %& sekresi ditandai oleh getaran yang berbeda dan berdenyut yang sesuai pola sekresi progesteron adalah observed.

.erlu dicatat bahwa monyet corpus luteum dapat dirampas dukungan %& selama beberapa hari, tetapi bisa sembuh nya fungsi endokrin ketika %& dipulihkan, mengingat nya sementara sejarah dan bertahan selama !0 hari biasa. 'emori intrinsik ini menunjukkan bahwa proses dari luteini$ation memicu siklus hidup terprogram bahwa akan bermain tanpa adanya konsepsi. 'olekul dan mekanisme seluler jam ini tetap harus dijelaskan. #atu hipotesis adalah bahwa ketepatan waktu adalah hasil peristiwa berurutan yang mencakup modulasi steroid infiltrasi leukosit dan sel sel kekebalan tubuh yang pada akhirnya menekan fungsi luteal melalui elaborasi sitokin (2ijelaskan dalam 9luteolysis9 bagian".

,ingkat %& dan human chorionic gonadotropin (h=G" reseptor di membran corpus luteum meningkat secara progresif selama fase luteal manusia dan kemudian menurun, namun tetap terdeteksi oleh tes yang mengikat, bahkan di akhir fase luteal. #istem reseptor yang jelas beroperasi penuh segera setelah lonjakan %& endogen, karena injeksi !B.BBB 7@ h=G dalam beberapa pertama hari setelah ovulasi tidak menimbulkan peningkatan substansial dalam progesteron produksi (Gambar 8 !8" . ?amun, pada pertengahan dan fase luteal akhir, para korporasi lutea menunjukkan substansial steroidogenik tanggapan terhadap h=G eksogen. %& dan reseptor ekspresi m>?1 h=G

cenderung mengikuti sama pola sebagai %& dan mengikat h=G, dengan peningkatan transkrip kelimpahan dari awal fase midluteal dan penurunan pada saat menses./B/ /B8 ?amun, %& dan transkrip reseptor h=G dipelihara harus kehamilan occur./B0 2alam monyet >hesus, ekspresi %& m>?1 reseptor dipertahankan pada fase luteal akhir dan hanya penurunan setelah menstruation.

Proges'eron se+agai Lu'eo'ro(in =orpus luteum manusia menghasilkan /3 sampai 3B mg progesterone sehari hari. #el sel luteal juga muncul untuk menanggapi steroid ini, sehingga memiliki baik endokrin suatu dan intracrine peran dalam reproduksi. #ebagaimana dibahas dalam progesteron, bagian berikutnya membantu untuk mendukung fungsi luteal dalam monyet rhesus, dan antagonisme tindakan progesteron berkurang h=G dirangsang steroidogenesis oleh sel luteal manusia.

Lu'eol&sis >entang fungsional hidup corpus luteum dalam nonfertile siklus biasanya !0 W / hari. *ecuali terjadi kehamilan, corpus luteum berubah menjadi sebuah bekas luka avascular disebut sebagai corpus albicans. >egresi corpus luteum, yang dikenal sebagai luteolysis, meliputi perubahan fungsional (yaitu, perubahan endokrin, yang paling menonjol penurunan produksi progesteron" serta perubahan structural (yakni, apoptosis dan involusi jaringan".

.enarikan %& dan penurunan reseptor %& lakukan tidak memperhitungkan luteolysis pada primata. ?amun, ada postreceptor hilangnya %& dan efisiensi sinyal h=G yang tercermin oleh respon berkurang dari corpus primate luteum untuk h=G stimulation./B3 /B4 ini sinyal berkurang efisiensi dalam fase luteal menyebabkan penurunan progesterone produksi terkait dengan penurunan ekspresi dari gen #t1>, baik dari segi m>?1 dan protein.

.enurunan ekspresi #t1> mendahului penurunan ekspresi en$im steroidogenik lainnya. 1dministrasi dosis besar h=G pada fase luteal akhir mengembalikan #t1> m>?1 dan protein tingkat dengan yang ditemukan dalam midluteal fase dan menyebabkan peningkatan dramatis dalam tingkatan progesteron plasma. 7nfus dosis meningkat secara eksponensial %& atau h=G juga memperpanjang kehidupan corpus luteum monyet. .engamatan ini menunjukkan bahwa salah satu yang penting fitur luteolysis fungsional pada manusia adalah penurunan dalam ekspresi #t1>. ,ingginya kadar h=G dapat mencegah hal ini penurunan, memelihara progesteron yang memproduksi kapasitas.

>egresi struktural dari corpus luteum dibawa oleh oleh dua prosesA apoptosis dan autophagolysis. =orpora lutea awal tidak menunjukkan bukti fragmentasi 2?1, sedangkan midluteal dan akhir layar corpora luteal 2?1 fragmentasi, frekuensi sel apoptosis meningkat pada corpus luteum kemunduran dibandingkan dengan fase midluteal. #ebaliknya, yang corpora lutea dari awal kehamilan tidak menunjukkan 2?1 apoptosis terdeteksi fragmentasi.

Faktor faktor yang mengontrol kelangsungan hidup sel dan kematian di manusia corpus luteum tetap bisa didebatkan. -cl /, sel faktor kelangsungan hidup, telah dialihkan dalam granulosa lutein sel, theca lutein sel, sel endotel, dan pembuluh darah.

-eberapa peneliti tidak menemukan bukti perubahan di -cl / tingkat selama fase luteal normal atau setelah administrasi h=G, namun, yang lain menggambarkan substansial perubahan dengan penurunan pada fase luteal akhir. -aF proapoptotic protein itu telah dilaporkan untuk tetap tidak berubah sepanjang fase luteal dan untuk meningkatkan dari tingkat rendah dalam fase midluteal ke tingkat tinggi di kemunduran corpora lutea, sementara tidak terdeteksi dalam corpora lutea kehamilan. #eperti dijelaskan dalam bagian ini, ekspresi ligand F1# dan F1# meningkat pada saat itu regresi luteal. 2ata yang ada menunjukkan bahwa apoptosis adalah fitur penting dari regresi luteal manusia, dan beberapa laporan menggambarkan perubahan timbal balik dalam ungkapan dari kelangsungan hidup sel (-=%/" dan proapoptotic (-1G dan F1#" gen, namun, penelitian morfologi sangat menunjukkan autophagy yang memberikan kontrinduksi untuk regresi luteal. *edua proses mungkin, tentu saja, hidup berdampingan dalam kemunduran corpus luteum.

1pa yang memicu sensitivitas berkurang dari primate corpus luteum untuk %& dan regresi luteal berikutnya dalam siklus nonfertileX 'eskipun prostaglandin F/O (.GF/O" adalah luteolysin diakui pada hewan, perannya dalam mengatur primata corpus luteum regresi adalah suatu hal yang pasti. *urang 7n vitro, .GF/O mengurangi gonadotropin dirangsang progesterone sekresi oleh sel granulosa luteini$ed. .GF/O juga menekan

ekspresi #t1> di luteal manusia berbudaya sel. 2alam vivo, infus .GF/O transiently mengurangi tingkat progesteron selama fase luteal pada manusia, dan injeksi intraluteal dari .GF/O menyebabkan penurunan progesterone produksi dan involusi jaringan. 'anusia corpora lutea pada fase luteal akhir mengekspresikan tingkat yang lebih tinggi dari reseptor untuk .GF/O dan memiliki isi .GF/O lebih tinggi daripada pada fase luteal awal. #elain itu, efek penghambatan dari .GF/O pada h=G merangsang produksi progesterone yang paling menonjol pada fase luteal akhir. #ecara kolektif, pengamatan ini berbicara untuk peran potensial untuk .GF/O di inisiasi luteolysis manusia, mungkin dalam penghambatan produksi progesteron luteal. ?amun, hal ini mungkin bukan satu satunya mediator regresi primata corpus luteum.

,idak seperti spesies domestik, di mana .GF/O dari uterus asal terlibat dalam memicu regresi histerektomi, luteal pada manusia tidak memiliki efek pada masa kehidupan. 2engan demikian, jika prostanoids terlibat dalam regresi luteal manusia, mereka tidak berasal dari rahim. =orpus luteum sendiri mungkin sumber. 2alam monyet, estrogen mempromosikan luteolysis dan juga meningkatkan kadar .GF/O dalam darah ovarium. ,indakan luteolitik estrogen dilaporkan diblokir oleh indometasin, namun, peneliti lain telah menyarankan bahwa tindakan luteolitik estradiol dalam primata yang dimediasi oleh efek pada sekresi gonadotropin.

1da bukti yang baik bahwa sitokin dari ,?F O superfamili dan interferon V bermain peran dalam luteolysis manusia. 5kspresi temporal dan spasial Fas dan Fas ligand m>?1 dan protein sangat berkorelasi dengan luteolysis pada corpora lutea hewan dan

manusia. #istem Fas Fas ligand 7tu dapat memicu kematian sel apoptosis. #elama fase luteal, ekspresi protein Fas meningkat, menurun hanya sebagai struktur transisi menjadi albicans corpus. ,ikus dengan mutasi alami pada gen Fas ligand (ho@ 6 ho@ tikus" menunjukkan cacat luteolysis.

,umor necrosis factor O menghambat steroidogenesis sel manusia luteal dalam vitro. ,ikus kurang ,?F>!, salah satu reseptor ,?F O yang mengikat, tidak maju melalui siklus estrus dan tetap permanen diestrus, menunjukkan peran untuk ,?F O dalam regresi luteal. ,?F O, berasal dari makrofag dan leukosit dan juga kemungkinan sel endotel, meningkat pada akhir fase luteal corpus luteum. ,?F O yang memproduksi makrofag dan leukosit menumpuk di luteal fase kemunduran dan corpora lutea, mungkin karena sebagian untuk up regulasi dari chemoattractant monosit protein l ('=. !" yang berasal dari sel endotel. .roinflamasi lain sitokin diproduksi oleh leukosit bias juga berkontrinduksi terhadap penghambatan produksi steroid. 7nterferon V menghambat gonadotropin dirangsang progesterone produksi oleh sel luteal manusia in vitro dan juga menginduksi kematian sel. 7ni adalah produk lain dari makrofag dan leukosit yang dapat berkontrinduksi terhadap fungsional dan struktural luteolysis.

*omponen vaskular corpus luteum dapat berkontrinduksi untuk luteal regresi melalui produksi factor secara langsung atau tidak langsung terlibat dalam mekanisme luteolitik, termasuk ,?F O, endotelin !, dan '=. !. .engaruh fungsi $at luteolitik pada sel endotel, termasuk kelangsungan hidup sel endotel, dapat mempengaruhi perfusi luteal. #el sel endotel juga dapat menjadi target .GF/O, dan peran mereka dalam proses

luteolitik, terbaik dicontohkan oleh studi di spesies domestik, belum secara menyeluruh dievaluasi dalam corpus luteum manusia. >eaktif oksigen spesies dihasilkan oleh leukosit infiltrasi corpus luteum yang lain potensial penting faktor luteolysis. tingkat 7munosupresif luteolysis deksametason blok dalam model tikus. #el luteal baik manusia dan tikus menanggapi dengan &/O/ cepat penurunan sekresi progesteron dan gonadotropin tanggap. ,indakan &/O/ tampaknya dimediasi oleh O& , yang menghambat sintesis protein, menghabiskannya 1,., dan menginduksi kerusakan 2?1. %& reseptor juga uncoupled dari adenilat siklase oleh &/O/, dan ada penggunaan mitokondria gangguan kolesterol untuk steroidogenesis.

PEN ELAMA!AN $ORPUS LU!EUM DALAM SIKLUS KONSEP 2alam siklus pembuahan, corpus luteum manusia adalah diselamatkan dari luteolysis oleh penampilan trofoblas berasalh=G./!4 2alam corpus luteum kehamilan akhir, h=G menekan apoptosis, dengan efek kecil pada autophagy, memungkinkan pemeliharaan struktural kelenjar dan mempertahankan ekspresi gen #t1>. .rogresif meningkatnya konsentrasi luteotropin ini, pertama terdeteksi dalam darah perifer 8 hari setelah ovulasi, baik merangsang steroidogenesis dan mencegah struktural involusi dari kelenjar, yang merupakan sumber utama progesteron untuk pertama !B minggu kehamilan. =orpus luteum ganda dalam Jolume selama 4 minggu pertama kehamilan sebagai hasil hipertrofi dari granulosa luteini$ed dan sel theca dan akumulasi jaringan ikat dan nonsteroidogenic sel, terutama sel endotel. 5ksperimen, sebuah protokol yang terus meningkat dosis h=G menyelamatkan baik manusia dan monyet corpus luteum. ,erakhir pengamatan menunjukkan bahwa h=G merangsang luteal !!+ hidroksisteroid

dehidrogenase tipe ! ekspresi, sehingga generasi intraluteal kortisol meningkat, yang diusulkan untuk bertindak melalui reseptor sel lutein glukokortikoid untuk

mempromosikan corpus luteum hidup dalam siklus conception.

=orpus luteum sangat penting untuk beberapa minggu pertama hasil kehamilan, dan luteectomy dengan keguguran jika dilakukan sebelum D minggu kehamilan. fungsi sekretori nya, ?amun, tidak dipertahankan pada tingkat tinggi sepanjang kehamilan, meskipun kehadiran h=G. *arakteristik ini telah didokumentasikan oleh tingkat pemantauan !DO hidroksiprogesteron,steroid yang tidak diproduksi oleh plasenta dan karenanya sangat mencerminkan corpus luteum fungsi. ,ingkat !DO

hidroksiprogesteron menimbulkan konsentrasi puncak pada 4 minggu kehamilan dan kemudian menurun. -agian dari penurunan aktivitas steroidogenik adalah karena fakta bahwa hipertrofi awal corpus luteum yang kemudian diikuti oleh penyusutan. Iang mendasari perubahan biokimia fungsional dan struktural perubahan corpus luteum kehamilan belum dijelaskan.

=orpus luteum kehamilan juga mengeluarkan protein hormon, termasuk inhibin 1 dan relaksin. >elaFin mungkin berfungsi untuk mempromosikan desidualisasi endometrium dan menekan aktivitas otot rahim halus kontraktil.

Gonado'ro(in dan #ungsi Ovarium HORMON S!IMULAI #OLLI$LE

hormon stimulasi follicle diperlukan untuk transisi follicle preantral sekunder untuk tahap antral. &al ini juga merupakan faktor survival untuk follicle antral, dan penarikan memicu kematian sel terprogram tanpa adanya faktor local yang peka follicle tindakan F#& atau memperkuat efek nya. .ematangan folikuler dimulai pada awal dari sebuah siklus menstruasi baru didorong oleh peningkatan kadar F#& pada fase luteal akhir sebagai progesteron, estradiol, dan inhibin 1 level jatuh. .reantral Follicle tampaknya memerlukan ambang F#& konsentrasi untuk mempertahankan pertumbuhan, dan ini tingkat ambang tercapai selama fase luteal akhir. &ebatnya, ambang batas dapat disilangkan dengan sesedikit sebuah kenaikan !B) sampai 8B) di F#&, menunjukkan bahwa sel granulose memiliki deteksi, sangat sensitif, tapi masih misterius #istem yang mereka menafsirkan tingkat sirkulasi F#&. F#& dapat mendorong pertumbuhan follicle dengan ukuran praovulasi minimal !D mm dalam ketiadaan virtual %&. 'eskipun .roduksi estradiol sangat terganggu dalam situasi seperti ini, produksi inhibin diinduksi mencerminkan yang normal respon sel granulosa ke F#&.

.embelahan sel granulosa ditingkatkan oleh F#&, mungkin dengan mekanisme tidak langsung. ,indakan ini dimediasi oleh pertumbuhan Faktor faktor yang diproduksi oleh sel sel somatik baik atau oocyte. #ebagai contoh, pada hewan pengerat, estrogen diproduksi dalam menanggapi untuk F#& merupakan mitogen penting bagi sel sel granulosa. F#& juga meningkatkan jumlah sambungan kesenjangan serta jumlah membran junctional antara sel sel granulosa. 'erupakan tanda awal bahwa follicle dominan telah dipilih adalah bahwa perusahaan sel granulosa berkembang biak pada

tingkat yang lebih besar daripada sel dalam follicle dominan. mitosis diferensial harga dapat dideteksi dalam fase folikuler akhir.

#alah satu tindakan utama F#& adalah induksi aromatase dalam sel granulosa (lihat Gambar. 8 8". 2engan demikian, sedikit atau estrogen tidak dapat diproduksi oleh F#& unprimed sel granulose, bahkan jika mereka diberikan dengan androgen aromati$able prekursor. F#& juga menginduksi ekspresi sitokrom .03B reduktase, yang mentransfer elektron ke aromatase, dan menurut jenis dehidrogenase ! !D+ hidroksisteroid, yang 9estrogenik9 !D+ hidroksisteroid dehidrogenase yang mengurangi estrone ke estradiol.

2alam penelitian in vivo pada hewan pengerat telah menunjukkan bahwa peningkatan F#& jumlah reseptor serumpun dalam sel granulosa. .ada tikus, estrogen bertindak sinergis dengan F#& dalam hal ini, sehingga sistem umpan maju yang menambah F#& tanggap. ?amun, sama umpan maju mekanisme belum ditunjukkan dalam

perkembangan follicle primata.

Follicle stimulating hormone menginduksi reseptor %& di dengan sel granulosa dari follicle praovulasi. 1kibatnya, pada tahap akhir pematangan follicle, %& dapat mengabdi fungsi F#& dalam mendorong pematangan follicle. 1trindukt ini memungkinkan follicle dominan menyelesaikan siklus pematangan dalam menghadapi F#& menurun tingkat, di samping itu, follicle dominan siap untuk merespon dengan lonjakan %& ovulasi.

>eseptor F#& adalah transmembran tujuh, G protein ditambah reseptor dikodekan oleh gen tunggal yang terletak pada /p/!. ,ransduksi sinyal utama kromosom kaskade diprakarsai oleh reseptor F#& melibatkan c1'.. ?amun, peningkatan c1'. saja jelas tidak bisa meniru semua tindakan F#& pada fungsi sel granulosa, dan alternative jalur sinyal kemungkinan besar diaktifkan oleh reseptor F#& (-aik secara langsung atau tidak langsung", termasuk kinase '1. dan protein kinase varian reseptor -. F#& yang mengaktifkan kalsium dan protein kinase sistem transduksi sinyal = telah diidentifikasi dalam ovarium oleh beberapa penulis. Jarian 7tu berisi domain F#& mengikat ekstraselular reseptor digabungkan dengan pertumbuhan single pass faktor jenis membran mencakup domain. ?amun, keberadaan mereka di ovarium manusia belum diverifikasi, dan khusus mereka peran dalam sinyal F#& belum didefinisikan.

.entingnya F#& dalam perkembangan follicle memiliki telah didokumentasikan oleh penemuan mutasi yang tidak aktif dengan + F#& subunit dan reseptor F#& pada manusia, dan oleh penghapusan ditargetkan gen tersebut dalam tikus. .erempuan yang homo$igot untuk mutasi reseptor F#& memiliki fitur hipogonadisme

hipergonadotropik, dengan absen atau miskin perkembangan karakteristik seksual sekunder dan F#& tinggi dan tingkat %&. Fenotip ovarium manusia dengan mutasi ini dan orang orang dari reseptor F#& dan F#& tikus subunit + *O yang sangat konsisten. 2engan tidak adanya + F#& subunit fungsional atau reseptor F#&, ovarium kecil dan perkembangan follicle pada umumnya berjalan tidak lebih dari tahap preantral. Genotipe fenotip korelasi pada manusia dengan mutasi reseptor F#& dicerminkan oleh

model tikus knockout, di mana haploinsufisiensi dari reseptor F#& mempercepat hilangnya oocyte dan hasil dalam penuaan dini reproduksi.

'utasi dalam heliks transmembran dari F#& reseptor dan penyebab domain ekstraseluler spontan hiperstimulasi ovarium sindrom di mana ovarium merespon secara berlebihan untuk h=G. 'utasi transmembran yang heliks mengakibatkan pergaulan ligand, yang memungkinkan reseptor untuk merespon h=G dan ,#&, sedangkan mutasi di layar (#!/8I" domain ekstraseluler meningkat spesifisitas dan sensitivitas terhadap h=G, tetapi tidak ,#&.

HORMON LU!EINI0ING .ada fase folikuler dari siklus ovarium, %& merangsang sel theca steroidogenesis, yang menyediakan androgen substrat untuk aromatisasi sel granulosa (lihat Gambar. 8 8". #eperti disebutkan sebelumnya, %& tidak diperlukan untuk perluasan follicle karena F#& murni eksogen dapat mendorong follicle pertumbuhan ke tahap praovulasi, saat %& terdeteksi atau nyata menekan dengan cara farmakologis (misalnya, Gn>& agonis atau antagonis".

2alam siklus menstruasi normal, penampilan F#& induced %& reseptor pada sel granulosa praovulasi memungkinkan %& untuk mengambil alih fungsi F#& dalam tahap terminal follicle pematangan. >eseptor ini juga memungkinkan sel granulose untuk menjadi kompeten untuk merespon lonjakan %& yang memulai dimulainya kembali meiosis, ovulasi, dan selanjutnya luteini$ation dari sel sel granulosa dan theca.

.eristiwa ini dipicu hanya ketika konsentrasi ambang %& dicapai dan tidak sebelum waktu itu. ,erutama, sel granulosa merespon F#& dengan aktivasi siklase cyclase, namun gen atau peristiwa yang merupakan program untuk ovulasi dan luteini$ation tidak diinduksi. .erlunya untuk beberapa %& merangsang produksi androgen dan theca bersinergi dengan F#& untuk pematangan follicle, bersama sama dengan potensi tingkat tinggi %& untuk mempromosikan dini luteini$ation dan mungkin atresia follicle yang belum mencapai tahap Graafian, telah menyebabkan gagasan dari sebuah 9%& window 9untuk pematangan follicle. *onsep ini memiliki farmakologis dan klinis relevansi sehubungan dengan induksi ovulasi. ,ingkat %& yang mampu merangsang pematangan follicle!00 yang dominan menghambat pertumbuhan follicle yang lebih kecil dan menekan aktivitas aromatase. 5fek ini telah menyebabkan kemungkinan teoritis meminimalkan pengembangan multifollicular menggunakan %& atau h=G untuk mendorong terminal tahap follicular maturation.

1mbang batas untuk program aktivasi ovulasi luteini$ation dapat dirasakan oleh granulosa dan sel theca sebagai akibat dari intensitas sinyal (yaitu, besarnya peningkatan c1'.", tetapi juga mungkin dirasakan oleh aktivasi transduksi sinyal adjunctive cascades yang melengkapi peningkatan c1'. (misalnya, fosfolipase =, '1. kinase signaling, protein kinase =, dan kalsium sinyal". 1da bukti bahwa F#& dan >eseptor %& diferensial mengaktifkan transduksi sinyal cascades. #elain itu, %& reseptor aktivasi c1'. dan 7.8 sinyal tergantung pada dosis %&, dengan !B untuk

!BB lipat tingkat yang lebih tinggi dari %& diperlukan untuk mengaktifkan fosfolipase =.

#etelah ovulasi, %& sangat penting untuk pemeliharaan badan luteum fungsi, seperti yang dibahas sebelumnya.

>eseptor

%&

adalah

domain

tujuh transmembran,

G protein coupled

reseptor

dikodekan oleh gen pada kromosom /p/!, dekat gen pengkodean F#& receptor./8! #eperti reseptor F#&, perantara sinyal utama adalah c1'., tetapi seperti disebutkan sebelumnya, transduksi sinyal lainnya jalur dapat diaktifkan, baik secara langsung maupun tidak langsung. 1da varian sambatan beberapa transkrip reseptor %&, dan kelimpahan mereka cenderung berubah secara parallele. 'akna fisiologis isoform reseptor yang berbeda dikodekan oleh varian sambatan sehubungan dengan manusia Fungsi luteal belum ditentukan.

,ikus reseptor hormon luteini$ing memiliki *O sebuah theca lapisan relatif normal sekitar follicle berkembang. ?amun, pematangan follicle yang ditangkap di tahap awal antral, dan tidak ada tanda tanda ovulasi atau luteini$ation. Fenotipe ini mirip dengan yang ditemukan di wanita dengan mutasi menonaktifkan homo$igot di %& reseptor gen. Fenotip klinis perempuan yang terkena dampak termasuk karakteristik seksual normal primer dan sekunder, amenore, dan F#& beredar tinggi dan %&. Ovarium mengandung follicle dalam tahap pembangunan dari primordial untuk antral, dengan berkembang dengan baik lapisan theca, namun tidak ada praovulasi follicle atau corpora lutea. Fenotipe ini mendukung gagasan bahwa %& diperlukan untuk estrogen yang normal produksi oleh follicle, untuk ovulasi, dan untuk luteini$ation, tetapi tidak untuk pembentukan lapisan theca.

'utasi yang mengaktifkan dari reseptor %& manusia juga informatif mengenai peran %& di fungsi ovarium. :anita dengan mutasi ini tidak memiliki reproduksi yang jelas fenotipe, berbeda dengan pubertas prekoks ditemukan pada pria. 'ungkin telah diantisipasi suatu keadaan hyperandrogenemic dalam perempuan, meniru .=O# dengan hiperplasia theca. ?amun, kompartemen follicle jelas mengembangkan secara terkoordinasi sehingga theca responses to %& aktivasi reseptor tidak terjadi sebelum waktunya. #elain itu, tingkat c1'. atau kedua messenger molekul yang diperlukan untuk luteini$ation harus berbeda dari yang dihasilkan oleh reseptor mutan konstitutif aktif karena dini luteini$ation follicle tidak terjadi.

Prola)'in .rolaktin merupakan luteotropin penting dalam hewan pengerat. 'eskipun reseptor prolaktin yang hadir dalam ovarium manusia, hormon ini tampaknya memiliki efek minimal pada primate fungsi ovarium ketika hadir dalam wilayah fisiologis. konsentrasi tinggi prolaktin menghambat trofik hormon progestin dirangsang produksi luteini$ed manusia sel granulosa in vitro. 7ni tidak diragukan lagi di bawah umur aksi prolaktin sehubungan dengan reproduksi gangguan yang berhubungan dengan kadar prolaktin yang berlebihan

A)'ifi'as Endo)rin Indung !elur dalam Ke,idu(an Re(rodu)si S'eroidogenesis

2ibandingkan dengan testis janin, ovarium janin manusia umumnya diyakini steroidogenically diam, meskipun kolesterol samping rantai pembelahan aktivitas dan !DO hydroFylase6!D, /B desmolase kegiatan terdeteksi. 'eskipun follicle yang hadir dalam janin dan bayi ovarium, kapasitas steroidogenik mereka menjadi jelas hanya saat pubertas.

"iosin'esis Es'rogen -iosintesis estrogen membutuhkan kerjasama antara sel granulosa dan tetangga mereka berdekatan theca (%ihat Gambar 8 8.". .ersyaratan untuk kedua jenis sel, dan untuk masing masing gonadotropin utama (F#& dan %&", telah dirumuskan ke dalam dua sel dua gonadotropin model biosintesis estrogen ovarium. ,heca androgen .roduksi dirangsang oleh %& menghasilkan substrat untuk F#&dependent aromatase dalam sel granulosa.

#tudi sel granulosa yang terisolasi telah menunjukkan bahwa F#&, %& tapi tidak, merangsang produksi estrogen saat sel disediakan dengan aromati$able substrat. #ebaliknya, sel theca manusia yang terisolasi tidak menghasilkan substansial jumlah estrogen, tetapi bukan rahasia dehydroepiandrosterone, androstenedion, dan jumlah yang lebih keciltestosteron saat siklase adenilat aktivitas dirangsang. 1ktivitas aromatase sel granulosa diperkirakan minimal DBB kali lebih besar dalam sel granulosa besar follicle praovulasi daripada di sel theca, berdebat kuat untuk kompartementalisasi selular sintesis estrogen diuraikan dalam model dua cell dua gonadotropin.

"iosin'esis Androgen #tudi sel theca manusia yang terisolasi menunjukkan bahwa theca %apisan adalah sumber utama androgen follicle (%ihat Gambar 8 8.". %apisan theca mengungkapkan #t1>, .03Bscc, .03Bc!D, dan tipe / 8+ hidroksisteroid dehidrogenase, semua di bawah peraturan %&. #ebaliknya, produksi androgen oleh terisolasi sel kultur granulosa manusia diabaikan, dengan atau tanpa gonadotropin tambah.

Proges'eron "iosin'esis #el granulosa, seperti sel theca interstitial, sangat siap untuk biosintesis progestin setelah lonjakan %&. %onjakan ini memicu ekspresi gen #t1> encoding, .03Bscc, dan tipe / 8+ hidroksisteroid dehidrogenase, tiga serangkai protein dinduktuhkan untuk sintesis efisien progesteron

ASAL HORMON PRO!EIN OVARIUM In,i+in 7nhibin merupakan anggota dari superfamili protein ,GF +. 7tu adalah heterodimeric 8/ k2a glikoprotein terdiri dari dua subunit, O (!8 k2a" dan + (!/ k2a", dihubungkan oleh disulfide obligasi. 1da subunit O yang umum, tetapi ada yang berbeda subunit +, dinotasikan +1 dan +-. O+1 dan O+- heterodimer yang bernama inhibin 1 dan -, masing masing. 'eskipun inhibin diproduksi oleh sejumlah jaringan, yang letak utama produksi adalah gonad. 2alam ovarium, sumber utama inhibin adalah sel granulosa. endokrin utama peran inhibin, yang ditemukan dan bernama, adalah untuk menekan

F#& hipofisis production./84 /8D 2alam vitro, hal itu menambah %& dan 7GF merangsang produksi androgen oleh sel theca.

'eskipun kedua isoform dari inhibin tampaknya memiliki sejenis sifat biologis, sintesis mereka diatur berbeda selama fase luteal dan folikular. 7nhibin - disekresi terutama selama fase folikuler awal, dengan tingkat penurunan pada fase midfollicular dan menjadi tidak terdeteksi setelah lonjakan %&. *onsentrasi inhibin 1 rendah selama paruh pertama fase folikuler, namun meningkat selama fase midfollicular dan mencapai puncak selama fase luteal.

#ekresi inhibin 1 diatur oleh gonadotropin, namun produksi inhibin - jelas tidak. .engaturan diferensial produksi inhibin 1 dan - ini dicontohkan dalam pengukuran dilakukan pada follicle dengan ukuran yang berbeda yang menunjukkan bahwa inhibin 1 hadir dalam follicle bawah untuk ukuran 4 mm, dengan tingkat meningkat dengan peningkatan ukuran follicle. #ebaliknya, tingkat inhibin - menunjukkan tidak ada hubungan dengan ukuran follicle atau keadaan pematangan.

Rela1in dan #a)'or Rela1in*li)e >elaFin, hormon yang mungkin memainkan peran dalam memfasilitasi desidualisasi dari endometrium dan penindasan aktivitas kontraktil miometrium, diproduksi oleh besar luteal sel dari corpus luteum. #tudi imunohistokimia menunjukkan akumulasi progresif dari awal ke fase luteal, dengan corpora lutea di luteal fase yang mengandung sel sel yang paling intens bernoda. 7tu tingkat sirkulasi tertinggi relaFin yang dicapai dalam

pertama trimester, dan kemudian turun sekitar /B) dan tetap konstan sepanjang kehamilan.

7?#%8 (sebelumnya disebut faktor relaFin like" diproduksi oleh interna theca dan bertindak pada %G>8 G protein coupled reseptor dari oocyte untuk menekan produksi c1'.. 7?#%8 juga dinyatakan dalam corpus luteum dan stroma ovarium.

Regula'or In'rovarian .ertumbuhan follicle dan fungsi corpus luteum, meskipun di bawah arahan utama hipofisis, sangat dipengaruhi oleh faktor intraovarian yang gonadotropin. Faktor faktor intraovarian kemungkinan besar memodulasi aksi account untuk

gonadotropin independen folikular pertumbuhan, diamati perbedaan dalam tingkat dan luasnya perkembangan follicle ovarium, penangkapan dan inisiasi meiosis, seleksi follicle dominan, dan luteolysis. 7tu regulator intraovarian termasuk hormon steroid, pertumbuhan faktor, dan sitokin, yang terakhir diproduksi oleh sel ovarium, endotel sel, dan makrofag penduduk dan leukosit. >egulator intraovarian -eberapa diyakini bertindak untuk mencapai tujuan untuk memodulasi pertumbuhan dan fungsi ovarium yang kompartemen, baik di kanan mereka sendiri atau sebagai amplifier atau attenuators aksi gonadotropin. 7ntraovarian ini regulator berpartisipasi dalam

komunikasi parakrin, di mana regulator dihasilkan oleh satu tindakan sel pada target lokal lainnya sel, dan dalam komunikasi autokrin, yang melibatkan tindakan regulator pada sel asalnya.

*riteria 'inimal telah diusulkan untuk memenuhi syarat molekul sebagai regulator intraovarian. *riteria meliputi local produksi penerimaan, lokal, dan tindakan lokal. 1khirnya, harus ada bukti fisiologis penting dengan menghormati fungsi ovarium in vivo. 'eskipun sejumlah molekul memenuhi kriteria mantan, masih banyak yang harus belajar tentang pentingnya fisiologis tertentu intraovarian peraturan jalur. ,ugas ini menantang karena jalur ini mungkin berlebihan atau modulatory, sehingga fenotipe dramatis mungkin tidak muncul dari gangguan dari sistem intraovarian tertentu peraturan. #elain itu, gen yang biasa menargetkan pendekatan mungkin tidak mengungkapkan dan conditional knockout mungkin diperlukan untuk mengungkapkan spesifik peran molekul molekul.

#AK!OR Oo%&'e*&ang*di'urun)an #a)'or*2 Diferensiasi Per'um+u,an .ertumbuhan diferensiasi faktor <, anggota dari superfamili ,GF +, sangat diungkapkan oleh oocyte dan, ke yang lebih rendah sejauh, oleh sel granulosa primata. Follicle of G2F < kekurangan tikus penangkapan pertumbuhan pada tahap primer, namun oocyte terus tumbuh pada tingkat yang lebih cepat dari tipe liar oocyte, maju ke tahap lanjutan diferensiasi dilihat dalam follicle antral dari tikus normal. ?amun, ada ultrastructural kelainan pada interkoneksi antara sel granulosa dan oocyte, oocyte akhirnya meninggal, meninggalkan pita $ona pelusida belakang. theca juga melakukan tidak terbentuk di sekitar follicle, melibatkan G2F < di organisasi atau proliferasi komponen follicle. #tudi pada tikus juga menunjukkan bahwa G2F < merangsang pertumbuhan

follicle primer, konsisten dengan blok untuk perkembangan pada tahap utama dalam G2F < kekurangan mice.

7n vitro, G2F < memiliki berbagai efek pada sel granulose dan sel theca yang spesies spesifik, bertindak setidaknya sebagian melalui interaksi dengan 1%*3 (,GF +>7" dan -'. reseptor tipe / (-'.>77" reseptor compleF. .ada tikus, G2F < merangsang diferensiasi sel granulosa, termasuk induksi reseptor %& dan steroidogenesis. 2i sel kumulus, G2F < mempromosikan ekspresi &yaluronan sintase /, .entraFin 8, dan ,?F17.4, gen yang mengkode protein dimasukkan ke dalam ekstraseluler proteoglycan matriks kompleks oophorus cumulus dan cairan follicle. &al ini juga menekan ekspresi urokinase sambil mendorong =OG / dan sintesis prostaglandin dan formasi progesterone. 5kspresi %& reseptor ditekan, yang akan mencegah luteini$ation dari sel sel kumulus.

7ni tindakan G2F < memberikan fenotipe yang unik untuk sel granulosa sekitarnya oocyte, yang akan terkena < G2F konsentrasi tertinggi. G2F < menghambat manusia granulosa lutein dan steroidogenesis sel theca in vitro, dengan efek penghambatan pada sel theca yang lebih pronounced./00 &al ini juga merangsang proliferasi sel theca, konsonan menemukan dengan peran jelas G2F < dalam ovarium mencit dalam mengendalikan pembangunan theca.

Pro'ein*34 !ulang Mor(,ogene'i%

.rotein !3 tulang morphogenetic, juga dikenal sebagai G2F <b, dikodekan oleh gen pada kromosom G, adalah anggota lain dari superfamili ,GF + diproduksi oleh oocytes. &al ini terkait secara struktural dengan G2F < dan berbagi pola yang sama berekspresi. ,arget penghapusan gen -mp!3 murine menyebabkan fenotipe ovarium sederhana pada hewan nulli$ygous dari subfertility dengan ovulasi berkurang dan pemupukan suku. ?amun, tikus nulli$ygous untuk -mp!3 dan hetero$igot untuk mutasi Gdf< telah sangat terganggu kesuburan, dengan kelainan di folliculogenesis dan sel cumulus fungsi. #pontan titik mutasi pada -mp!3 yg berhubung dgn sheep gen (7nverdale dan &anna sheep" menghasilkan fenotipe yang berbeda dari yang dalam -mp!3 *O mice./04 2alam hetero$igot keadaan, jumlah follicle berovulasi meningkat, dan dengan demikian ada peningkatan fekunditas. ?amun, ovarium primer gagal, dengan fenotipe yang menyerupai murine Gdf< *O, yang diamati pada homo$igot sheep untuk mutasi. 7n vitro, -'. !3 menstimulasi sel granulose mitosis. 2engan demikian, ketiadaan in vivo akan diprediksi untuk mengganggu pertumbuhan follicle, yang konsisten dengan ovarium kelainan pada sheep mutan homo$igot.

2alam -ooroola sheep, mutasi titik di -'.>!- tersebut aktivin seperti reseptor kinase, atau 1%*4" reseptor untuk -'. !3 dikaitkan dengan peningkatan aditif dalam tingkat ovulasi, berdasarkan jumlah salinan allele mutan. #eperti G2F <, -'.>77 merupakan bagian dari reseptor !3 -'. compleF./0! &al ini tidak diketahui apakah titik ini mutasi mengaktifkan, inactivates, atau mengubah spesifisitas reseptor. ,arget penghapusan dari gen homolog pada tikus tidak mempengaruhi follicle pembangunan, tetapi tidak menghasilkan suatu fenotipe infertilitas sebagai hasil dari cacat pada ekspansi kumulus

sel yang mencegah dalam vivo fertilisasi. 'utasi dalam homolog manusia yang G2F<, -'.!3, dan gen -'.!> belum diidentifikasi dan terkait dengan perubahan dalam fungsi ovarium.

*edua -'. !3 dan ligand kit berpartisipasi dalam negative feedback loopA -'. !3 merangsang ekspresi ligand kit oleh sel granulosa, sedangkan kit ligand menghambat -'. !3 ekspresi dalam oocyte. 2i hadapan oocyte, baik -'. !3 dan ligand kit menstimulasi mitosis sel granulosa. .engamatan yang hanya oocyte mengungkapkan kit, kit ligand reseptor, dan bahwa ligand kit menekan ekspresi -'. !3, sebuah mitogen sel granulosa, menunjukkan bahwa oocyte harus terlibat dalam memproduksi lain granulose mitogen sel.

*edua G2F < dan -'. !3 disintesis sebagai proproteins yang membentuk dimer dan kemudian diproses untuk proteolitik menghasilkan molekul bioaktif. 1da bukti bahwa G2F < dan -'. !3 dapat membentuk heterodimer dan pengolahan yang dari heterodimer terganggu. ,erutama, mutasi 7nverdale yang menonaktifkan -'. !3 secara dramatis mengganggu pengolahan proteolitik dari kedua mutan -'. !3 dan wild type G2F < dalam sel coeFpressing. .engamatan ini menunjukkan bahwa fenotip sheep 7nverdale mungkin menjadi hasilnya, setidaknya sebagian, dari G2F < kekurangan karena gangguan oleh mutan -'. !3 dengan tipe liar G2F < pengolahan. Oocyte yang diturunkan FGF dasar, faktor yang tidak oocyte spesifik, juga diyakini memainkan peran penting dalam mendalangi perkembangan follicle, seperti yang dibahas kemudian.

REGULASI DAN HORMON S!EROID DARI #UNGSI OVARIUM Peran un'u) Pre)ursor Koles'erol #ebuah keluarga dari =/< 0,0 dimethylsterol perantara dalam biosintesis jalur kolesterol dari lanosterol telah ditemukan menginduksi oocyte untuk melanjutkan meiosis. #alah satu sterol, 0,0 dimetil 3O cholest 8 ,!0,/0 triene 8+ ol, adalah diekstrak dari cairan folikuler manusia dan bernama follicle cairan meiosis activating substansi (FF '1#". #ebuah terkait senyawa, 0,0 dimetil 3O cholest 8 ,/0 diena 8+ ol, adalah diisolasi dari testis banteng dan disebut , '1#. #enyawa disintesis dari lanosterol oleh .03B !0O demethylase, yang dikodekan oleh gen =I.3!. FF'1# dan , '1# hadir dalam konsentrasi mikromolar dalam follicle follicle cairan praovulasiA !,4 p' untuk FF '1# dan sekitar setengah bahwa untuk , '1#.

1kumulasi dari FF '1# dan , '1# di matang hasil sintesis follicle mungkin meningkat juga sebagai penghambatan sintesis kolesterol pada langkah luar pembentukan FF '1# dan , '1#. Gonadotropin memiliki dilaporkan menyebabkan peningkatan beberapa kali lipat dalam =yp3! ekspresi gen dalam ovarium tikus, yang dapat berkontrinduksi '1# ditingkatkan formation./0< #elain itu, progestin pada konsentrasi yang ditemukan dalam cairan folikuler di praovulasi .eriode blok kolesterol sintesis pada langkah akhir, yang akan mengakibatkan akumulasi FF '1# dan , '1#.

*etika perfusi ke ovarium tikus, FF '1# dapat menginduksi pematangan sel kumulus oocyte kekurangan atau oocyte pematangan. ?amun, percobaan menggunakan

berbagai inhibitor sintesis sterol obat yang termasuk blok !0O demethylase dan yang menghambat en$im yang memetabolisme '1# telah menghasilkan hasil yang bertentangan. 7nhibitor dari !0O demethylase blok gonadotropin dirangsang, namun tidak spontan, meiosis pada hewan pengerat, sedangkan obat yang blok '1# metabolisme umumnya mengakibatkan vesikel germinal rincian kumulus oocyte tertutup. 1kibatnya, yang fisiologis peran FF '1# dan , '1# di oocyte pematangan, jika ada, tetap tidak menentu. farmakologis nilai FF '1# dan , '1# juga tidak pasti. -eberapa, namun tidak semua, penelitian di dalam pematangan oocyte in vitro menunjukkan efek dari senyawa pada pematangan dengan merangsang

pengembangan menjadi metafase 77 atau meningkatkan kelangsungan hidup oocyte tanpa mempengaruhi pematangan.

Peran Es'rogen #elain efek sistemik mereka pada reproduksi saluran, hipotalamus, dan hipofisis, estrogen memiliki penting tindakan pada granulosa, theca, dan sel sel luteal dalam ovarium hewan laboratorium dan spesies domestik. 1da laporan yang bertentangan dalam literatur mengenai ekspresi reseptor estrogen O dan + dalam indung telur primata. Iang paling meyakinkan dari studi ini menunjukkan bahwa kedua estrogen reseptor O dan + reseptor estrogen yang diungkapkan oleh epitel permukaan, sel granulosa (dengan estrogen reseptor + mendominasi atas reseptor estrogen O dalam follicle menengah dan praovulasi", sel sel theca, dan luteini$ed sel granulosa.

,ranskrip reseptor estrogen O juga telah terdeteksi oleh reaksi berantai polimerase (.=>" pada oocyte manusia oleh beberapa penulis, namun temuan ini belum dikonfirmasi oleh orang lain. 'eskipun ada perbedaan antara berbagai laporan yang mungkin mencerminkan sensitivitas metode deteksi ekspresi reseptor estrogen (Iaitu, reverse transcriptase .=>, ?orrn blotting, -arat blotting, imunohistokimia", dan dalam kasus immunochemical metode, antibodi spesifik digunakan, data yang ada mendukung gagasan bahwa ovarium adalah sebuah letak aksi estrogen melalui reseptor dimediasi klasik jalur sinyal.

.eran fisiologis estrogen dalam ovarium primata adalah masalah perdebatan saat ini, seperti mekanisme dimana mereka dapat mempengaruhi fungsi sel (yaitu, genom dibandingkan tindakan nongenomic", mengingat sangat tinggi konsentrasi dicapai selama pematangan follicle dan fungsicorpus luteum. 'emang, sangat tinggi tingkat estradiol yang dicapai dalam antrum dari praovulasi yang follicle (sekitar ! mg 6 m%" menimbulkan pertanyaan serius untuk fungsi dari sistem reseptor estrogen klasik, yang akan sepenuhnya jenuh oleh ligand selama kemudian tahap pematangan follicle.

2alam sel sel hewan granulosa, estrogen memiliki tindakan pleiotropic. 'ereka mempromosikan proliferasi dan mengerahkan efek antiatretic. 5strogen meningkatkan gap junction antar sel dan pembentukan antrum, dan mereka juga meningkatkan reseptor estrogen isi sel granulosa. 5strogen bersinergi dengan gonadotropin pada beberapa tingkatan, termasuk promosi pertumbuhan ovarium, %& dan F#& ekspresi reseptor, dan pembesaran aktivitas aromatase.

:awasan pentingnya estrogen dalam fungsi ovarium pada wanita berasal dari studi mata pelajaran di antaranya sintesis estrogen terganggu. .enelitian yang terbatas telah dilakukan pada wanita dengan !DO hydroFylase6!D /B desmolase *ekurangan yang tidak mampu memproduksi theca androgen untuk mendukung sintesis sel granulosa estradiol. .romosi pertumbuhan follicle ke tahap praovulasi di lingkungan estrogen miskin yang mungkin dalam individu individu dengan gonadotropin eksogen setelah hipofisis desensitisasi. &al yang sama berlaku dalam sangat hipogonadisme wanita yang diberikan F#& eksogen. Follicle tumbuh, namun dengan tidak adanya eksogen %&, estradiol sintesis minimal. #elain itu, perkembangan follicle kista dengan tingkat estrogen yang rendah sering terjadi pada wanita dengan #t1>, !DO hydroFylase6!D /B desmolase, dan defisiensi aromatase. Oleh karena itu, kita dapat menyimpulkan bahwa tingkat tinggi estrogen terkait dengan pematangan folikular yang normal tidak diperlukan untuk pertumbuhan follicle dengan ukuran setara dengan tahap praovulasi.

1pakah oocyte yang pulih dari follicle tersebut diberkahi dengan sifat yang akan menyebabkan perkembangan embrio sukses setelah pembuahan adalah kurang yakin. Fertilisasi #ukses in vitro oocyte pulih dari estrogen miskin follicle seorang wanita dengan !DO hydroFylase !D6/B desmolase kekurangan telah dijelaskan, dengan pembentukan belahan dada tahap embrio, namun kehamilan tidak dicapai setelah transfer embrio. 1da data farmakologis menunjukkan bahwa estrogen penting untuk fungsi oocyte. 'onyet diobati selama pematangan follicle dengan dosis aromatase suatu inhibitor yang secara substansial mengurangi beredar estradiol tingkat tidak

menunjukkan efek pada pertumbuhan follicle. .roporsi oocyte pulih dari follicle aromatase lebih besar yang diobati hewan berada di profase 7, bagaimanapun, dan ada penyelesaian terbelakang pematangan untuk '77. 1pakah ini adalah refleksi langsung dari kekurangan estradiol, konsekuensi dari inhibitor aromatase (!,0,4 androstatrien

8,!D dion", atau hasil dari kompensasi perubahan status endokrin karena penurunan estradiol tidak diketahui. 7mplikasi dari pengamatan ini untuk ovulasi induksi pada wanita yang menggunakan inhibitor aromatase tidak jelas.

.enelitian secara in vitro pada sel granulosa primata telah menghasilkan konsisten temuan sehubungan dengan tindakan estrogen. 5stradiol menghambat sekresi progesteron oleh 'onyet rhesus sel granulosa, sedangkan pada monyet kecil sel granulose, itu tidak berpengaruh pada produksi progesteron, namun merangsang aromatase ketika ditambahkan di hadapan 7GF 7. #eperti telah dibahas sebelumnya, estrogen eksogen memberikan sebuah luteolitik efek dalam corpus luteum primata, mungkin melalui tindakan pada sistem saraf pusat.

#ingkatnya, meskipun ovarium primata mengekspresikan reseptor yang memungkinkan berbagai sel untuk merespon estradiol, signifikansi fisiologis estrogen dalam follicle pematangan dan fungsi luteal pada ovarium primata masih diketahui. ,erbukti, pertumbuhan follicle per se tidak memerlukan tingkat tinggi estradiol, tetapi orkestrasi dari peristiwa yang menghasilkan oocyte matang mampu berkembang menjadi layak embrio setelah pembuahan mungkin memerlukan tindakan estrogen baik pada sel granulosa atau oocyte.

Peran Androgen #elain menjabat sebagai substrat untuk produksi estrogen, androgen memiliki sejumlah efek pada ovary primata. 1dministrasi testosteron atau 3O dihidrotestosteron untuk monyet >hesus mempromosikan akumulasi follicle primer serta kelangsungan hidup follicle, menunjukkan tindakan folliculotropic. 2alam model ini, androgen reseptor berlimpah dalam sel granulosa yang sehat preantral dan antral follicle, dengan ekspresi yang lebih rendah dalam theca dan stroma. #elain itu, reseptor androgen yang positif berkorelasi dengan penanda proliferasi sel (*i 4D" dan berkorelasi negatif dengan apoptosis. .engamatan ini -erbeda dengan pandangan bahwa androgen yang atretogenic, sebuah konsep yang muncul terutama dari studi tentang ovarium tikus di mana androgen memblokir sel granulose proliferasi in vitro pada beberapa sistem dan mempromosikan follicle atresia. 'isalnya, dengan tidak adanya gonadotropin, androgen memprovokasi follicle atresia dan memusuhi estrogen terkait berat badan meningkat ovarium pada hypophysectomi$ed dewasa tikus. 2emikian pula, pengobatan dengan 3O dihidrotestosteron menghapuskan kemampuan untuk F#& menginduksi reseptor %& pada sel granulosa dan menghambat sel granulose proliferation.

#tudi pada monyet kecil yang menunjukkan tahapan efek tergantung androgen pada fungsi sel granulosa di vitro. 1ndrogen ditingkatkan F#& dirangsang ekspresi aromatase dan progesteron produksi sementara menghambat h=G dirangsang

aromatase aktivitas dan sintesis progestin dalam sel dari follicle praovulasi besar. -ukti bahwa androgen memiliki efek yang merugikan pada fungsi follicle manusia termasuk

pengamatan bahwa cairan follicle diperkaya di 3O dihidrotestosteron dan miskin di estradiol adalah karakteristik atresia. ?amun, profil steroid mungkin konsekuensi bukan penyebab atresia. 'emihak kausal &ubungan laporan bahwa konsentrasi folikuler tinggi dari 3O reduced androgen, seperti 3O dihidrotestosteron, bertindak sebagai inhibitor kompetitif aktifitas aromatase sel granulose. 2alam hal ini, follicle dari pasien dengan .=O# memiliki lebih 3O reduktase aktivitas dari follicle dari normal ovarium. 2engan demikian, androgen dapat mengerahkan positif dan dampak negatif pada pertumbuhan follicle dan fungsi di cara tahap tergantung melalui reseptor androgen sebagai serta oleh non reseptor dimediasi mekanisme.

Peran Proges'eron .roduksi progesteron oleh follicle praovulasi diperlukan untuk ovulasi, seperti yang dibahas sebelumnya. &al ini juga dapat memiliki peran dalam mengatur corpus luteum fungsi. Farmakologis blokade produksi progesteron ovarium dengan 8+ hidroksisteroid dehidrogenase inhibitor menunjukkan bahwa progesteron diberikannya antiapoptotic dan prodifferentiation efek pada sel luteini$ing dan mempertahankan fungsi luteal. >eseptor progesteron antagonis mifepristone dan &>./BBB menghambat progesteron h=G dirangsang dan relaksin sekresi oleh sel lutein granulosa manusia. >eseptor progesteron, baik dalam bentuk 1 dan -, yang hadir dalam 'onyet rhesus dan manusia corpus luteum, dengan progesterone reseptor m>?1 meningkat dari awal ke midluteal fase. >asio - progesteron reseptor progesterone #ebuah reseptor meningkat dari awal hingga akhir fase luteal. ,indakan antagonis reseptor progesteron pada lutein

steroidogenesis sel mungkin merupakan cerminan transkripsi yang diubah diatur oleh reseptor nuklir.

#AK!OR PER!UM"UHAN INSULIN*LIKE .ara 7GFs adalah anggota dari keluarga rendah molecularweight, rantai tunggal faktor pertumbuhan polipeptida bernama untuk kesamaan struktural dan fungsional terhadap insulin (Gbr. 8 !<" B,/4B *edua 7GF ! dan 7GF / yang hadir dalam cairan follicle manusia. Folikular cairan 7GF ! adalah yang paling kemungkinan berasal terutama dari plasma. 7GF /, bagaimanapun, diproduksi oleh pembuluh theca dan perifollicular dari semua follicle dan sel sel granulosa dan theca antral kecil follicle, dan berlimpah disajikan oleh praovulasi sel granulose. .ada tikus kurang 7GF !, pematangan follicle ditangkap, di samping itu, hewan tidak subur, dan granulose proliferasi sel dalam keadaan basal dan respon dengan estrogen terganggu. .ada wanita dengan %aron 2warfisme, penyakit yang ditandai dengan 7GF !, induksi ovulasi defisiensi dengan gonadotropin manusia menopause setelah pemberian dari analog Gn>& menghasilkan pengembangan follicle matang dan oocyte fertili$able. ,emuan ini menunjukkan bahwa, dalam manusia, 7GF ! tidak penting untuk pembangunan olliclenormal f. 7GF /, bagaimanapun, akan hadir dalam situasi ini.

2alam studi hibridisasi in situ menunjukkan bahwa 7GF ! reseptor, yang diaktifkan oleh kedua 7GF ! dan 7GF /, yang hadir dalam sel granulosa dari follicle yang dominan. 7GF / reseptor, yang mungkin tidak terlibat dalam signaling, ditemukan di theca dan sel granulosa. 7GF ! dan 7GF / merangsang sintesis 2?1, proliferasi sel granulosa, dan

estradiol sekresi oleh granulosa manusia berbudaya dan granulosa lutein sel. 7GFs merangsang sekresi progesteron oleh kultur sel, sebagian oleh meningkatkan ekspresi gen #t1>.

?amun, dalam percobaan in vitro telah dilakukan dalam medium kultur terbatas, sehingga penambahan trofik umum Faktor mungkin diharapkan untuk meningkatkan fungsi selular. 'emang, infus 7GF ! pada tingkat yang meningkatkan konsentrasi darah dua kali lipat di atas normal tidak berpengaruh pada ovarium berfungsi dalam monyet >hesus. 2emikian, diproduksi secara local 7GFs tampaknya cukup untuk

mempromosikan aktivitas ovarium normal, dan tingkat 7GF tinggi tidak mengganggu fungsi ovarium.

Gambar 8 !<. 7ntraovarian peran insulin seperti faktor pertumbuhan (7GFs" dan 7GF binding protein (7GF-.s" dalam mengatur fungsi sel granulosa. 5/, estradiol, F#&, follicle stimulating hormone, F#&>, follicle stimulating reseptor hormon, 7GF>!, 7GF reseptor tipe !, .app 1, kehamilan terkait plasma protein 1.

,indakan 7GFs dimodulasi oleh elaborasi local protein yang mengikat. 2ari enam 7GF binding protein (7GF-.s" yang telah dijelaskan sampai saat ini, lima diantaranya menyatakan dalam ovarium manusia. 7GF-.s mengikat 7GFs dan menetralisir aktivitas mereka, dan mereka juga mungkin memiliki aksi langsung pada sel ovarium. 7GF-. !, /, 8, 0, 3 dan telah diidentifikasi baik dalam cairan follicle atau dengan analisis m>?1 dari sel granulosa. 2ari protein yang mengikat, 7GF-. 0 menjadi minat khusus karena merupakan antagonis ampuh F#& estradiol dirangsang produksinya oleh sel granulose manusia. 7GF-. 0 juga hadir dalam follicle atresia, melibatkan protein ini dalam jalur yang mengarah ke atresia follicle. #ekresi 7GF-.s dihambat oleh gonadotropin dan 7GFs, sehingga bioavailabilitas 7GF ditingkatkan dan gonadotropin action. .embelahan proteolitik 7GF-.s adalah mekanisme lain mengendalikan bioavailabilitas 7GF. 7GF-. 0 ekspresi protease dibatasi untuk follicle sehat dan corpora lutea. #ebuah aktivitas metalloproteinase terkandung dalam kehamilan terkait protein plasma 1 (.1.. 1", glikoprotein dimer besar, menurunkan 7GF-. 0 menjadi fragmen aktif. #el granulosa dari follicle kecil mengeluarkan rendahnya tingkat .app 1, sedangkan sel granulose dari follicle yang dominan mengeluarkan tingkat tinggi protein ini.

!G#*5 su(erfamil& #uperfamili ,GF + termasuk ,GF + molekul, '7# (;uga dikenal sebagai anti mullerian hormon K1'&L" activins, inhibins, -'. /, -'. 0, -'. 3, -'. 4, dan -'. D, dan

oocyte yang diturunkan sebelumnya dijelaskan protein G2F < dan -'. !3,/0!, /48 .rotein ini diuraikan oleh semua ovarium sel jenis, termasuk stroma dan sel theca (-'. 0, -'. D", sel granulosa (aktivin, inhibin, ,GF +, 1'&, -'. 4" dan oocyte (,FG+, G2F <, -'. !3". 'olekul molekul ini bertindak dalam loop autokrin dan parakrin untuk mengintegrasikan pertumbuhan follicle dan aktivitas endokrin.

In,i+in dan a)'ivin 'eskipun inhibin adalah produk yang keluar dari ovarium, juga memiliki peran intraovarian. 7ni menambah produksi %& dan 7GFstimulated androgen oleh sel theca, seperti yang tercantum sebelumnya. 1ktivin, terdiri dari dimer dari subunit + inhibin (+1+-, +1+1, atau +-+-", dinamai karena merangsang sekresi F#& oleh hipofisis sel berbudaya. &ampir semua aktivin immunoreactive dalam serum manusia terikat protein (terutama follistatin" dan karena itu tidak aktif. 1ktivin 1 level yang tertinggi selama pertengahan siklus dan akhir fase luteal 6 fase folikuler awal dan secara substansial lebih tinggi pada kehamilan. 2alam aspirasi follicle, aktivin 1 konsentrasi tidak berkorelasi dengan ukuran follicle atau kedewasaan. *arena inhibin .eningkatan tingkat dengan meningkatnya folikular ukuran dan pematangan, namun, perkembangan follicle adalah ditandai dengan transisi dari aktivin dominan sebuah inhibin 1 dominan lingkungan.

1ktivin memiliki tindakan tahap tergantung pada pematangan follicle dan fungsi sel granulosa. -elum menghasilkan sel granulose berkembang biak dalam menanggapi aktivin, dan reseptor F#& dan aromatase yang diinduksi. %ebih matang sel granulose

berdiferensiasi dalam menanggapi aktivin. #el granulosa berasal aktivin meningkatkan induksi F#& didukung dari sel granulosa reseptor %&. 2alam sel theca, aktivin menentang efek stimulasi inhibin dan menekan %& dirangsang androgen sintesis. 2alam sel granulosa manusia, aktivin menekan progesteron basal dan gonadotropin dirangsang dan estrogen produksi.

Oocyte mengekspresikan reseptor aktivin, dan ini mungkin menjadi jalur di mana sel sel granulosa mengatur perkembangan oocyte melalui aksi parakrin. 1da beberapa bukti bahwa aktivin dapat mempromosikan pematangan oocyte. Gene 9*nockin9 #tudi pada tikus menunjukkan bahwa activins 1 dan - melakukan tidak tumpang tindih fungsi dalam ovarium dan bahwa subunit +1 sangat penting untuk perkembangan follicle normal.

Follistatin diisolasi dari cairan follicle babi dan bernama atas dasar F#& menekan aktivitasnya. Follistatin ada dalam beberapa bentuk (8!3 dan /88 amino asam" sebagai akibat dari splicing alternatif, glikosilasi, dan proteolitik pengolahan terminal = . Follistatin mengikat aktivin hampir ireversibel dan efektif menetralkan nya aktivitas. Follistatin diproduksi oleh antral kecil dan praovulasi follicle. Gratis follistatin tingkat dalam cairan folikuler bervariasi secara konsisten dengan ukuran follicle atau kedewasaan. -eredar konsentrasi follistatin relatif konstan selama siklus menstruasi.

Follistatin merangsang produksi progesteron oleh manusia sel granulosa, meskipun tidak jelas apakah ini adalah efek langsung dari follistatin atau konsekuensi dari

mengikat dari aktivin. 5kspresi follistatin pada tikus transgenic &asil dalam pematangan follicle ditangkap pada sekunder tahap, membenarkan peran interovarian penting bagi aktivin dalam pematangan follicle.

0a' M6llerian*&ang*'er,am+a' 7An'i*mullerian Hormone8

Hat mSllerian yang terhambat, juga dikenal sebagai hormon anti mullerian, merupakan anggota glikoprotein dimer ,GF + superfamily. '7# baru ditemukan perannya dalam ovarium wanita dewasa, selain mendirikan nya Fungsi dalam menginduksi degenerasi mullerian saluran selama diferensiasi seksual laki laki. '7# diproduksi oleh sel granulosa dari follicle kecil, dan sinyal melalui dua serin 6 treonin kinase reseptor, dari jenis 77 adalah spesifik dan tipe 7 dibagi dengan keluarga -'.. .erempuan tikus yang kekurangan '7# menunjukkan penurunan percepatan follicle. 5fek ini adalah refleksi dari penghambatan '7# perekrutan follicle primordial ke dalam kolam tumbuh dan '7#induced penurunan respon follicle tumbuh untuk F#&. .ertumbuhan demikian, F#& merangsang follicle preantral in vitro ditekan dengan adanya '7#.

Hormon Gonado'ro(in*releasing 5kspresi Gn>& !, Gn>& /, dan reseptor Gn>& telah ditunjukkan oleh analisis >?1 pada manusia granulosa lutein sel dan sel epitel permukaan, meskipun pada jauh lebih rendah dibandingkan tingkat ditemukan di hipotalamus dan hipofisis, secara respektif. -eberapa penelitian in vitro telah dijelaskan tergantung dosis penghambatan efek

Gn>& !

dan

Gn>& /

pada

trofik

hormon dirangsang

steroidogenesis

dan

penghambatan proliferasi sel ovarium permukaan epitel. #ecara kolektif, temuan ini menunjukkan bahwa suatu sistem intraovarian Gn>& ada dalam ovarium manusia. ?amun, hal ini #istem memiliki aktivitas lebih mendalam dalam ovarium tikus. 7tu kehadiran reseptor Gn>& juga meningkatkan kemungkinan bahwa ovarium merupakan target untuk agonis Gn>& dan antagonis. ?amun, kebanyakan studi klinis menunjukkan bahwa jika ada berpengaruh pada fungsi ovarium, itu kecil dan terbatas pada Gn>& agonis Gn>& antagonis karena tidak muncul memiliki efek langsung pada sel ovarium manusia.

In'erleu)in #itokin interleukin ! (7% !" yang dominan diproduksi dan disekresikan oleh makrofag teraktivasi. &ewan pengerat ovarium memiliki sangat terkotak, hormon !84 -1G71? 7 5ndokrinologi >eproduksi tergantung intraovarian 7% ! sistem, termasuk ligand, reseptor, dan reseptor antagonis. #ubstansial jumlah 7% ! seperti kegiatan telah terdeteksi di folikuler manusia cairan. 7% ! menekan fungsional dan morfologi luteini$ation sel granulosa murine dan babi. 7tu 1ktivitas antigonadotropic dari 7% ! tampaknya melibatkan letak tindakan baik proksimal dan distal ke generasi c1'.. ,heca sel interstisial mungkin juga sebuah letak dari 7% ! (tapi tidak 7% /" tindakan. ?amun, tikus yang kekurangan 7% !O, 7% !+, dan 7% ! reseptor yang subur, menunjukkan bahwa 7% ! sistem tidak mungkin penting untuk fungsi ovarium.

!umor ne%rosis fa%'or*9

#eperti yang telah ditunjukkan dalam kemunduran corpora lutea, ,?F O dapat berasal dari makrofag lokal ovarium penduduk diaktifkan. ,?F O juga telah ditemukan di lapisan antral dari sel granulose dan dalam cairan folikuler. ,?F O menghambat diferensiasi sel granulosa berbudaya dari tikus dewasa dengan memblokir F#& aksi di letak proksimal ke generasi c1'.. &al ini juga diberikannya tergantung dosis hambat efek pada steroidogenesis oleh granulosa lutein berbudaya dan sel, dan seperti disebutkan sebelumnya, mungkin merupakan faktor penting yang menyebabkan luteolysis.

Neuro'ro(,ins .ara neurotrophins adalah keluarga kelangsungan hidup saraf dan faktor diferensiasi. 'olekul molekul ini bertindak atas ,rk proto onkogen keluarga tinggi afinitas reseptor dan rendah afinitas .D3 saraf faktor pertumbuhan receptor. ?GF tampaknya diperlukan untuk perkembangan follicle awal karena ?GF kekurangan tikus menunjukkan pengurangan substansial dalam primer dan sekunder follicle dan peningkatan jumlah oocyte yang tidak dimasukkan ke dalam struktur folikular, meskipun gonadotropin yang tingkatannya normal. =acat tampaknya menjadi hasil proliferasi sel somatik berkurang, melibatkan ?GF aksi non saraf elemen dalam ovarium.

-agian dari aksi ?GF adalah induksi reseptor F#& dalam follicle yang berkembang. ?eurotrophins dan reseptor mereka juga dinyatakan dalam ovarium janin manusia, dengan ,rk - reseptor yang terlokalisasi pada sel sel germinal dan .D3 ?GF reseptor di stroma. ?, 0 dinyatakan dalam sel germinal sebagai serta dalam sel granulosa. Iang diturunkan dari otak faktor neurotropik (-2?F", ?, 063, dan ?, 8 terdeteksi

dalam folikuler manusia cairan disedot dari wanita yang menjalani dikendalikan ovarium hiperstimulasi. Oocyte tikus mengekspresikan -2?F reseptor ,rk -. -2?F, yang diproduksi oleh sel granulose sebagai respon terhadap %& dan ?, 063, tetapi tidak ?, 8, merangsang pematangan oocyte tikus, termasuk ekstrusi dari badan kutub pertama, dan mempromosikan perkembangan awal embrio di vitro. #ecara kolektif, temuan ini menunjukkan bahwa sistem neurotrophin intraovarian penting bagi folikular awal pengembangan dan pematangan oocyte kemudian.

Pengganggu Endo)rin dan #ungsi Ovarium #ebuah pengganggu endokrin adalah $at eksogen atau campuran yang mengubah fungsi dari sistem endokrin dan akibatnya menyebabkan efek kesehatan yang merugikan pada suatu organism atau turunannya. &ampir !BBB bahan kimia telah diusulkan menjadi pengganggu endokrin, tapi kurang dari !BB tersebut telah ditetapkan dengan jelas aktifitas mengganggu endokrin. #umber bahan kimia ini sangat bervariasi, dari $at alami di lingkungan (misalnya, phytoestrogen", bahan kimia industri dan produk sampingan (misalnya, dioFin, polychlorinated bifenil K.=-L 1, bisphenol", produk konsumen (misalnya, kosmetik, plastik", obat obatan ('isalnya, kontrasepsi oral", dan pestisida organoklorin ('isalnya, dikloro difenil trikloroetan K22 ,L, methoFychlor". .aparan dapat terjadi melalui makanan yang terkontaminasi, terkontaminasi air tanah, pembakaran sumber, dan langsung paparan kontaminan dalam produk konsumen. 5ndokrin -anyak memiliki sifat estrogenik, namun beberapa memiliki aktivitas anti estrogenik atau anti androgenik.

.engembangan Ovarium, folliculogenesis, dan fungsi follicle sangat rentan terhadap gangguan endokrin karena mereka justru diatur oleh hormon steroid, faktor parakrin, dan gonadotropin. *edua waktu pemaparan untuk endokrin dan dosis merupakan penentu kunci dari patologi spesifik diamati dalam model hewan sistem, ada kemungkinan bahwa ini juga akan menjadi kasus untuk perempuan. 'isalnya paparan, pralahir untuk endokrin suatu disruptor bisa mempengaruhi perkembangan ovarium, termasuk tahap awal meiosis, sedangkan paparan postnatal awal akan mempengaruhi folliculogenesis dan paparan dewasa akan paling mungkin untuk mempengaruhi aspek steroidogenesis dan lainnya

Fungsi follicle. 2ari catatan, efek dosis endokrin pengganggu sering nonlinear dalam dosis yang lebih rendah dapat memiliki efek yang signifikan tidak terlihat pada dosis yang lebih tinggi dan wakil versa. 7su isu ini telah membuat efek endokrin tertentu pengganggu sulit untuk menetapkan secara definitif, khususnya dalam studi manusia, di mana yang kuat, terkendali dengan baik data yang sulit untuk mendapatkan. ?amun demikian, ada substansial tubuh bukti untuk mendukung gagasan bahwa beberapa spesifik endokrin mempengaruhi kesehatan reproduksi perempuan, terutama oleh efek pada saluran reproduksi, dan berdasarkan studi hewan, efek pada ovarium mungkin juga.

#ebuah contoh klasik dari bahan kimia endokrin mengganggu adalah dietilstilbestrol (25#". #enyawa estrogenic ini dikenal untuk efek pada saluran reproduksi putri induk yang mengambil lisan 25# selama kehamilan. 25# juga telah ditunjukkan untuk

mempengaruhi fungsi ovarium dalam sistem hewan model. 2alam paparan, tikus perinatal untuk 25# menyebabkan frekuensi tinggi dari follicle multioocyticA dua atau lebih oocyte dikelilingi oleh follicle tunggal amplop granulosa cells./84 #elain itu, 25# prenatal eksposur dalam hasil tikus dalam penurunan secara keseluruhan dalam oocyte jumlah dan pematangan oocyte abnormal yang bisa menjadi dijelaskan oleh kelainan oocyte granulosa komunikasi sel dalam multioocytic follicles. 2ari catatan, multioocytic follicle juga disebabkan oleh genistein, primer kedelai phytoestrogen, ketika diberikan kepada neonatus tikus pada dosis yang menghasilkan tingkat darah yang serupa dengan bayi manusia makan berbasis kedelai bayi formula./88 fenotip ini menjelaskan setidaknya sebagian oleh paparan genistein menghambat oocyte sarang kerusakan dan menghaluskan kematian sel oocyte selama perkembangan.

-isphenol 1 (-.1" merupakan pengganggu endokrin estrogenic yang ada bukti bahwa paparan menyebabkan langsung efek pada ovarium tikus. Oocyte dari tikus terkena -.1 memiliki insiden tinggi meiosis normal ditandai dengan kegagalan congression (cacat dalam kromosom alignment" dan aneuploidy. #el granulosa tikus mengalami apoptosis dalam menanggapi lingkungan yang relevan dosis -.1, adalah suatu hal yang mungkin bahwa efek -.1 pada oocyte dimediasi oleh efek pada sel somatic.

#elain penggunaannya dalam plastik polikarbonat dan epoFy resin, -.1 hadir dalam bahan gigi dan makanan plastic dan wadah minuman, sehingga ada manusia yang signifikan paparan senyawa ini. &al ini masih harus ditentukan apakah paparan -.1 atau endokrin lainnya mempengaruhi ovarium atau fungsi oocyte.

Penuaan Ovarium 2engan usia, ada penurunan kuantitas dan kualitas dari kolam follicle dan oocyte. %inear ekstrapolasi deplesi follicle pada wanita dengan menstruasi rutin memprediksi bahwa, dengan 3B tahun, ovarium masing masing akan berisi /3BB 0BBB primordial follicle. *arena menopause ovarium sebagian besar tidak memiliki follicle, follicle deplesi rupanya mempercepat dalam dekade terakhir kehidupan reproduksi (Gbr. 8 /B". 2i bawah sejumlah kritis beberapa rinduk follicle, yang dicapai pada usia rata rata 03 sampai 04 tahun, ketidakteraturan menstruasi terjadi. 2alam beberapa penelitian, unilateral ooforektomi dan nulliparity berhubungan dengan sebelumnya terjadinya menopause dan paritas meningkat dengan kemudian menopause.

Ovarium pascamenopause, dengan berat kurang dari !B g, adalah struktur kusam dengan permukaan keriput. #ecara morfologi, perubahan utama dalam ovarium penuaan adalah penurunan volume dan peningkatan fibrosis stroma, dengan akumulasi ikat dan jaringan parut. -eberapa primordial follicle dan follicle mengalami pematangan dan atresia dapat ditemukan hingga 3 tahun setelah menstruasi terakhir. 1 berkurang vaskular jaringan, dengan lumen pembuluh darah kecil dan penebalan atau pengerasan dari dinding pembuluh, adalah karakteristik, menyebabkan aliran darah stroma ovarium berkurang, sebagaimana dinilai oleh 2oppler ultrasonografi.

2engan penuaan, perubahan permukaan ovarium epitel. .apila dan kriptus terlihat lebih jarang, dan permukaan sel epitel menjadi datar, dengan mikrovili lebih sedikit dan lebih pendek. .eningkatan jumlah sel apoptosis dan nekrotik diamati.

MEKANISME PENUAAN OVARIUM ALAMI .enuaan ovarium mencerminkan interaksi gabungan genetic faktor yang menentukan pelengkap folikular (2ijelaskan sebelumnya", efek aditif dari penghinaan sekunder untuk metabolisme sel normal, dan lingkungan faktor yang mempengaruhi kelangsungan hidup follicle. .entingnya faktor genetik disorot oleh korelasi positif di usia menopause antara induk dan anak perempuan, saudara, dan kembar mono$igot. #tudi pasangan adik disarankan bahwa sekitar 83) dari variasi dalam usia menopause dapat dikaitkan dengan genetika. Gen yang terlibat tetap ditentukan, meskipun beberapa calon yang telah diusulkan termasuk varian dari O estrogen reseptor dismutase !, superoksida, dan gen apolipoprotein 5.

,ingkat peningkatan kehilangan follicle yang ternyata terjadi setelah usia 88 tahun menunjukkan bahwa beberapa nonlinier fungsi penuaan mempercepat deplesi follicle (lihat Gambar. 8 /B". 7ni 9patah tongkat9 .ola dapat dipertanggungjawabkan oleh model tingkat eksponensial deplesi follicle yang berubah secara bertahap selama penuaan .. *enaikan tingkat F#& saat ini mungkin menjadi faktor, meskipun causeand hubungan efek tidak dapat dikonfirmasi.

.enuaan oocyte dikaitkan dengan meningkatnya nondisjunction meiosis. .enjelasan untuk fenomena ini belum diketahui, meskipun tampaknya menjadi oocyte rentan terhadap kesalahan sehubungan dengan meiosis dengan usia, mungkin karena penurunan kohesi kromosom. 1 dua hit model telah ditawarkan, yang menyatakan bahwa ada adalah frekuensi berkurang dan pola rekombinasi di proporsi oocyte dari awal, hit kedua terkait dengan peningkatan frekuensi nondisjunction &asil dari usia terkait kerusakan akibat stres oksidatif dan gangguan mikrosirkulasi sekitar follicle yang dipilih. &ipo oksigenasi dari follicle praovulasi, dinilai oleh kandungan oksigen terlarut cairan follicle dan hipoksia gen responsif (J5GF", terkait dengan frekuensi tinggi cacat oocyte sitoplasma, pembelahan postfertili$ation terganggu, dan segregasi kromosom cacat. #entromer telah dilaporkan untuk menjalani putative prematur divisi di meiosis 7 pada oocyte dikumpulkan dari wanita yang lebih tua. #elain itu, pemeriksaan oocyte dari wanita yang lebih tua di meiosis 77 menunjukkan spindle difus dan kurangnya bipolaritas, dengan kromosom tidak teratur dan longgar melekat pada poros. .engamatan ini menunjukkan bahwa penyimpangan dalam aparat meiosis, termasuk hilangnya protein kunci dalam pos pemeriksaan perakitan spindle dan kromosom ikatan kohesif, predisposisi oocyte penuaan untuk nondisjunction.

.enghapusan secara spontan dalam genom mitokondria terakumulasi dalam otot selama penuaan, mempercepat antara usia 8B dan 0B tahun. 7ni penghapusan telah terkait dengan sejumlah penyakit dan proses patologis, mungkin timbul sebagai akibat dari kerusakan yang diakibatkan dari aktivitas oksidatif mitokondria yang tidak memadai dipertahankan oleh mekanisme antioksidan seluler. %uteini$ed sel granulosa yang

diperoleh dari wanita yang lebih tua dari 88 tahun memiliki frekuensi yang lebih besar dari mitokondria 2?1 penghapusan dibandingkan dari wanita yang lebih muda dari 88 tahun.

1kumulasi dari penghapusan dalam oocyte mitokondria merupakan penyebab potensial dari penuaan ovarium. 'emang, penghapusan delta umum mt2?10<DD ditemukan di 88) menjadi 3B,3) dari oocyte, tetapi dalam jumlah yang lebih kecil dari embrio (8) menjadi 8/,3)". ,emuan ini menunjukkan bahwa oocyte menyembunyikan ini penghapusan 2?1 mitokondria memiliki gangguan kemampuan untuk mendukung perkembangan embrio. #elain itu, oocyte dari wanita yang lebih tua telah ditemukan untuk menjadi lebih mungkin mengandung penghapusan 2?1 mitokondria

dibandingkan para perempuan muda dalam beberapa studi. Oksidatif stress dihipotesiskan menjadi penyebab dari penghapusan 2?1, seperti serta induksi apoptosis. ?amun stres, oksidatif spidol dinilai dalam cairan folikular (misalnya, diena terkonjugasi, hidroperoksida lipid, thiobarbituric asam reaktif $at" belum berkorelasi dengan reproduksi potensi oocyte dalam pengaturan yang in vitro fertilisasi 6 transfer embrio program.

'erokok mewakili faktor lingkungan yang dikaitkan dengan peningkatan aging. 'erokok mengurangi ukuran kolam ovarium follicle dan meningkatkan kemajuan usia menopause dengan / tahun. &al ini juga terkait dengan mengurangi kesuburan spontan, hasil yang lebih buruk di dibantu reproduksi, dan peningkatan insiden trisomi /!. tingkat cotinine cairan folikular, ukuran eksposur wanita terhadap asap rokok,

berkorelasi positif dengan peroksidasi lipid dan berkorelasi negatif dengan antioksidan aktivitas. *arena inhibitor dari stres oksidatif meniru kemampuan F#& untuk mencegah apoptosis follicle, pergeseran dalam kegiatan peroFidant dan antioksidan di dalam follicle cairan asap terpajan wanita menunjukkan mekanisme yang mendasari merokok terkait penuaan ovarium. 'erokok juga dapat menyebabkan akumulasi penghapusan 2?1 mitokondria sebagai akibat dari stres oksidatif. 2alam model hewan, polisiklik hidrokarbon aril, komponen rokok asap, up diatur ekspresi gen proapoptotic -aF dalam ovarium, sehingga follicle atresia.

-ukti yang muncul dari studi longitudinal wanita dalam transisi menopause sangat menunjukkan bahwa obesitas negatif mempengaruhi ovarium reserve. 1da signifikan terbalik hubungan antara tingkat '7# dan indeks massa tubuh. &al ini berlaku juga untuk tingkat estradiol, khususnya di 1frika 1merika wanita. 'ekanisme yang mendasari ini terbalik hubungan antara indeks massa tubuh dan spidol cadangan ovarium belum dijelaskan.

Gambar 8 /B. ;umlah follicle dalam ovarium manusia sebagai fungsi dari kronologis usia. 1ngka tersebut menggambarkan 9patah tongkat9 regresi. (2icetak ulang dari faddy ';. Follicle ovarium dinamika selama proses penuaan. mol you 5ndocrinol !48A08 08, /BBB, dengan i$in."

PENILAIAN KLINIS $ADANGAN #OLLI$ULAR ;umlah follicle dalam ovarium yang terdeteksi oleh sonografi sangat berkorelasi dengan usia kronologis dan respon ovarium terhadap stimulasi ovarium terkontrol. ?amun, jumlah central follicle adalah ketergantungan operator dan karena itu sulit untuk distandarisasikan. .enurunan serum inhibin - tingkat F#& dan hari 8 tinggi dan tingkat estradiol juga adalah prediksi cadangan. -erkurangnya ovarium 7ni harus mencatat, bagaimanapun, bahwa ada variasi luas dalam inhibin - dan tingkat F#&, dengan tumpang tindih antara nilai nilai diukur pada wanita yang lebih tua dan yang lebih muda. @mumnya diterima kriteria untuk cadangan ovarium yang normal termasuk siklus 8 hari F#& tingkat kurang dari !B m7@ 6 m% dan estradiol tingkat kurang dari 8B pg 6 m%. :anita dengan cadangan ovarium kurang tercermin dalam respon yang sedikit untuk stimulasi gonadotropin mungkin memiliki F#& normal dan kadar estradiol pada siklus hari ke 8, tetapi menunjukkan mengurangi konsentrasi inhibin - di serum. #elain itu, kadar F#& mencerminkan terutama kuantitas telur yang dapat diharapkan dalam siklus dirangsangC ini tidak secara langsung terkait dengan kualitas telur, yang terutama dipengaruhi dengan penuaan, meskipun kuantitas telur dan kualitas telur yang sering dikaitkan di wanita tua.

@ji tantangan klomifen sitrat adalah penilaian provokatif cadangan ovarium di mana hari siklus 8 F#& tingkat ditentukan, diikuti dengan pemberian clomiphene sitrat (!BB mg 6

hari" pada hari hari 3 sampai <. #ebuah F#& kedua .enentuan diperoleh pada hari siklus !B. ,es menunjukkan mengurangi cadangan ovarium jika salah F#& awal atau akhir nilai nilai yang ditinggikan. 7ni adalah tes yang relatif rumit, dan yang nilai prediktif relatif terhadap F#& basal dan estradiol %ayar belum ditetapkan. %ain tes ovarium cadangan, seperti tes tantangan agonis Gn>&, tidak belum direkomendasikan untuk penggunaan rutin karena mereka prognostic nilai belum ditentukan.

1nti mullerian hormon merupakan penanda berharga bagi penuaan ovarium. Hat ini diproduksi oleh sel granulose follicle kecil dan tidak menunjukkan fluktuasi besar selama siklus. ,ingkat penurunan '7# dengan penuaan dan sangat berkorelasi dengan jumlah follicle antral diamati dengan ultrasonografi. ,ingkat '7# secara konsisten meningkat dalam .=O#, bahkan pada remaja. 2ari semua potensi biomarker cadangan ovarium, '7# adalah awal untuk mengubah dengan usia. #elain itu, karena produksi '7# tampaknya harus independen dari sekresi gonadotropin, tingkat yang menunjukkan intercycle rendah dan variabilitas intracycle, dengan demikian, '7# tingkat bisa informatif ketika sampel secara acak kali selama siklus. 7ngnya, standar tes untuk '7# dengan nilai nilai normatif didirikan belum tersedia untuk dokter. 1khirnya, ada perdebatan mengenai apakah ada dari tes saat ini cadangan ovarium berguna sebagai rutinitas skrining tools.

KEGIA!AN ENDOKRIN PADA OVARIUM PAS$A MENOPAUSE 'eskipun tanpa follicle, menopause ovarium tidak benar benar mematikan endokrin organ dalam yang memiliki variabel kapasitas untuk memproduksi androgens.

postmenopause ovarium diyakini menjadi sumber testosteron, meskipun mungkin ada variasi antara individu terhadap androgen produksi (Gambar 8 /!". 7ni mungkin merupakan cerminan dari nomor variabel atau aktivitas sel hilus. ,ingkat testosteron yang beredar pada wanita pascamenopause hanya sedikit lebih rendah dari itu diamati pada wanita premenopause. #erum testosterone menurun sekitar 3B) setelah ooforektomi, dan ada yang signifikan tingkat testosteron pada ovarium yang vena dibandingkan dengan darah perifer di pascamenopause women.

ovarium pascamenopause mungkin memberikan kontrinduksi tidak lebih dari /B) dari produksi harian androstenedion, dengan adrenal menjadi sumber dominan. .roposal ini didukung oleh pengamatan berikutA (!" #erum androstenedion minimal berkurang setelah ooforektomi, (/" androstenedion darah memiliki diurnal ritme (menunjukkan kontrinduksi yang substansial adrenal"C (8" androstenedion serum nyata berkurang setelah pengobatan dengan deksametason, (0" tingkat androstenedion meningkat setelah pemberian sistemik adrenokortikotropik &ormon (1=,&", tetapi bukan dari h=G, dan (3" perbedaan antara kadar androstenedion di pembuluh darah ovarium wanita menopause dan kadar dalam darah perifer adalah suatu besarnya lebih rendah daripada yang ditemukan pada wanita premenopause.

-eberapa penulis telah menyimpulkan bahwa menopause ovarium bukan letak utama dari biosintesis androgen. =auley dan coworkers diperiksa kadar hormon dalam pascamenopause wanita dengan dan tanpa ovarium dan mengamati tidak ada signifikan secara statistik perbedaan tingkat sirkulasi testosteron dan androstenedion

antara kedua kelompok. =ou$inet dan colleagues melaporkan bahwa plasma androgen tingkat yang sangat rendah pada semua wanita postmenopause dengan insufisiensi adrenal dan adalah serupa antara oophorectomi$ed dan nonoophorectomi$ed pascamenopause wanita dengan fungsi adrenal normal. 7ni peneliti juga menunjukkan deksametason yang secara dramatis ditekan plasma produksi androgen, sedangkan pengobatan h=G memiliki tidak berpengaruh pada tingkat seF plasma steroid, temuan yang konsisten dengan sumber adrenal androgen.

5strogen pada wanita menopause muncul hampir secara eksklusif dari aromatisasi androstenedion eFtraglandular. Ooforektomi tidak menghasilkan substansial

pengurangan ekskresi estrogen kemih oleh pascamenopause perempuan. ?amun, adrenalektomi setelah ooforektomi hampir menghilangkan estrogen terukur dari urin. %ongcope dan colleagues menemukan estradiol signifikan konsentrasi gradien seluruh ovarium pascamenopause dalam waktu kurang dari /B) dari wanita yang mereka pelajari. 2ari in vitro penelitian, peneliti menyimpulkan bahwa menopause stroma ovarium tidak dapat aromati$e androgens.

7nkubasi irisan stroma ovarium pascamenopause dengan pregnenolon menghasilkan progesteron, dehydroepiandrosterone, dan testosteron. 7nkubasi strip ovarium hilus jaringan dari wanita postmenopause menunjukkan pola steroidogenik mirip dengan yang pascamenopause ovarium stroma. ?amun, jumlah keseluruhan steroid yang diproduksi secara substansial lebih besar dibandingkan dengan stroma. ,emuan ini menyiratkan bahwa sel sel hilus memiliki lebih penting daripada sel sel stroma di

steroidogenik keseluruhan potensi ovarium pascamenopause. *onsisten dengan pandangan ini, imunohistokimia studi yang paling ovarium pascamenopause

menunjukkan bahwa sel sel stroma jarang positif untuk ekspresi .03Bscc, 8+ hidroksisteroid dehidrogenase, dan .03Bc!D, tiga en$im steroidogenik diperlukan untuk biosintesis androgen. 5kspresi dari steroidogenik en$im yang terlibat dalam biosintesis androgen yang terbesar pada wanita dengan kanker endometrium atau endometrium hyperplasia.

Gambar 8./! #umber androgen pada wanita pre dan post menopausal

1da beberapa bukti bahwa androgen ovarium produksi pada wanita pascamenopause adalah gonadotropin tergantung. .emberian h=G pascamenopause wanita

menghasilkan peningkatan kecil dalam tingkat sirkulasi dari testosterone. 7njeksi harian dari hiperplasia penyebab h=G dari sel sel hilus ovarium dan bukti histokimia menunjukkan steroidogenesis. .emberian h=G aktif, tetapi tidak 1=,&, mengakibatkan peningkatan produksi androgen, tetapi tidak estrogen, oleh pengobatan ovaries. :anita postmenopause dengan agonis long acting Gn>& menyebabkan penurunan dalam

tingkat sirkulasi testosteron, serta penurunan //) dalam tingkat estradiol. .enurunan dalam tingkat estradiol serum diduga menjadi konsekuensinya dari penurunan kadar testosteron serum. 2iambil bersama sama, pengamatan ini menunjukkan bahwa ovarium androgen biosintesis setidaknya sebagian gonadotropin dependent.

#eperti yang disarankan dari ringkasan dari studi ini, letak utama dari steroidogenesis mungkin sel sel hilus. 'engikat letak untuk kedua %& dan F#& diidentifikasi di kortikal stroma dan di hilus cells. .enambahan h=G ke sel hilus &asil dalam pembentukan c1'. meningkat dan biosintesis steroid, 'enunjukkan diawetkan tanggap terhadap gonadotropin. &iperplasia stroma dapat terjadi pada pascamenopause ovarium, dengan pembesaran ovarium dengan hiperplastik stroma nodul terdiri dari lipid kaya, sel sel yang menyerupai luteini$ed theca interna. Ovarium dengan hiperplasia stroma menghasilkan sejumlah besar androstenedion, sehingga di hirsutisme dan virili$ation. #el hilus dapat menimbulkan fungsional neoplasma (yaitu, tumor sel hilus", ini ,umor biasanya menghasilkan jumlah kelebihan androgen, menyebabkan virilisasi, tapi tanda tanda dan gejala dari estrogen berlebih juga bisa terlihat ketika ada yang signifikan perifer aromatisasi.