Metabolisme Porfiria

Dr. Triyanti K. Ananta Putri Fakultas Kedokteran UNSWAGATI CIREBON

Pengertian Heme
Heme adalah kompleks senyawa protoporfirin IX dengan logam besi yang merupakan gugus prostetik berbagai protein seperti hemoglobin, mioglobin, katalase, peroksidase, sitokrom c dan triptophan pirolase. Kemampuan hemoglobin dan mioglobin mengikat oksigen tergantung pada gugus prostetik ini yang sekaligus memberi warna khas pada kedua hemeprotein tersebut.

 Heme terdiri atas bagian organik dan suatu atom besi. Bagian organik protoporfirin tersusun dari empat cincin pirol. Keempat nya terikat satu sama lain melalui jembatan metenil, membentuk cincin tetrapirol. Empat rantai samping metil, dua rantai samping vinil dan dua rantai samping propionil terikat kecincin tetrapirol tersebut .

 Atom besi didalam heme mengikat keempat atom nitrogen dipusat cincin protoporfirin. Atom besi dapat berbentuk fero (Fe2+) atau feri (Fe3+) sehingga untuk hemoglobin yang bersangkutan disebut juga sebagai ferohemoglobin dan ferihemoglobin atau methemoglobin. Hanya bila besi dalam bentuk fero, senyawa tersebut dapat mengikat oksigen

Porfirin
Porfirin adalah suatu senyawa organik yang mengandung 4 cincin pirol, suatu cincin segi lima yg tdd 4 atom karbon dgn atom nitrogen pada satu sudut. Senyawa ini ditemukan pada sel hidup hewan dan tumbuhan, dgn berbagai macam fungsi biologis. Empat atom nitrogen di tengah molekul porfirin dpt mengikat ion logam seperti magnesium, besi, seng, nikel, kobal, tembaga, dan perak.

Sebagai gugus prostetik dari banyak protein, heme membentuk sejumlah hemeprotein yang secara terus menerus mengalami proses sintesa dan degradasi. Sebagai contoh, 6 sampai 7 gram hemoglobin disintesis setiap hari untuk menggantikan heme yang hilang dalam proses katabolismenya. Pembentukan dan pemecahan komponen porfirin dari hemoglobin berperan dalam menjaga keseimbangan nitrogen tubuh.

 Di alam, metaloporfirin terkonjugasi dengan protein membentuk senyawa-senyawa antara lain: 1. Hemoglobin (Hb) -mrpkn porfirin besi yang terikat pada protein globin -fungsi: mengangkut O2 di darah 2. Eritrokruorin -terdapat pada beberapa invertebrata -fungsi: hampir sama dengan Hb 3. Mioglobin -pengangkut O2 di jaringan otot (pigmen pernafasan)

4. Sitokrom -fungsi: pemindah elektron pada proses redoks 5. Katalase -heme + protein -pemecah 2H2O2 menjadi 2H2O + O2 6. Triptofan pirolase -mengkatalisa oksidasi triptofan menjadi formil kinurenin

 Fungsi porfirin:
1. Membentuk senyawa sbg pengangkutan O2 2. Membentuk senyawa sbg pengangkutan elektron 3. Membentuk senyawa sebagai enzim enzim tertentu . Perbedaan antara porfirin satu dengan yang lain adalah jenis senyawa yang mensubstitusinya

Biosintesis Porfirin dan Heme

Langkah awal biosintesa porfirin pada mamalia ialah kondensasi suksinil ko-A yang berasal dari siklus asam sitrat dalam mitokondria dengan asam amino glisin membentuk asam amino ketoadipat, dikatalisis oleh amino levulenat sintase dan memerlukan piridoksal phosfat untuk mengaktifkan glisin. Asam diatas segera mengalami dekarboksilasi membentuk amino levulenat atau sering disingkat ALA. Enzym ALA sintase merupakan enzym pengendali kecepatan reaksi

 Di dalam sitosol 2 molekul ALA berkondensasi dan mengalami reaksi dehidrasi membentuk porfobilinogen/PBG yang dikatalisis oleh ALA dehidratase. 4 molekul PBG berkondensasi membentuk hidroksi metil bilana, suatu tetrapirol linier oleh enzym uroporfirinogen I sintase atau disebut juga PBG deaminase kemudian terjadi reaksi siklisasi spontan membentuk uroporfirinogen, suatu tetrapirol siklik.

 Pada keadaan normal uroporfirinogen I sintase adalah kompleks enzym dengan uroporfirinogen III kosintase sehingga kerja kedua kompleks enzym tersebut akan membentuk uroporfirinogen III, yang mempunyai susunan rantai samping asimetris. Bila kompleks enzym abnormal atau hanya terdapat enzym sintase saja, di bentuk uroporfirinogen I yaitu suatu bentuk isomer simetris yang tidak fisiologis.

 Rangka porfirin sekarang telah terbentuk, uroporfirinogen I atau III mengalami dekarboksilasi membentuk koproporfirinogen I atau III dengan melepas 4 molekul CO2 hingga rantai samping asetat pada uroporfinogen menjadi metil, reaksi ini dikatalisis oleh uroporfirinogen dekarboksilase. Hanya koproporfirinogen III yang dapat kembali masuk kemitokondria, mengalami dekarboksilasi dan oksidasi membentuk protoporfirinogen III oleh enzym koproporfirinogen oksidase, dimana dua rantai samping propionat koproporfirinogen menjadi vinil.

 Protoporfirinogen III dioksidasi menjadi protoporfirin III oleh protoporfirinogen oksidase yang memerlukan oksigen. Protoporfirin III diidentifikasi sebagai isomer porfirin seri IX dan disebut juga dengan protoporfirin IX. Porfirin tipe I dan III dibedakan berdasar simetris tidaknya gugus substituen seperti asetat, propionat dan metil pada cincin pirol ke IV. Penggabungan besi (Fe 2+) ke protoporfirin IX yang dikatalisa oleh Heme sintase atau Ferro katalase dalam mitokondria akan membentuk heme.

Penyakit Porfiria
Penyakit turunan atau bisa berupa penyakit yang didapat yang disebabkan oleh defisiensi salah satu enzym pada jalur biosintesa heme dan mengakibatkan penumpukan dan peningkatan porfirin atau prazatnya dijaringan atau didalam urine.

 Porfiria dikelompokkan menjadi 3 golongan yaitu : 1. Porfiria eritropoetik 2. Porfiria hepatik 3. Protoporfiria (gabungan)

 Porfiria eritropoetik, merupakan kelainan kongenital, tjd krn ketidak seimbangan enzym kompleks uroporfirinogen sintase dan kosintase. Pada jenis porfiria ini dibentuk uroporfirinogen I yg tdk diperlukan dalam jumlah besar. Juga tjd penumpukan uroporfirin I, koproporfirin I dan derivat simetris lainnya. Penyakit ini diturunkan secara otosomal resesif dan memunculkan fenomena berupa eritrosit yang berumur pendek, urine pasien merah karena ekskresi uroporfirin I dlm jmlh besar, gigi yang berfluoresensi merah krn deposisi porfirin dan kulit yg hipersensitif thd sinar karena porfirin yg diaktifkan cahaya bersifat sangat reaktif

 Porfiria hepatik dibagi menjadi beberapa jenis antara lain : - Intermitten acute porfiria ( IAP ) - Koproporfiria herediter - Porfiria variegata - Porfiria cutanea tarda - Porfiria toksik

 IAP terjadi karena defisiensi partial uroporfirinogen I sintase, diturunkan secara otosomal dominan. Pada penyakit ini dijumpai ekskresi porfobilinogen dan asam amino levulenat yang meningkat menyebabkan urine berwarna gelap. Koproporfiria herediter terjadi karena defisiensi partial koproporfirinogen oksidase, diturunkan secara otosomal dominan. Terdapat peningkatan ekskresi koproporfirinogen dan menyebabkan urine berwarna merah.

 Porfiria variegata tjd krn defisiensi partial protoporfirinogen oksidase. Tdp peningkatan ekskresi hampir seluruh zat-zat antara sintesis heme. Porfiria cutanea tarda terjadi karena defisiensi partial uroporfirinogen dekarboksilasi, diturunkan secara otosomal dominan. Terdapat peningkatan ekskresi uroporfirin yang bila terpapar cahaya menyebabkan urine berwarna merah. Porfiria toksik atau akuisita disebabkan oleh obat atau zat toksik seperti griseofulvin, barbiturat, heksachlorobenzene, Pb dan sebagainya.

 Protoporfiria atau protoporfiria gabungan dikarenakan terjadinya defisiensi partial ferrokatalase, diturunkan secara autosomal dominan. Terdapat peningkatan ekskresi protoporfirin dalam urine.

 Gejala klinis yg dpt muncul dikelompokkan dalam dua patogenesis, yaitu 1. bila kelainan enzym sintesa heme menyebabkan penumpukan asam amino levulenat dan porfobilinogen di sel atau cairan tubuh akan menghambat kerja ATP ase dan meracuni neuron sehingga menimbulkan gejala-gejala neuro-psikiatri 2. bila kelainan enzym sintesa heme menyebabkan penumpukan porfirinogen di kulit dan di jaringan lain akan teroksidasi spontan membentuk porfirin yang apabila terpapar dengan cahaya, porfirin akan bereaksi dengan O2 molekuler membentuk suatu radikal bebas yang sangat reaktif dan merusak jaringan atau kulit dimana porfirin terdeposisi, peristiwa ini memunculkan gejala-gejala fotosensitivitas.

 Therapi yang dapat diberikan hanyalah bersifat symptomatik karena therapi kausal yang bersifat genetik masih sulit dikerjakan. Obat yang dapat dipakai dan beberapa tindakan yang dianjurkan seperti misalnya hindari preparat atau obat yang merangsang aktifitas sitokrom P- 450 seperti obat anestesia, alkohol, steroid dan lain-lain. Hindari zat-zat toksik penyebab porfiria. Pemberian zatzat seperti glukosa dan hematin yang menekan kerja ALA sintase untuk menghambat pembentukan pra zat porfirin. Pemberian anti oksidan seperti karoten, vitamin E dan C juga dapat dianjurkan pemakaian tabir surya guna menggurangi pemaparan terhadap cahaya.

Katabolisme Heme
Dalam keadaan fisiologis, masa hidup erytrosit manusia sekitar 120 hari, eritrosit mengalami lisis 1-2108 setiap jamnya pada seorang dewasa dengan berat badan 70 kg, dimana diperhitungkan hemoglobin yang turut lisis sekitar 6 gr per hari. Sel-sel eritrosit tua dikeluarkan dari sirkulasi dan dihancurkan oleh limpa.

 Katabolisme heme dari semua hemeprotein terjadi dalam fraksi mikrosom sel retikuloendotel oleh sistem enzym yang kompleks yaitu heme oksigenase yang merupakan enzym dari keluarga besar sitokrom P450. Langkah awal pemecahan gugus heme ialah pemutusan jembatan metena membentuk biliverdin, suatu tetrapirol linier.

 Besi mengalami beberapa kali reaksi reduksi dan oksidasi, reaksi-reaksi ini memerlukan oksigen dan NADPH. Pada akhir reaksi dibebaskan Fe3+ yang dapat digunakan kembali, karbon monoksida yang berasal dari atom karbon jembatan metena dan biliverdin. Biliverdin, suatu pigmen berwarna hijau akan direduksi oleh biliverdin reduktase yang menggunakan NADPH sehingga rantai metenil menjadi rantai metilen antara cincin pirol III IV dan membentuk pigmen berwarna kuning yaitu bilirubin.

KATABOLISME HEME MENGHASILKAN BILIRUBIN

Jika hemoglobin dihancurkan,globin akan di urai menjadi asam-asam amino pembentuknya yang kemudian dapat digunakan kembali. Katabolisme heme dari semua protein heme tampaknya dilaksanakan di fraksi mikrosom sel oleh disebut heme-oksigenase. Pada saat heme yang berasal dari protein heme mencapai sistem oksigenase, besi tersebut biasanya telah dioksidasi menjadi bentuk feri, yang membentuk hemen. Sistem heme oksigenase adalah sistem yang dapat di induksi oleh substrat.

 Besi fero kembali dioksidasi menjadi bentuk feri. Dengan penambahan oksigen lain, besi feri dibebaskan dan karbon monoksida dihasilkan serta terbentuk biliverdin dari pemecahan cincin tetrapirol dengan jumlah molar yang setara. Diperkirakan bahwa 1 g hemoglobin menghasilkan 35 mg bilirubin. Pembentukan belerubin harian pada orang dewasa adalah sekitar 250-350 mg yang terutama berasal dari hemoglobin meskipun ada juga yang diperoleh dari eritropoiesis inefektif dan berbagai protein heme lain, misalnya sitokrom P450.

Perubahan kimia heme menjadi bilirubin oleh sel retikuloendotel dapat diamati in vivo sebagai warna ungu heme dalam hematom yang secara perlahan berubah menjadi pigmen kuning bilirubin. Bilirubin yang dibentuk di jaringan perifer diangkut ke hati oleh albumin plasma. Metabolisme bilirubin selanjutnya, berlangsung terutama dihati. Metabolism ini dapt dibagi menjadi tiga proses: 1. Penyerapan bilirubin oleh sel parenkim hati 2. Konjugasi bilirubin dengan glukuronat di retikulum endoplasma 3. Sekresi bilirubin terkonjugasi kedalam empedu.

Bilirubin dirubah menjadi bentuk larut

Dalam setiap 1 gr hemoglobin yang lisis akan membentuk 35 mg bilirubin. Perhari bilirubin dibentuk sekitar 250350 mg pada seorang dewasa, berasal dari pemecahan hemoglobin, proses erytropoetik yang tidak efekif dan pemecahan hemprotein lainnya. Bilirubin dari jaringan retikuloendotel adalah bentuk yang sedikit larut dalam plasma dan air. Bilirubin ini akan diikat nonkovalen dan diangkut oleh albumin ke hepar. Dalam 100 ml plasma hanya lebih kurang 25 mg bilirubin yang dapat diikat kuat pada albumin. Bilirubin yang melebihi jumlah ini hanya terikat longgar hingga mudah lepas dan berdiffusi kejaringan.

 Bilirubin yang sampai dihati akan dilepas dari albumin dan diambil pada permukaan sinusoid hepatosit oleh suatu protein pembawa yaitu ligandin. Bilirubin nonpolar akan menetap dalam sel jika tidak diubah menjadi bentuk larut. Hepatosit akan mengubah bilirubin menjadi bentuk larut yang dapat diekskresikan dengan mudah kedalam kandung empedu. Proses perubahan tersebut melibatkan asam glukoronat yang dikonjugasikan dengan bilirubin, dikatalisis oleh enzym bilirubin glukoronosiltransferase.

 Hati mengandung sedikitnya dua isoform enzym glukoronosiltransferase yang terdapat terutama pada retikulum endoplasma. Reaksi konjugasi ini berlangsung dua tahap, memerlukan UDP asam glukoronat sebagai donor glukoronat. Tahap pertama akan membentuk bilirubin monoglukoronida sebagai senyawa antara yang kemudian dikonversi menjadi bilirubin diglukoronida yang larut pada tahap kedua.

 Ekskresi bilirubin larut kedalam saluran dan kandung empedu berlangsung dengan mekanisme transport aktif yang melawan gradien konsentrasi. Dalam keadaan fisiologis, seluruh bilirubin yang diekskresikan ke kandung empedu berada dalam bentuk terkonjugasi

 Bilirubin terkonjugasi yang mencapai ileum terminal dan kolon dihidrolisa oleh enzym bakteri glukoronidase dan pigmen yang bebas dari glukoronida direduksi oleh bakteri usus menjadi urobilinogen, suatu senyawa tetrapirol tak berwarna. Sejumlah urobilinogen diabsorbsi kembali dari usus ke perdarahan portal dan dibawa keginjal kemudian dioksidasi menjadi urobilin yang memberi warna kuning pada urine. Sebagian besar urobilinogen berada pada feces akan dioksidasi oleh bakteri usus membentuk sterkobilin yang berwarna kuning kecoklatan.