I.

Pendahuluan Diabetes militus merupakan suatu penyakit metabolik yang mengakibatkan gagguan pada metabolisme glukosa. Akibat gangguan ini, timbul berbagai macam manifestasi klinis maupun komplikasai yang menyertai, yang tersering diantaranya adalah gangguan vascular dan sel saraf.

II.

Pembahasan Neuropati Diabetik1,2 Neuropati diabetik adalah disfungsi saraf perifer yang dialami oleh seorang penderita diabetes tanpa ada penyebab selain diabetes setelah penyebab lain diekslusi. Pada kondisi lebih lanjut, kondisi ini akan berkembang menjadi polineuropati diabetik yang umunya mengakibatkan gangguan sensorik, motorik, maupun otonom. Patogenesis1 Diawali oleh gangguan berupa hiperglikemi dalam jangka waktu yang lama mengakibatkan terjadinya gangguan metabolik glukosa melalui jalur poliol, sintesis AGEs, pembentukan radikal bebas dan aktivasi protein kinase C (PKC). Kesemua proses tersebut menimbulkan gangguan vaskularisasi yang disertai gangguan penggunaan mioinositol yang berujung pada neuropati diabetik (ND). Patofisioligi1,2 Sejauh ini patofisiologi ND masih diketahui belum jelas, namum diduga akibat kondisi multifactor yang saling menunjang satu-sama lain hingga dapat mencetuskan kondisi ND. Sampai sekarang terdapat dua teori yang dianggap menjadi pencetus utama terjadinya ND yaitu melalui jalur metabolik (peningkatan aktivitas jalur poliol) dan gangguan vaskularisasi. Berikut ini merupakan teori mengenai patofisiologi ND : 1. Faktor Metabolik 2. Kelainan Vaskular 3. Faktor AGEs Faktor Metabolik
1,3

4. Jalur PKC 5. Teori NGF 6. Faktor autoimun

Pada teori ini, peningkatan metabolisme glukosa melalui jalur poliol merupakan salahsatu faktor pencetus ND. Pada keadaan normal, glukosa akan difosforilasi ke glukosa6 phosphate dan hanya sebagian glukosa yang masuk ke jalur poliol. Namun pada kondisi hiperglikemi akan terjadi peningkatan influx glukosa ke dalam jalur

poliol. Kondisi ini kana menyebabkan peningkatan metabolisme glukosa menjadi sorbitol dan fruktosa. Pada kondisi ini, akan terjadi peningkatan kadar sorbitol maupun fruktosa dalam sel yang dapat mengakibatkan gangguan tekanan osmotic dalam sel yang berujung pada edama sel hingga terjadi kerusakan pada sel tersebut. Sebagai kompensasi terjadi gangguan keseimbangan tekanan osmotic dalam maka terjadi penurunan penyerapan mioinositol ke dalam sel. Menurunnya kadar mioinositol berkaitan dengan penurunan aktifitas Na+/ K+-ATPase dan memperlambat kecepatan konduksi saraf. Selain itu, dalam proses metabolisme glukosa menjadi sorbitol, aldose reduktase akan menggunakan co-faktor NADPH. Sementara NADPH memeliki perana penting dalam intracellular critical anti oxidant. Pengurangan co-faktor NADPH akan membatasi kemampuan saraf untuk mengatasi radikal bebas dan penurunan produksi NO. Tingginya stess oksidatif yang terjadi pada sel-sel saraf inilah yang diduga menjadi faktor pencetus terjadinya ND. Kelainan Vaskular1 Pada berbagai penelitian didapatkan bahwa hiperglikemia persistent dapat merangsang peningkatan radikal bebas oksidatif yang disebut reactive oxygen species (ROS). Peningkatan kadar ROS ini akan mengakibatkan kerusakan endotel vascular dan menetralisasi NO sehingga dapat mengganggu vasodilatasi pembuluh darah. Gangguan makrovaskular lainnya dapat berupa penebalan membran basalis, thrombosis, penurunannya aliran darah ke sel dibagian perifer (dapat berujung pada demielinisasi saraf akibat iskemic). Faktor AGEs (Advance Glycosilation End Products)1 Peningaktan kadar glukosa intraseluler dapat mengakibatkan pemebentukan AGEs melalui glikosilasi nonenzimatik pada protein seluler. Pada hiperglikemia kronis, kadar glukosa yang berlebihan akan berikatan dengan asam amino pada jaringan maupun sirkulasi. Pada peningkatan AGEs akan berakiabat pada penghambatan produksi prostasiklin dan menginduksi PAI-1 yang berujung pada agregasi trombosit dan sabilisasi fibrin yang memudahkan thrombosis. Mikrotrombus yang dirangsang oleh AGEs berakibat pada hipoksi lokal yang akan dikompensasi oleh tubuh dengan

pembetukan mikroangiopati. Namun, belum dapat mencukupi pasokan oksigen yang dibutuhkan oleh sel pada daerah hipoksia. Jalur Protein Kinase C (PKC)2 Aktivasi PKC juga diduag memiliki peranan penting dalam pathogenesis ND. Hiperglikemia dalam sel dapat meningkatakan pembentukan DAG dan merangsang peningkatan protein kinasae C. Selain dari rangsang DAG, PKC juga dapat aktif akibat AGEs dan stess oksidatif yang terjadi dalam sel. Akitvasi protein kinase C menyebabkan peningkatan permeabiitas vascular, gangguan sistesis NOS dan gangguan aliran darah. Peningkatan PKC memicu penurungan eNOS dan peningkatan ET-1 (vasokonstriktor endothelin-1). Selain itu, PKC juga akan mengatifkan agen-agen proinflamasi melalui pengaktifan nuclear factor kB. Gangguan inilah yang diduga mengakibatkan gangguan berupa hipoksia yang berujung pada kematia sel saraf akibat iskemik. Teori NGF (nerve growth factor)1 Nerve growth factor (NGF) merupaan suatu protein ysng berfungsi dalam menpercapat dan mempertahankan pertumbuhan syaraf. Pada penderita DM,

ditemukan bahwa terjadi penurunan NGF. Penurunan NGF ini merupakan suatu faktor pencetus terjadinya gangguan pada sistem saraf. Teori Autoimun1 Pada suatu penelitian ditemukan bahwa 22% dari 120 pasien DM-1 dan 25% DM2 memiliki complement fixing antisciatic nerve antibodies. Selain itu ditemukan adanya antineural antibodies pada serum pasien diabetes yang beredar secara bebas dan mampu merusak struktur saraf sensorik maupun motorik yang biasanya dideteksi dengan menggunakan imunoflosrosens indirek.

Referensi 1. Robins, Kumar, Kotran. Buku Patologi Edisi 7 jilid 2. Jakarta : EGC; 2007 2. SW Aru, S Bambang, A Idrus, KS Marcellus, S Siti [editor]. Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam edisi 5 jilid 3. Jakarta: InternaPublishing; 2010.

3. Boulton AJ, Vinik AI, Arezzo JC, Bril V, Feldman EL, Freeman R, et al. Diabetic neuropathies: a statement by the American Diabetes Association. Diabetes Care. 2005; 28:95662. 4. Zochodne DW. Diabetes mellitus and the peripheral nervous system: manifestations and mechanisms. Muscle Nerve. 2008; 36:144166