-

DEFINISI Thalasemia merupakan penyakit anemia hemolitik herediter yang diturunkan secara resesif. Penyakit ini merupakan penyakit/kelainan herediter yang heterogendisebabkan oleh adanya defek produksi hemoglobin normal, akibat kelainan sintesis rantai globin dan biasanya disertai kelainan morfologi eritrosit dan indeks-indeks eritrosit. Dapat disimpulkan bahwa Thalasemia merupakan penyakit anemia hemolitik herediter yang diturunkan secara resesif, dimana terjadi kerusakan sel darah merah di dalam pembuluh darah sehingga umur eritrosit menjadi pendek (kurang dari 100 hari) dan juga disebabkan oleh adanya defek produksi hemoglobin normal, akibat kelainan sintesis rantai globin dan biasanya disertai kelainan morfologi eritrosit dan indeks-indeks eritrosit. EPIDIOMOLOGI Terdapat 15 juta orang menderita thalasemia di seluruh dunia Merupakan penyakit genetik yang tersering pada manusia Menyerang semua etnik dan setiap Negara di dunia thalasemia : Negara mediterania (seperti Yunani, Italia, Spanyol, Siprus dan Malta), Afrika Utara, Timur Tengah, India, dan Eropa Timur. thalasemia : Asia Selatan, India, Timur Tengah, dan Afrika. Di Thailand 20% penduduknya mempunyai satu atau jenis lain thalasemia . Di Indonesia belum jelas, di duga sekitar 3-5% sama seperti Malasia dan Singapura. Di Indonesia, diperkirakan jumlah pembawa sifat thalasemia sekitar 5-6% dari jumlah populasi. Palembang; 10%, Makassar; 7,8%, Ambon; 5,8%, Jawa; 3-4%, Sumatera Utara 11,5%. Peta sebaran populasi thalasemia Jenis Thalasemia Thalasemia - Peta Sebaran Populasi Mediteranian, Timur tengah, India, Pakistan, Asia Tenggara, Rusia Selatan, Cina. Jarang di : Afrika, kecuali Liberia, dan di beberapa bagian Afrika Utara Sporadik pada semua ras. Terentang dari Afrika ke Mediteranian, Timur Tengah, Asia Timur dan Tenggara Hb Barts hydrps syndrome dan HbH disease sebagian terbatas di populasi Asia Tenggara dan Mediterania.

Thalasemia

ETIOLOGI thalasemia : mutasi pada gen globin, terutama persilangan yang tidak sama serta delesi dalam jumlah besar dan mutasi non sense serta frame shift yang lebih jarang terjadi. Derajat penyakit ditentukan melalui banyaknya gen alpha yang mengalami delesi.

o Delesi 4 gen hidrops fetalis (kematian in utero), karena gen alpha esensial untuk kehidupan o Delesi 3 gen anemia mikrositik hipokrom, dan splenomegali. Elektroforesis menampakkan Hb H o Delesi 2 gen anemia ringan o Delesi 1 gen asimptomatik thalasemia : Variasi mutasi yang sangat luas dalam gen globin, termasuk delesi, mutasi non sense serta frame shift, dan mutasi lain yang mempengaruhi semua aspek strukturnya (misal, tapak penyambungan, mutan promoter)

KLASIFIKASI Secara molekuler talasemia dibedakan atas thalasemia dan , sedangkan secara klinis dibedakan atas thalasemia mayor dan minor . Hemoglobin terdiri dari dua jenis rantai protein rantai globin dan rantai globin. Jika masalah ada pada globin dari hemoglobin, hal ini disebut talasemia . Jika masalah ada pada globin hal ini disebut talasemia . kedua bentuk dan mempunyai bentuk dari ringan atau berat. Bentuk berat dari talasemia sering disebut anemia CooleyS. .6 Talasemia Empat gen dilibatkan di dalam membuat globin yang merupakan bagian dari hemoglobin, Dua dari masing-masing orangtua.Talasemia terjadi dimana satu atau lebih varian gen ini hilang. v Orang dengan hanya satu gen mempengaruhi disebut silent carriers dan tidak punya tanda penyakit. v Orang dengan dua gen mempengaruhi disebut talasemia trait atau talasemia . akan menderita anemia ringan dan kemungkinan menjadi carrier v Orang dengan tiga gen yang yang dipengaruhi akan menderita anemia sedang sampai anemia berat atau disebut penyakit hemoglobin H. v Bayi dengan empat gen dipengaruhi disebut talasemia mayor atau hydrops fetalis. Pada umumnya mati sebelum atau tidak lama sesudah kelahiran. Jika kedua orang menderita talasemia trait ( carriers) memiliki seorang anak, bayi bisa mempunyai suatu bentuk talasemia atau bisa sehat. . 6 Gambar . Rantai Hemoglobin Talasemia Melibatkan dua gen didalam membuat globin yang merupakan bagian dari hemoglobin, masing-masing satu dari setiap orangtua. talasemia terjadi ketika satu atau kedua gen mengalmi variasi. v Jika salah satu gen dipengaruhi, seseorang akan menjadi carrier dan menderita anemia ringan. Kondisi ini disebut thallasemia trait/ talasemia minor, v Jika kedua gen dipengaruhi, seseorang akan menderita anemia sedang (talasemia intermedia atau anemia Cooleys yang ringan) atau anemia yang berat ( talasemia utama, atau anemia Cooleys). v Anemia Cooleys, atau talasemia mayor jarang terjadi. Suatu survei tahun 1993 ditemukan 518 pasien anemia Cooleys di Amerika Serikat. Kebanyakan dari mereka mempunyai bentuk berat dari penyakit, tetapi mungkin kebanyakan dari mereka tidak terdiagnosis . Jika dua orangtua dengan talasemia trait (carriers) mempunyai seorang bayi, salah satu dari tiga hal dapat terjadi: . 6 v Bayi bisa menerima dua gen normal ( satu dari masing-masing orangtua) dan mempunyai darah normal ( 25 %). v Bayi bisa menerima satu gen normal dan satu varian gen dari orangtua yang talasemia trait ( 50 persen). Bayi bisa menerima dua gen talasemia ( satu dari masing-masing orangtua) dan menderita penyakit bentuk sedang sampai berat (25 persen).

Gambar : Skema Penurunan Gen Talasemia Menurut Hukum Mendel.

Thalassemia Tipe kelainan 1 2 HbF (%) HbA (%) 9885-95 100 HbA2 (%) HbH (%) 1-2 5-10 MCV (fL) 75-85 65-75 MCH (pg) N 12 RBC(x 10 /L) N Retikulosit N N (%) Hb (g/dL) 15 12-13 Apusan darah Epidemiologi N

3 70-95 20-40 60-70 17-21 6-6,2 5-10 6-10

4 0 0 >80 110-120 -

Thalassemia Major 98; 60-95; 20-40 0; 5-40; 58-88 2-5 55-70 <22 5-7

M 190

3, 55 <2 5-

Fatal in utero atau saat Turun Tu lahir Hipokromiamikrositosis hypochromia, anisopoikilocytosis, RBC: hipokromik, mikros ringan microcytosis, RBC: hipokromia berat, anisopoikilositosis, sel target. R sel target berinti Europe 4-12% Daerah Mediterranean, Afric Tenggara, kemungkinan sbg u Middle East and western Asia - 12-55% thd malaria endemic. Dpt mc Southeast Asia 6-75% populasi total. Africa 11-50% South America and the Caribbean - 7%

Manifestasi HbH: Klinis Pucat, Irritable Tanda-tanda anemia berat Hepatosplenomegali Leg ulcers Cardiomegali dan arritmia jantung, ritme irregluer, gagal jantung Delayed secondary sexual characteristics Gangguan tumbuh kembang anak, Sering terkena infeksi Jaundice, urin gelap Deformitas wajah dan skeletal: chipmunk facies, Cholelithiasis, biasanya setelah usia 4 tahun HbBarts: hydrops fetalis Thalassemia Minor: asimptomatik

Thalassemia mayor Pucat, Irritable Tanda-tanda anemia berat Hepatosplenomegali Leg ulcers Cardiomegali dan arritmia j irregluer, gagal jantung Delayed secondary sexual char Gangguan tumbuh kembang an Sering terkena infeksi Jaundice, urin gelap Deformitas wajah dan ske bossing & mongoloid facie paraspinal, dsb; maloklusi kompresi vertebrae Cholelithiasis, biasanya setelah Thalassemia minor: asimptomat

Gejala Klinis Pucat, irritability Pucat, irritability Lebih kecil daripada anak seusianya Lebih kecil daripada anak seus Abdomen membesar Abdomen membesar Sering terkena infeksi Sering terkena infeksi Jaundice, Jaundice, Amenorrhea and lack of sexual development Amenorrhea and lack of sexua Dasar Anemia mikrositik, kadar HbH tinggi, sel target, anisopoikilositosis, jml Anemia mikrositik tanpa pyb Diagnosa RBC normal target pd apusan darah per normal Terapi Transplantasi sumsum sumsum tulang allogenik (jarang dilakukan krn Terapi sumsum tulang definitif mahal, sulit, dan harus menemukan donor yg cocok) allogenik Terapi medis HbH: Sama dg HbH Bi Hindari suplemen Fe krn dpt mpparah iron overload dan tdk mpgrhi m nilai darah ataupun morfologi RBC te Berikan suplemen asam folat utk mpbaiki eritropoiesis. tra Atasi infeksi secepatnya, terutama pd pasien splenectomi su Berikan vaksin cu Transfuse darah jika diperlukan m Jika perlu transfuse, berikan terapi chelasi besi jika kadar ferritin serum an >1000g/dL Terapi bedah Utk HbH: Sama dg HbH Sp o Lakukan splenektomi jika kebutuhan transfuse semakin meningkat ja o Koreksi bedah atau orthodontic utk memperbaiki deformitas tulang di cranium dan maxilla yang disebabkan oleh hyperplasia eritroid Komplikasi HbH: Thalassemia minor: Hepatosplenomegaly o Komplikasi transfuse Leg ulcers o Komplikasi splenektomi (infeksi Gallstones o Cholelithiasis Aplastic or hypoplastic crises Thalassemia mayor: sama seper Perubahan skeletal, tumbuh kembang, metabolic krn eritropoiesis inefektif Prominent frontal bossing (krn perluasan SSTL) Pneumatisasi sinus terlambat Marked overgrowth of the maxillae Costae & tlg pjg mjd box-like dan convex Penutupan epifise yang premature shg extremitas memendek Fraktur kompresi vertebrae Osteopenia dan fraktur tulang-tulang Iron overload Asplenia sekunder krn splenectomy

Prognosa

Pendidikan Pasien

DD

Infeksi krn transfuse (hepatitis) Peningkatan resiko infeksi krn asplenia ( encapsulated organisms spt pneumococcus) atau krn iron overload (Yersinia species) Cholelithiasis (bilirubin stones) Diabetes mellitus Gagal jantung Death Silent carrier: baik Hydrops fetalis: buruk HbH: dubia et bonam; ada yang baik ada yang buruk Pasien dengan RPK atau yang diketahui merupakan carrier thalassemia sebaiknya diberikan konseling genetic untuk menentukan genotipnya dan resiko keturunannya. Terutama jika ada kemungkinan adanya hemoglobinopati penyerta lainnya. Hemoglobin C Disease (MCV normal, MCHC normal atau naik) Hemolytic Anemia Iron Deficiency Anemia Beta thalassemia major Hereditary Persistance of Fetal Hb (HPFH)

Tergantung terapi

Ba

Thalassemia minor: beritahuka herediter, j dada kemungkina terkena jg; mereka tdk mederit jd suplemen Fe tdk berguna Lead Nephropathy Pybb anemia mikrositi Lead Sideroblastic Anemia of chronic Unstable Hb Red cell membrane disorders (s HPFH

PATOFISIOLOGI Berkurangnya sitensis Hb dan eritropoesis yang telah efektif disertai penghancuran sel-sel eritrosit intra medular. Juga bisa disebabkan karena defisiensi asam folat, bertambahnya volume plasma intravaskuler yang mengakibatkan hemodilusi dan distruksi eritrosit oleh sistem retikuloendotelial dalam limpa hati. Penelitian biomolekuler menunjukkan adanya mutasi DNA pada gen sehingga produksi rantai alfa/beta hemoglobin berkurang. Terjadinya hemosidrosis merupakan hasil kombinasi antara transufi berulang peningkatan absorbsi besi dalam usus karena eritropoesis yang tidak efektif, anemiakronis, serta proses hemolisis.Akibat penurunan pembentukan hemoglobin sel darah merah menjadi mikrosistik dan hipokronik. Pada keadaan normal disintesis hemoglobin A yang terdiri dari 2 rantai alfa dan 2 rantai beta. Kadarnya mencapai lebih kurang 95% dari seluruh hemoglobin. Sisanya terdiri dari hemoglobin A2 yang mempunyai 2 rantai alfa dan 2 rantai sedangkan kadarnya tidak lebih dari 2% pada keadaan normal. Hemoglobin F setelah lahirnya feotus senantiasa menurun dan pada usia 6 bulan mencapai kadar seperti orang dewasa yaitu tidak lebih dari 4%. Pada keadaan normal, hemoglobin F terdiri dari 2 ranti alfa dan 2 rantai gama.

Pada Thalasemia satu atau lebih dari satu rantai globin kurang diproduksi sehingga terdapat pembentukan hemoglobin normal orang dewasa (Hb A). Kelebihan rantai globin yang tidak terpakai akan mengendap pada dinding eritrosit. Keadaan ini menyebabkan eritropoesis tidak efektif dan eritrosit memberikan gambaran anemia hipokrok mikrosfer. Pada Thalasemia beta produksi rantai beta terganggu, mengakibatkan kadar Hb menurun sedangkan Hb A2 atau Hb F tidak terganggu karena tidak mengandung rantai beta dan berproduksi lebih banyak dari keadaan normal, mungkin sebagai kompensasi. Eritropoesis sangat giat, baik didalam sumsum tulang maupun ekstramedular hati dan limpa. Destruksi eritrosit dan prekursornya dalam sumsum tulang adalah luas (eritropoesis tidak efektif) dan masa hidup eritrosit mendadak serta didapat pula tanda-tanda anemia hemolitik ringan. Walaupun eritropoesis sangat giat. Hal ini tidak mampu mendewasakan eritrosit secara efektif mungkin karena adanya presipitasi didalam eritrosit. Defek gen-gen yang bersangkutan dalam produksi rantai globin berbeda-beda dan kombinasi defek juga munkin. Maka dari itu ada fariasi yang luas penyakit heterogen ini dan penggolongannya tidak semudah konsep homozigot atau heterozigot.

GAMBARAN KLINIS Gejala klinis, muka mongoloid, pertumbuhan badan kurang sempurna, pembesaran hati dan limpa, perubahan pada tulang karena hiperaktivitas sumsum merah berupa deformitas dan faktur spontan, terutama kasus yang tidak mendapat transfusi darah, dapat juga menyebabkan pertumbuhan berlebihan tulang frontal, zigomatikus, serta maksila. Pertumbuhan gigi biasanya buruk, sering disertai rerefaksi tulang rahang. Sinusitas (terutama maksilaris) sering kambuh akibat kurang lancarnya drainase. Anemia biasanya berat dan biasanya mulai jelas pada usi beberapa bulan . Bayi baru lahir dengan Thalasemia beta mayor tidak anemis. Gejala awal pucat mulanya tidak jelas, biasanya menjadi lebih berat dalam tahun pertama, bila penyakit ini tidak ditangani, tumbuh kembang akan terlambat, anak tidak nafsu makan, diare, kehilangan lemah tubuh dapat diertai demam, terdapat hepatosplenomegali, terjadi perubahan pada tulang. Alur Diagnostik Thalassemia Anamnesis Anak dengan thalasemia umumnya memiliki gambaran klinis yang berbeda menurut rantai globin yang terkena dan derajat keparahannya. Talasemia-: Silent carrier asimtomatik. Sifat talasemia- (trait) asimtomatik, seperti talasemia minor. Penyakit HbH anemia berat. Hidrops fetalis letal in utero. Talasemia- heterozigot (talasemia minor):

 Biasanya asimtomatik dengan anemia ringan atau tanpa anemia, dan transfusi darah biasanya tidak dibutuhkan. Talasemia- homozigot (talasemia mayor): Hampir semua anak dengan talasemia-, memperlihatkan gejala klinis sejak lahir, gagal tumbuh, kesulitan makan, infeksi berulang dan kelemahan umum. Bayi nampak pucat dan didapatkan perut membesar. Pada stadium ini tidak ada tanda klinis lain dan diagnosis dibuat berdasarkan adanya kelainan hematologi. Di samping itu, anak dengan talasemia- mayor umumnya memiliki riwayat transfusi berulang. Karena umumnya, pasien dengan talasemia mayor sudah parah dan memerlukan transfusi darah secara berkala. Perlu ditanyakan pula riwayat keluarga. Jika kedua orang tua membawa sifat talasemia, sebanyak 25 % anak berisiko untuk menderita talasemia mayor. Pemeriksaan fisik (talasemia mayor) Pasien tampak pucat dan lemah. Bentuk muka mongoloid (facies Cooley) atau deformitas tulang diakibatkan peningkatan eritropoesis dalam sumsum tulang. Ikterus (sclera icteric) akibat peningkatan kadar bilirubin serum tidak terkonjugasi. Retardasi pertumbuhan dan kekaksia. Hepatosplenomegali yang menyebabkan perut membesar. Pigmentasi kulit akibat kelebihan melanin dan hemosiderin memberikan tampilan kelabu seperti batu tulis, pada stadium awal penimbunan besi.

Pemeriksaan penunjang Temuan laboratorium: Pada pemeriksaan hapusan darah tepi (talasemia mayor): terdapat anemia mikrositik hipokrom berat dengan presentase retikulosit yang tinggi disertai normoblas (eritrosit berinti), sel target, dan titik basofilik (bashopilic stipling). Banyak ditemui Heinz bodies pada -thalassemia.

Talasemia minor Talasemia mayor: note bizarre red cells with marked anisopoikilocytosis

Pada rontgenogram tulang tengkorak memperlihatkan maksilla yang tumbuh-lebih dan menunjukkan pelebaran nyata rongga diploe, dengan gambaran hair-on-end yang disebabkan oleh trabekula vertikal.

Pemeriksaan sumsum tulang: Eritropoesis inefektif menyebabkan hiperplasia eritroid yang ditandai dengan peningkatan cadangan Fe. Pengukuran beban besi: Pengukuran feritin serum dan feritin plasma sebelum dilakukan transfusi. Pemeriksaan pedigree untuk mengetahui apakah orang tua atau saudara pasien merupakan trait. Pemeriksaan molekuler: Analisis DNA (Southern blot) Deteksi direct gen mutan Deteksi mutasi dengan probe oligonukleotida sintetik ARMS (mengamplifikasi segmen target mutan) Analisis globin chain synthesis dalam retikulosit akan dijumpai sintesis rantai beta menurun dengan rasio / meningkat.

Hoffbrand V et al.,2005. Kapita Selekta Hematologi edisi 4. Jakarta : EGC Lanzkowsky, P. 2005. Manual of Pediatric Hematology and Oncology, 4th ed. Elsevier Academic Press: London. Provan, D, et.al. 2004. Oxford Handbook of Hematology, 2nd ed. Oxford University Press: United States. Sudoyo, A., 2007. Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam edisi 4. Pustaka IPD FKUI