Treatment non-small cell lung carcinoma Management karsinoma occult dan stage 0 Pasien dengan atypia berat pada

cytology dahak memiliki peningkatan resiko untuk berkembang menjadi kanker paru dibandingkan dengan pasien tanpa atypia. Pada kondisi yang jarang ketika sel ganas teridentifikasi pada specimen dahak atau bronchial washing tetapi pencintraan dada menunjukkan hasil yang normal, lesi tersebut harus ditentukan lokasinya . Lebih dari 90% tumor dapat ditentukan lokasinya dengan pemeriksaan meticulous bronchial tree dengan menggunakan fiberoptic bronchoscope dibawah anestesi umum dan pengambilan secara bertahap dari brushing dan biopsy. Pembedahan reseksi pada pasien dengan kondisi ini, memberikan peningkatan angka harapan hidup dibandingkan dengan pasien tanpa pengobatan. Flollow-up ketat pada pasien dengan kondisi ini sangat penting karena tingginya insiden kanker primer kedua dari kanker paru yaitu mencapai 5% per pasien per tahun. Management stage I dan II NSCLC Pembedahan reseksi oleh dokterbedah yang berkompeten adalah pilihan pengobatan untuk pasien dengan klinis stage I dan II NSCLC yang dapat mentolerir prsedur pembedahan. Suatu uji klinis pada pasien dengan stage I NSCLC menujukkan hasil bahwa lobectomy memberikan hasil yang lebih baik dalam mengurangi angka kekambuhan dibandingkan dengan wedge resection, dengan kecenderungan perbaikan kondisi. Terapi radiasi dapat dipertimbangkan pada pasien dengan NSCLC stage I atau II yang menolak atau tidak dapat menjalani pembedahan reseksi. Sebuah review sistemik melaporkan bahwa angka harapan hidup 5 tahun pada pasien dengan NSCLC stage I dan II yang diterapi dengan radioterapi radikal mencapai 13-39%. Stereotactic radiation therapy dan cryoablation juga dapat dipertimbangkan sebagai pilihan pengobatan, namun penggunaannya sangat terbatas yaitu 5 cm untuk stereotactic radiotherapy dan 3 cm untuk cryoablation therapy. Management stage III NSCLC Pembedahaan dilanjutkan dengan adjuvant chemotherapy adalah pilihan pengobatan pada pasien dengan penyakit stage IIIA. Pembedahan pada pasien dengan penyakit N2 masih menjadi kontroversi. Sebuah randomize clinical trial fase III menunjukkan peningkatan dalam angka

bebas progresi namun secara umum tidak terjadi perbaikan kondisi pada pasien dengan N2 NSCLC yang dirawat dengan chemoradiotherapy (cisplatin dan etopside) dan radiasi 45 Gy diikuti dengan pembedahan disbanding chemotherapy dan radiasi 61 Gy tanpa pembedahan. Treatment-related mortality rate lebih tinggi dalam surgery arm (8% vs 2%), dengan mayoritas kematian terjadi saat pasien menjalani pneumonectomy. Analisis lain melaporkan bahwa harapan hidup meningkat pada pasien yang menjalani lobectomy tetapi bukan pneumonectomy dibandingkan dengan pasien yang hanya menjalani chemoradiotherapy saja. Walaupun telah dilakukan staging preoperative yang teliti, hampir seperempat pasien didapati mengalami metastasis N2 saat pemeriksaan frozen-section selama thoracotomy atau pemeriksaan pathologis akhir dari specimen bedah. Pada pasien dengan occult, single-station mediastinal node metastasis yang teridentifikasi selama thoracotomy pada reseksi penuh dari node dan tumor primer secara teknis mungkin dilakukan, kebanyakan dokter bedah akan melanjutkan pembedaha dengan lung resection dan mediastinal lymphadenectomy. Jika reseksi total tidak mungkin dilakukan atau terdapat multistation atau bulky nodal disease atau extracapsular nodal disease, maka rencana reseksi paru harusdibatalkan. Pasien tersebut kemudian dapat dipertimbangkan untuk menjalani kombinasi chemoradiotherapy. Walaupun reseksi parsial jarang memberikan hasil harapan hidup jangkan panjang, secara kolektif dengan hanya pembedahan saja pada pasien dengan penyakit stage III (N2) berhubungan dengan 14-30% harapan hidup 5 tahun. Angka harapan hidup terbaik terlihat pada kasus dengan penyakit N2 minimal dan reseksi penuh. Chemotherapy ditambah dengan terapi radiasi adalah pilihan pengobatan pada pasien dengan penyakit N3 atau penyakit stage III bulky. Secra umum pasien dengan presentasi histologis melibatkan lymph node >2 cm pada diameter aksis pendeknya diukur dengan CT, yang memiliki keterkaitan ekstranodal atau penyakit multistation bersama dengan penyakit yang melibatkan kelompok lymph node yang lebih kecil, harus dipertimbangkan sebagai penyakit bulky dan tidak dapat dilakukan pembedahan. Awalnya eandomize trial fase III tersebut menunjukkan peningkatan harapan hidup jangka menengah dan jangka panjang untuk treatmen dengan chemotherapy dilanjutkan dengan radio therapy, dibandingkan dengan radio therapy saja. Trial berikutnya menunjukkan pemberian chemotherapy dan terapi radiasi secara bersamaan menghasilkan peningkatan harapan hidup dibandingkan dengan pemberian secara bertahap. Oleh

karena itu, kombinasi modalitas chemotherapy dan terapi radiasi sangat dianjutkan pada pasien yang dapat mentoleransi terapi tersebut. Management Metastasis NSCLC Diperkirakan 2/3 pasien dengan NSCLC datang dengan penyakit yang sudah lanjut (stage IIIB dengan efusi pleura atau stage IV) saat pertama kali terdiagnosis. Pasien dengan kondisi ini memiliki median harapan hidup 4-5 bulan dan 10% untuk harapan hidup 1 tahun jika dirawat dengan perawatan suportif saja. Sebagai tambahan, pasien dengan jumlah yang signifikan yang datang dengan early-stage NSCLC lambat laun akan kambuh sebagai penyakit metastasis. Chemotherapy dapat meringankan gejala, meningkatkan kualitas hidup, dan meningkatkan harapan hidup pad pasien dengan stage IV NSCLC.tetapi penggunaan chemotherapy pada pasien dengan NSCLC memerlukan klinisi berpengalaman dan penilaian yang teliti untuk menyeimbangkan potensi keuntungan dan toksisistas. Indikasi pertama keuntungan chemotherapy pada pasien dengan NSCLC lanjut datang dari metaanalysis yang dipublikasikan pada tahun 1995 yang melaporkan keuntungan dalam harapan hidup pada pasien yang diterapi dengan cisplatin-based chemotherapy dibandingkan pasien yang menerima perawatan suportif saja (HR=0.73,p<.0001). hal ini berdasarkan atas beberapa clinical trials yang membandingkan regimen cisplatin-based yang berbeda pada pasien dengan NSCLC lanjut yang melaporkan hasil yang sama; 20-30% response rate dengan median harapan hidup 8 sampai dengan 10 bulan. Chemoteraphy dapat ditolerir dengan di semua study pada pasien dengan performance status yang baik. Table 899 First-Line Chemotherapy Trials for Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer Trial Regimen N RR (%) Median Survival (months) 7.8 8.1 7.4

ECOG1594 Cisplatin + paclitaxel

288 21

Cisplatin + gemcitabine 288 22 Cisplatin + docetaxel 289 17

Carboplatin + paclitaxel 290 17 TAX-326 Cisplatin + docetaxel Cisplatin + vinorelbine 406 32 394 25

8.1 11.3 10.1 9.4 8.1 8.9 6.7 9.8 9.9 9.5 8.0 8.0 13.9 12.3 14.0 11.4 10.3 10.3 17.3 18.6

Carboplatin + docetaxel 404 24 EORTC Cisplatin + paclitaxel 159 32

Cisplatin + gemcitabine 160 37 Paclitaxel + gemcitabine 161 28 ILCP Cisplatin + gemcitabine 205 30 Carboplatin + paclitaxel 204 32 Cisplatin + vinorelbine SWOG Cisplatin + vinorelbine 203 30 202 28

Carboplatin + paclitaxel 206 25 FACS Cisplatin + irinotecan 145 31

Carboplatin + paclitaxel 145 32 Cisplatin + gemcitabine 146 30 Cisplatin + vinorelbine Scagliotti 145 33

Cisplatin + gemcitabine 863 28 Cisplatin + pemetrexed 862 31

iPASS*

Carboplatin + paclitaxel 608 32 Gefitinib 609 43

Keterangan : ECOG, Eastern Cooperative Oncology Group; EORTC, European Organization for Research and Treatment of Cancer; ILCP, Italian Lung Cancer Project; SWOG, South-Western Oncology Group; FACS, Follow-up After Colorectal Surgery; iPASS, Iressa Pan-Asian Study. Gambaran histologis dari tumor sangat menetukan dalam pemilihan pengobatan pada pasien dengan NSCLC. Sebuah randomize trial fase III menemukan bahwa pasien dengan nonsquamous NSCLC mengalami peningkatan harapan hidup ketika diobati dengan cisplatin dan pemetrexed dibandingkan dengan cisplatin dan gemcitabine, sedangkan pasien dengan squamous carcinoma mengalami peningkatan harapan hidup ketika diobati dengan cisplatin dan gemcitabine. Perbedaan dalam harapan hidup ini diperkirakan berhubungan dengan perbedaan ekspresi dari thymidylate synthase, salah satu target kerja pemetrexed, diantara kedua jenis tumor tersebut. Bevacizumab, suatu monoclonal antibody terhadap VEGF, ketika dikombinasikan dengan chemotherapy meningkatkan response rate, progression-free survival, dan harapan hidup secara umum pada pasien dengan penyakit lanjut. Tetapi, bevacizumad tidak dapat diberikan pada pasien dengan histologi NSCLC sel squamous karena resiko efek hemoragik serius. Dengan peningkatan regimen chemotherapy lini pertma, sebagian pasien akan tetap memiliki performance status yang baik dan berkeinginan untuk menjalani terapi lebih lanjut saat penyakit yang dideritanya berkembang kembali.saat ini hanya 3 obat yang telah disetujui oleh FDA sebagai pengobatan lini kedua pada pasien dengan NSCLC di amerika serikat, sebagai contoh : docetaxel, pemetrexed, dan erlotinib. Secara umum ketiga regimen tersebut memiliki rata-rata response rate yang sama yaitu 5-10% dan memberikan median harapan hidup 6-8 bulan. Bagaimanupn juga, obat yang tersedia memiliki tingkat toksisitas tersendiri yang dapat mempengaruhi penggunaanya pada seting pengobatan lini kedua. Toksisitas hematologis termasuk febrile neutropenia lebih sering pada docetaxel dibandingkan dengan pemetrexed dan erlotinib, sedangkan nonhematologic toxicity, seperti rash dan diarrhea, lebih banyak terjadi pada penggunaan erlotinib. Maintenance Chemotherapy pada pasien yang non-progressing adalah salah satu topic kontroversial dalam perawatan pasien dengan NSCLC. Dua study menginvestigasi agen tunggal maintenance chemoteraphy dengan docetaxel atau pemetrexed pada nonprogressing pasien sebagai lanjutan perawatan dengan chemotherapy platinum-based lini pertama. Kedua trial membagi pasien secara acak menjadi single-agent teraphy yang diberikan segera dan dengan

observasi dan melaporkanpeningkatan dalam kondisi bebas progresi dan harapan hidup secara umum. Pada kedua trial, porsi yang signifikan pada lengan observasi tidak menerima terapi dengan pengawasan terhadap progresifitas penyakit; 37% pasien dalam study tidak pernah menerima docetaxel selama penelitian dan 81% pasien tidak pernah menerima pemetrexed pada study pemetrexed. Pada trial mentenace dengan docetaxel dibandingkan dengan observasi, harapan hidup yang identik dengan kelompok subset pasien yang menerima doxetacel, mengindikasikan ini adalah agen yang aktif pada NSCLC. Saat ini perawatan dengan

pemetrexed adalah satu-satunya terapi yang diterima oleh U.S. FDA sebagai terapi lanjutan platinum-based chemotherapy pada pasien dengan NSCLC lanjut. Bagaimanapun juga maintenance therapy bukan tanpa toksisitas dan harus diberikan berdasarkan atas indikasi individu.