Anda di halaman 1dari 27

TUGAS TERSTRUKTUR SISTEM PENGHANTARAN OBAT NANOPARTIKEL DOUBLE-COATED POLY (BUTYLCYNANOACRYLATE) NANOPARTICULATE DELIVERY SYSTEMS FOR BRAIN TARGETING

OF DALARGIN VIA ORAL ADMINISTRATION

Disusun Oleh : Riri Fauziyya Aisyah Putriani Akwila Albert D P (G1F011028) (G1F011050) (G1F011056)

KEMENTERIAN PENDIDIKAN DAN KEBUDAYAAN NASIONAL UNIVERSITAS JENDERAL SOEDIRMAN FAKULTAS KEDOKTERAN DAN ILMU-ILMU KESEHATAN JURUSAN FARMASI PURWOKERTO 2014

BAB I PENDAHULUAN

A. Latar Belakang Pengiriman obat merupakan hal yang penting agar zat aktif dapat sampai menuju ke target sehingga obat tersebut memiliki efek farmakologi. Hal yang menentukan obat tersebut sampai ke target sel salah satunya adalah cara pengiriman obat tersebut didalam tubuh atau yang dikenal sebagai system penghantaran obat dalam tubuh. Salah satu cara agar zat aktif yang terkandung didalam obat dapat mencapai sel target aksinya adalah dengan cara menggabungkan obat dengan bahan organic sebagai system penghantaran obat. Efektifitas dan efisiensi obat dapat ditingkatkan dengan cara mengecilkan ukuran partikel obat sehingga obat tersebut dapat sampai ke sel targetnya. Perkembangan teknologi dan sains pada saat ini khususnya di bidang material sangat berkembang pesat. Pada saat ini, pengembangan nanoteknologi terus dilakukan oleh para peneliti dari dunia akademik maupun dari dunia industri. Semua peneliti seolah berlomba untuk mewujudkan karya baru dalam dunia nanoteknologi.Nanosains dan nanoteknologi merupakan kajian ilmu dan rekayasa material dalam skala nanometer yang sedang dikembangkan oleh para ilmuwan di seluruh dunia. Sejumlah sifat nanomaterial ini dapat diubah melalui pengontrolan ukuran material, pengaturan komposisi kimiawi, modifikasi permukaan, dan pengontrolan interaksi antar partikel (Mohanraj et al, 2006). Beberapa tahun belakangan ini, banyak penelitian yang cukup banyak dalam bidang obat yang mana pengiriman menggunakan sistem partikulat pengiriman sebagai pembawa molekul kecil dan besar. Partikulat sistem seperti nanopartikel telah digunakan sebagai pendekatan fisik untuk mengubah dan meningkatkan sifat farmakokinetik dan

farmakodinamik dari berbagai jenis molekul obat. Metode yang biasa digunakan dalam nanopartikel antara lain orifice-ionic gelation dan emulsification-ionic gelation. Metode tersebut dapat digunakan dalam pembuatan nanopartikel untuk penelitian pengiriman obat untuk meningkatkan manfaat terapeutik, dan meminimalkan efek samping (Mohanraj et al, 2006). Nanpopartikel tersebut terdiri dari bahan makromolekular yang pada prinsipnya mengalami pelarutan, penjerapan, atau enkapsulasi, ataupun yang pada prinsipnya mengalami absorbs atau perlekatan. Distribusi pembawa tersebut dapat dikendalikan melalui pengaturan ukuran dan sifat permukaannya. Sistem partikulat pembawa obat dikarakterisasi dengan mempertimbangkan banyaknya obat yang terjerap, sehingga efek pelepasan obat secara

terkendali sama baiknya dengan efek perlindungan obat dari degradasi. Tujuan utama dalam mendisain nanopartikel sebagai sistem penghantaran obat adalah untuk mengontrol ukuran partikel, sifat permukaan dan pelepasan zat aktif untuk memperoleh aksi spesifik obat secara farmakologis pada dosis regimennya (Mohanraj et al, 2006)

B. Rumusan Masalah 1. Apakah yang dimaksud dengan nanopartikel? 2. Bagaimana manfaat sistem penghantaran obat nanopartikel dalam bidang farmasi? 3. Bagaimana metode pembuatan sistem penghantaran obat nanopartikel? 4. Bagaimana karakterisasi dai nanopartikel? 5. Bagaimana profil pelepasan obat nanopartikel? 6. Apa saja kelebihan sistem penghantaran nanopartikel? 7. Bagaimana aplikasi yang dapat diterapkan dari sistem penghantaran obat nanopartikel?

C. Tujuan 1. Mengetahui sistem penghantaran obat nanopartikel 2. Mengetahui manfaat sistem penghantaran obat nanopartikel dalam bidang farmasi 3. Mengetahui metode pembuatan sistem penghantaran obat nanopartikel 4. Mengetahui Karakterisasi dari nanopartikel 5. Mengetahui profil pelepasan obat nanopartikel 6. Mengetahui kelebihan sistem penghantaran obat nanopartikel 7. Mengetahui aplikasi yang dapat diterapkan dari sistem penghantaran obat nanopartikel

BAB II ISI

A. Pengertian Nanopartikel Nano partikel secara umum dapat didefinisikan sebagai suatu dispersi partikulat atau partikel padat dengan ukuran berkisar 10-1000 nm. Sedangkan bidang ilmu nanoteknologi merupakan ilmu yang mempelajari partikel dalam rentang ukuran 1-1000 nm, Penggunaan bahan nanopartikel menawarkan keuntungan besar karena ukuran mereka yang unik dan sifat fisikokimia (Buzea, et al., 2007). Nanopartikel dapat terdiri dari bahan konstituen tunggal atau menjadi gabungan dari beberapa bahan. Nanopartikel di alam sering ditemukan dengan bahan aglomerasi dengan berbagai komposisi, sedangkan komposisi bahan murni tunggal dapat dengan mudah disintesis dengan berbagai metode. Berdasarkan sifat kimia dan elektromagnetik, nanopartikel dapat tersebar seperti aerosol, suspensi/koloid, atau dalam keadaan menggumpal. Sebagai contoh, nanopartikel magnetik cenderung mengelompok, membentuk sebuah aglomerat, kecuali permukaan mereka dilapisi dengan bahan non-magnetik, dan dalam keadaan menggumpal, nanopartikel dapat berperilaku sebagai partikel yang lebih besar, tergantung pada ukuran aglomerat tersebut (Buzea, et al., 2007). Nano molekul dibagi menjadi dua, yang pertama adalah Nanokapsul merupakan sistem vasikular dimana komponen bioaktif diperangkap pada sebuah rongga yang dikelilingi oleh membran polimer yang unik. Sedangkan Nanosphere adalah sistem matrik dimana komponen bioaktif tersebar secara merata. Nanoenkapsulasi didefinisikan sebagai teknologi untuk mengenkapsulasi zat/bahan dalam atau mengacu untuk pengemasan bioaktif pada skala nano. Selain itu juga dikenal Coated nanosphere (Mohanraj et al, 2006).

Sumber: Nanomedicine, 2010

Nanopartikel tersebut terdiri dari bahan makromolekular yang pada prinsipnya mengalami pelarutan, penjerapan, atau enkapsulasi, ataupun yang pada prinsipnya mengalami absorbs atau perlekatan. Distribusi pembawa tersebut dapat dikendalikan melalui pengaturan ukuran dan sifat permukaannya. Sistem partikulat pembawa obat

dikarakterisasi dengan mempertimbangkan banyaknya obat yang terjerap, sehingga efek pelepasan obat secara terkendali sama baiknya dengan efek perlindungan obat dari degradasi (Mohanraj et al, 2006). Dalam bidang farmasi, nano partikel didefinisikan partikel padat koloidal dengan rentang ukuran dari 10 nm sampai 1000 nm (1 m). Terdiri dari bahan makromolekul dimana bahan aktif (obat atau bahan aktif secara biologi) terlarut, dijerat, atau di

enkapsulasi, dan di absorbsi (attached). Berdasarkan sifat fisik, nanopartikel dapat dibagi menjadi 3 jenis, yaitu : a. Nanopartikel Solid (polymerik nanopartikel, solid lipid nanopartikel, nano suspensi) Nanopartikel lemak padat merupakan koloid pembawa berukuran submikron (50- 1000 nm). Nanopartikel lemak padat terdiri dari inti hidrofobik yang memiliki lapisan tunggal fosfolipid. Inti padat mengandung obat yang terlarut atau terdispersi dari dalam matriks lemak padat pada bertitik leleh tinggi. Rantai

hidrofobik pengemulsi

fosfolipid

melekat

matriks

lemak. Penambahan zat sistem, misalnya

dilakukan untuk menjaga kestabilan fisik dari

poloxamer 188, polisorbat 80, lesitin, poligliserol, etilglukosa distearat dan sebagainya. Dalam keadaan padat, komponen lemak dari nanopartikel lemak padat terdegradasi lebih lambat sebagaimana mobilitas obat pada lemak padat juga lebih rendah jika dibandingkan dengan mobilitas obat pada lemak cair,

sehingga pelepasan obat dapat dikontrol dan tahan lama. Nanopartikel lemak padat menawarkan kemungkinan enkapsulasi protein dengan solubilitas rendah, penyasaran obat dan pengaya vaksin yang efektif untuk memberikan respon kekebalan maksimum dengan mengopt imalkan si fat -si fat permukaan. Keuntungan dari sistem nanopartikel lemak padat yang sudah ada antara lain : Dapat terurai secara alamiah dan memiliki toleransi yang baik Mudah diproduksi secara massal Meningkatkan stabilitas obat (Buzea, 2007)

Nanopartikel Solid juga merupakan sistem pembawa berbasis nanoteknologi yang relatif baru dikembangkan belakangan ini untuk formulasi senyawa aktif

termasuk obat yang mempunyai masalah baik dalam hal kelarutan dan stabilitas. Komponen utama SLN adalah lipid atau senyawa golongan lipid yang aman secara biologi (biodegradable and biocompatible),membentuk matrik inti lipid yang distabilisasi oleh suatu surfaktan atau emulgator. Dibandingkan dengan sistem pembawa berbasis nanoteknologi lain seperti liposom, mikroemulsi, dan nanopartikel polimeri.Proses penggabungan obat kedalam nanopartikel lemak padat (Lambert, 2001). Suspensi minyak merupakan dispersi peptida dan protein dalam minyak untuk pelepasa protein secara berkelanjutan dengan waktu paroh singkat. Sistem ini menunjukkan viskositas yang lebih tinggi jika dibandingkan dengan fasa larutan air. Viskositas dari sistem suspensi minyak ini akan meningkat dengan penambahan zat pembentuk gel seperti aluminium monostearat yang akan mempengaruhi parameter proses seperti kelarutan obat dan laju transfer obat atau koefisien distribusi dari senyawasenyawa dalam medium minyak dan jaringan sekitarnya (Buzea, 2007).

b.

Nanopartikel Semisolid (liposom, neosom) Liposom

Sumber: (Ezhilarasi, 2012)

Liposom merupakan mono ataupun multi lamellar lapis dua, yang terbentuk melalui dispersi fosolipid dalam air. Liposom dapat meng-enkapsulasi senyawa hidrofilik pada inti aqueousnya (Ezhilarasi, 2012).

Niosom Niosom merupakan analog liposom yang telah lebih dahulu dikenal sebagai suatu pembawa obat. Perbedaan antara keduanya adalah liposom tersusun oleh fosfolipid, sedangkan niosom dari surfaktan non ionik dan maltodekstrin. Niosom adalah vesikel surfaktan nonionik seperti liposom yang mempunyai struktur bilayer yang dapat menjerap senyawa hidrofob, lipofob dan ampifilik. (Florence, 1997)

c.

Liquid nanopartikel (mikro emulsi, nano emulsi) Mikro emulsi Merupakan larutan cair berfasa tunggal, isotropis optis, transparan dan kekentalan rendah. Mikroemulsi merupakan sistem bi-kontinyu yang secara termodinamika stabil, terdiri dari air, minyak, surfaktan dan kosurfaktan. Mikroemulsi menunjukkan

kapasitas melarutkan yang lebih besar baik pada obat-obatan hidrofilik dan lipofilik, aplikasi daripada dermal larutan dan misellar.Penggunaan mikroemulsi karena biasanya untuk

peroral,

konsentrasi surfaktan yang tinggi

(Hommos,2008). Pemilihan bahan matrix bergantung pada faktor-faktor: a) ukuran partikel yang dipersyaratkan b) sifat inheren obat, kelarutan dan stabilitas c) karakteristik permukaan seperti muatan dan permeabilitas d) derajat biodegradabilitas, biokompatibilitas dan toksisitas; e) profil pelepasan obat yang diinginkan f) antigenisitas produk akhir (Kreuter, 1994)

Nanoemulsi Nanoemulsi adalah sistem emulsi yang transparent, tembus cahaya dan merupakan dispersi minyak air yang distabilkan olehlapisan film dari surfaktan atau molekul surfaktan, yang memiliki ukuran droplet 50 nm 500 nm (Shakeel, et al.,2008). Ukuran droplet nanoemulsi yang kecil membuat nanoemulsi stabil secara kinetik sehingga mencegah terjadinya sedimentasi dan kriming selama penyimpanan (Solans, et al., 2005)

B. Manfaat Nanopartikel dalam Bidang Farmasi sebagai Drug Delivery System Dalam bidang farmasi nano partikel mempunyai berbagai keunggulan yang digunakan antara lain dapat meningkatkan kelarutan senyawa, mengurangi dosis pengobatan dan meningkatkan absorbsi terutama pada penggunaan bahan herbal dibandingkan dengan bahan herbal yang tidak dinanonisasi, meningkatkan stabilitas obat, memungkinan untuk memasukkan obat lipofilik dan hidrofilik serta peningkatan efikasi obat.Oleh karena itu, nanopartikel banyak digunakan pada sistem penghantaran obat terbaru pada berbagai bentuk sediaan kosmetik dan dermatologikal. Sifat pembawa bahan nanopartikel mempunyai berbagai keuntungan seperti mencegah hidrasi kulit, meningkatkan efek absorpsi, meningkatkan penetrasi zat aktif dan bersifat lepas terkendali. (Mohanraj, 2016) Dalam sistem pengantaran obat, nanoenkapsulasi berperan sebagai pembawa (carrier) dengan cara melarutkan, menjebak, mengenkapsulasi, atau menempelkan obat di dalam matriksnya. Nanoenkapsulasi memiliki banyak fungsi, salah satunya adalah untuk mengangkut bahan fungsional untuk mencapai tempat yang diinginkan. Tujuan utama dalam melakukan rancangan nanoenkapsulasi sebagai sistem pengantar obat adalah untuk mengatur ukuran partikel, sifat-sifat permukaan dan pelepasan zat aktif pada tempat yang spesifik di dalam tubuh sebagai sasaran pengobatan. Sistem penghantaran partikulat untuk melawan sel kanker atau sel tumor merupakan aplikasi lain dalam sistem penghantaran obat pemanfaatan nanopartikel dalam bidang farmasi juga dalam aplikasi targeting menggunakan system penghantaran partikulat untuk melawan sel kanker atau sel tumor. Nanopartikel akan dapat untuk menghantarkan sejumlah konsentrasi dosis obat di sekitar target tumor melalui peningkatan permeabilitas dan efek retensi atau target aktif oleh ligan pada permukaan nanopartikel. Selain itu nanopartikel akan mengurangi paparan obat dalam jaringan dengan distribusi obat yang terbatas hanya untuk organ target. (Mohanraj,2006). Nanopartikel untuk penghantaran obat ke otak juga merupakan aplikasi nanopartikel dalam bidang farmasi. Sawar darah-otak atau blood-brain barrier (BBB) adalah yang factor paling penting dalam pengembangan obat baru untuk sistem saraf pusat. BBB ditandai dengan endotel sel yang relative permeabel dengan tight junction,aktivitas enzimatik dan aktivasi efflux sistem transportasi. Secara efektif mencegah lewatnya molekul yang larut dalam air dari sirkulasi darah ke dalam SSP, dan juga dapat mengurangi konsentrasi otak dari molekul lipid-soluble oleh fungsi enzim atau pump efflux. Akibatnya, BBB hanya mengijinkan transport molekul yang penting untuk fungsi otak. Strategi untuk nanopartikel

menargetkan ke otak bergantung pada kehadiran dan interaksi nanopartikel dengan reseptor spesifik-dimediasi sistem transport di BBB (Mohanraj, 2006). Selain itu nanopartikel untuk penghantaran gen, nanopartikel yang penuh dengan plasmid DNA bias juga berfungsi sebagaisistem penghantaran gen sustained release yang efisien untuk keluar dari kompaartemen endo-lysomal degradatif ke sitoplasmik kompartemen. Setelah uptake intraseluler dan pelepasan endolysomal, nanopartikel dapat melepaskan DNA pada tingkat yang berkelanjutan mengakibatkan ekspresi gen yang berkelanjutan. Strategi penghantaran gen dapat diaplikasikan untuk aplikasi penyembuhan tulang dengan menggunakan PLGA nanopartikel yang berisi gen terapetik seperti gen morfogenik protein (Mohanraj, 2006).

C. Metode Pembuatan Drug Delivery System Nanopartikel Teknik yang digunakan untuk pembuatan nanopartikel pada umumnya

diklasifikasikan dalam dua kelompok. Didalam kelompok pertama nanopartikel dibentuk dari pembentukan polimer awal. Polimer tersebut melingkupi kedua polimer sintetik tidak larut-air dan larut-air, semisintetik, atau alami. Sementara dalam kelompok yang ke dua Dibawah ini, nanopartikel dibuat melalui bermacam-macam reaksi polimerisasi monomer lipofilik atau hidrofilik (Soppimath, et al., 2001). Sediaan nanopartikel dapat dibuat dengan berbagai metode, hingga saat ini ada beberapa metode pembuatan nanopartikel yang sering digunakan yaitu metode presipitasi, penggilingan (milling methods), salting out, fluida superkritis, polimerisasi monomer,

polimer hidrofilik, dan dispersi pembentukan polimer (Soppimath, et al., 2001) Metode emulsifikasi Metode emulsifikasi menggunakan prinsip difusi antara pelarut larut air seperti aseton atau metanol dengan pelarut organik tidak larut air seperti kloroform dengan penambahan polimer. Difusi yang terjadi antara dua pelarut tersebut mengakibatkan emulsifikasi pada daerah di antara dua fase pelarut. Partikel yang berada di antara dua fase pelarut tersebut berukuran lebih kecil dari pada kedua fase pelarut itu sendiri (Soppimath, et al., 2001).

Metode presipitasi Sebuah proses dimana bahan dilarutkan ke dalam pelarut yang cocok, lalu dimasukkan ke dalam pelarut lain yang bukan pelarutnya dipengaruhi pH, suhu atau perubahan pelarut kemudian segera menghasilkan presipitasi zat aktif dengan partikel yang lebih kecil (Haskel, 2009). Metode ini menggunakan agen penahan tegangan permukaan yang cukup besar untuk

menahan agregasi. Kelemahan metode ini adalah nanopartikel yang terbentuk harus distabilisasi untuk mencegah timbulnya kristal berukuran mikro dan zat aktif yang hendak dibuat nanopartikelnya harus larut setidaknya dalam salah satu jenis pelarut, sementara diketahui bahwa banyak zat aktif memiliki kelarutan rendah baik di air maupun pelarut organik (Junghanns dan Mller, 2008).

Metode milling Penggilingan merupakan teknik standar yang telah digunakan dalam beragam bidang aplikasi industri untuk mengurangi ukuran partikel. Besarnya pengurangan ukuran diatur oleh jumlah energi penggilingan, yang ditentukan oleh kekerasan intrinsik obat, media grinding, dan penggilingan. Pengurangan ukuran partikel lewat penggilingan dapat dijelaskan oleh tiga mekanisme kunci yang saling mempengaruhi yakni gesekan antara dua permukaan karena tekanan yang dihasilkan melampaui kekuatan inheren partikel sehingga mengakibatkan frakturasi (patahan atau retakan), gaya gesek yang dihasilkan (shear force) mengakibatkan pecahnya partikel menjadi beberapa bagian, dan deagregasi terkait kolisi (tabrakan) antar agregat pada laju diferensial yang tinggi (Vijaykumar, et al., 2010).

Metode fluida superkritis Metode fluida superkritis menggunakan senyawa yang memiliki suhu dan tekanan di atas titik kritis. Senyawa yang termasuk dalam golongan ini antara lain karbon dioksida, air, dan gas metan. Senyawa ini digunakan sebagai pengganti pelarut organik yang berbahaya bagi lingkungan (Soppimath, et al., 2001).

Metode polimerisasi monomer Metode ini menggunakan senyawa polialkilsianoakrilat (PACA). Metil atau etil sianoakrilat dimasukkan dalam media asam dengan penambahan surfaktan. Monomer sianoakrilat ditambahkan dalam campuran yang sedang diaduk dengan magnetic stirrer. Senyawa obat ditambahkan baik sebelum penambahan monomer maupun setelah reaksi polimerisasi. Suspensi nanopartikel yang terbentuk dimurnikan dengan ultrasentrifugasi (Soppimath, et al., 2001).

Metode polimer hidrofilik Metode polimer hidrofilik tidak memerlukan surfaktan seperti metode polimerisasi monomer. Polimer yang digunakan dalam metode ini merupakan polimer larut air seperti

kitosan larut air, natrium alginat dan gelatin. Nanopartikel umumnya terbentuk secara spontan ataupun dengan penambahan pengemulsi (Soppimath, et al., 2001).

D. Karakterisasi Nanopartikel a. Ukuran Partikel Telah diketahui bahwasanya ukuran partikel dan distribusi ukuran merupakan karakteristik sistem nanopatrikel yang paling utama (Jahanshahi et al., 2007). Beberapa metode yang dapat digunakan untuk mengkarakterisasi ukuran adalah photon-correlation spectroscopy (PCS), dynamic ligt scattering (DLS). Sampel yang dianalisis dalam alat PCS harus merupakan partikel yang terdispersi dengan baik dalam medium cair. Pada kondisi tersebut, partikel akan mengalami gerak acak yang konstan, yang dikenal sebagai gerak Brown dan PCS akan mengukur kecepatan dengan melewatkan suatu laser. PCS akan menentukan ukuran partikel rata-rata dan Polydispersity Index (PI) yang

merupakan rentang pengukuran partikel. Dengan pengukuran yang akurat partikel harus berukuran di bawah 0,7 (70%) (Jahanshahi et al., 2008). Dynamic light scattering (DLS) merupakan teknik yang telah lebih lama digunakan untuk menentukan ukuran partikel dari beberapa nanometer sampai beberapa mikron. Konsep yang digunakan adalah bahwa partikel kecil dalam suspennsi begerak dalam pola acak. Pengamatan partikel yang lebih besar kemudian dibandingkan dengan partikel yang lebih kecil dan akan menunjukkan bahwa partikel yang lebih besar bergerak lebih lambat dibandingkan dengan yang lebih kecil dalam suhu pengamatan yang sama (Jahanshahi et al., 2008).

b. Morfologi Partikel Morfologi nanopartikel dapat diuji dengan dua teknik yaitu atomic force microscopy (AFM) dan scanning electron microscopy (SEM) (Rahimnejad et al., 2006). Baik AFM maupun SEM merupakan scanning probe microscope yang beresolusi tinggi, dengan menghasilkan resolusi fraksi nanopatikel hingga 1000 kali lebih baik dibandingkan difraksi optik yang terbatas. SEM merupakan suatu jenis mikrospkop elektron yang mencitrakan permukaan sampel dengan men-scan-nya menggunakan sinar elektron berenergi tinggi dengan pola scan raster. SEM dilengkapi dengan resolusi nanometer yang

dipersyaratkan untuk pengukuran rentang partikel sub-mikron dan tidak dapat digunakan untuk menentukan morfologi partikel. Interaksi elektron dengan atom menjadikan partikel

menghasilkan sinyal yang mengandung infromasi mengenai topografi permukaan sampel, komposisi dan karakteristik lain seperti konduktivitas elektrik (Rahimnejad et al., 2006)

c.

Muatan Permukaan Muatan permukaan erat hubunganya dengan modifikasi permukaan. Salah satu

metode

yang

digunakan

untuk

mengukur

modifikasi permukaan

adalah

dengan

menentukan zeta potensial susensi aqueous yang mengandung nanopartikel. Hasilnya akan merefleksikan potensial elektrik partikel dan dipengaruhi oleh komposisi partikel dan medium pendispersinya. Interaksi antar partikel memainkan peranan penting terhadap kestabilan koloid (Mohanraj and Chen, 2006). Alasan utama dilakukannya pengukuran zeta potensial adalah untuk memprediksi stabilitas koloidal yang merupakan cara untuk mengukur interaksi tersebut. Zeta potensial merupakan ukuran repulsive force di antara partikel. Dan karena kebanyakan sistem koloid aqueous distabilkan oleh gaya repulsi elektrostatik, maka semakin besar repulsive force antar partikel kecenderungan untuk saling mendekat dan membentuk agregat akan semakin kecil. Nanopartikel dengan zeta potensial di atas 30 mV lebih stabil dalam suspensi, karena muatan pada permukaan nanopatrikel mencegah terjadinya agregasi antar partikel. Zeta potensial juga dapat digunakan untuk menentukan muatan zat aktif yang dienkapsulasi baik yang berada di tengah nanokapsul maupun yang terabsorbsi pada permukaan (Mohanraj and Chen, 2006).

E. Profil Pelepasan Obat Nanopartikel Profil pelepasan obat dari nanopartikel tergantung dari sistem pembawanya. Pada nanosfer, obat secara seragam didistribusikan/ dilarutkan dalam matriks. Jika difusi obat berlangsung lebih cepat dibandingkan degadasi matriks, mekanisme pelepasan obat utamanya terjadi melalui difusi. Namun jika tidak bergantung pada difusi, maka pelepasan obat bergantung pada degradasi matriks. Banyak mekanisme teoritis yang dapat dipertimbangkan untuk pelepasan obat dari nanopartikel protein: a. pelepasan disebabkan karena erosi polimer atau degradasi b. self-diffusion melalui pori-pori c. pelepasan obat melalui permukaan polimer d. pembawa diinisiasi melalui aplikasi oscillating magnetic atau sonic field (Couvreur dan Puisieux, 2006)

Dalam banyak kasus, beberapa dari proses ini dapat terjadi, jadi perbedaan antar mekanisme ini tidak terlalu penting. Ketika pelepasan obat terjadi karena proses selfdiffusional, drug loading minimum penting sebelum pelepasan obat dapat diamati. Hal ini dapat dijelaskan karena proses melibatkan difusi melalui aqueous channel dibentuk dari pemisahan fase dan berdasarkan disolusi obat itu sendiri. Mekanisme ini jarang terjadi pada drug loaded nanoparticles karena, seperti yang telah dijelaskan sebelumnya, efisiensi enkapsulasi dari obat terlalu rendah. Sehingga, pelepasan dari permukaan dan erosi atau degradasi bulk polimer biasanya menjadi proses yang sangat penting yang mempengaruhi pelepasan obat dari nanopartikel

F. Kelebihan Nanopartikel Nanopartikel memiliki beberapa kelebihan, antara lain dapat menghantarkan obat dengan lebih baik ke unit yang kecil dalam tubuh, mengatasi resistensi yang disebabkan oleh barier fisiologi dalam tubuh yang disebabkan sistem penghantaran obat yang langsung dipengaruhi oleh ukuran partikel, meningkatkan efisiensi penghantaran obat dengan meningkatkan kelarutan dalam air obat-obat yang susah larut dalam air sehingga meningkatkan bioavailabilitas, dapat ditargetkan sehingga dapat mengurangi toksisitas dan meningkatkan efisiensi distribusi obat, memungkinkan penghantaran obat hasil rekayasa bioteknologi melalui berbagai anatomi tubuh yang ekstrim, misalnya sawar otak, cabang saluran sistem pulmonari, tight junction dari sel epitel usus, dan lain sebagainya, dan memungkinkan untuk penetrasi yang lebih baik pada tumor yang memiliki pori-pori berdiamater 100-1000 nm (Buzea, 2007) Keuntungan dalam menggunakan nanopartikel sebagai sistem penghantaran obat meliputi: 1. Ukuran partikel dan karakteristik permukaan nanopartikel dapat dimanipulasi dengan mudah untuk memperoleh targeting obat baik aktif maupun pasif setelah pemberian parenteral. 2. Nanopartikel mengontrol dan melepaskan obat secara perlahan-lahan selama distribusi dan memodifikasi distribusi obat pada organ loka aksi,dan

memperlambat klirens obat sehingga terapi obat dan meminimalkan efek samping. 3. Pelepasan terkendali dan karakteristik degradasi partikel dapat dimodulasi dengan pemilihan matrix konstituen. Loading obat relatif tinggi dan obat dapat dijerapkan ke dalam sistem tanpa reaksi kimia; hal ini merupakan faktor penting untuk menjaga aktivitas obat.

4. Targeting pada lokasi spesifik dapat diperoleh dengan melekatkan ligand pada permukaan partikel atau dengan menggunakan magnetic guidance. 5. Sistem dapat digunakan pada berbagai rute pemberian termasuk oral, nasal,

parenteral, intra okular, dll. (Mohanraj et al, 2006)

G. Aplikasi Nanopartikel Sawar darah-otak atau blood-brain barrier (BBB) adalah yang faktor paling penting dalam pengembangan obat baru untuk sistem saraf pusat. BBB ditandai dengan

endotel sel yang relative permeabel dengan tight junction, aktivitas enzimatik dan aktivasi efflux sistem transportasi. Secara efektif mencegah lewatnya molekul yang

larut dalam air dari sirkulasi darah ke dalam SSP, dan juga dapat mengurangi konsentrasi otak dari molekul BBB 2005). Penelitian dilakukan untuk mengevaluasi penghantaran dalargin dengan pemberian oral dimana dalargin dibuat dengan sistem poly (butylcy-anoacrylate) nanoparticulate delivery systems (PBCA-NDSs) menggunakan tween 80 dan PEG 20000. Studi terdahulu telah membuktikan bahwa penghantaran dengan sisten PBCA-NDSs secara intravena dengan Tween 80 telah berhasil mencapai target aksi di otak, tetapi studi untuk pengiriman otak nanopartikel secara oral menunjukkan bahwa bioavailabilitasnya berkurang dan terjadi degradasi nanopartikel oleh enzim pencernaan. Untuk mengatasi masalah ini, dalargin dibuat dengan sistem double coated PBCA - NDSs dengan Tween 80 dan PEG200000 dalam konsentrasi bervariasi. (Das, et al., 2005). lipid-soluble oleh fungsi enzim atau pump efflux. Akibatnya,

hanya mengijinkan transport molekul yang penting untuk fungsi otak (Das, et al.,

(Das, et al., 2005).

Fabrikasi, Drug Loading dan Double Coating PBCA - NDSS Metode yang digunakan adalah metode polimerisasi anionik menggunakan larutan HCl 0,01N dalam Nanopure Water. Dekstran 70 (1,5% w/w) ditambahkan dan diaduk dengan magnetik stirrer. Setelah dekstran 70 benar-benar larut dalam larutan HCl, ditambahkan tetes demi tetes larutan monomer butylcyanoacrylat ( 1 % v / v ). Setelah 4 jam polimerisasi, larutan emulsi nanopartikel dinetralkan dengan NaOH ( 0,1 N ) dan larutan diaduk selama 12 jam untuk mencapai netralisasi sempurna. Suspensi nanopartikel yang diperoleh difiltrasi dengan filter ukuran 5 , 1.2 , dan 0.7 filter. Larutan yang telah difiltrasi, diultracentrifuged selama tiga siklus , masing-masing 1 jam. Akhirnya, butir-butir nanopartikel yang telah dilyophilisasi selama semalam, disimpan pada 40C untuk drug loading dan pembuatan permukaan berikutnya (Das, et al., 2005). Drug loading PBCA - NDSs dibuat dengan metode adsorpsi dicuci dengan 15 mL Mamalian Ringers Solution (MRS), yang lebih representatif dengan cairan cerebrospinal. Sifat menyerap dari PBCA-NDSs untuk memuat dalargin dapat dilakukan dengan pengadukan terus menerus PBCA-NDSs dalam media cair. 50 g PBCA -NDS terlyophilisasi diresuspendi dengan ultrasonikasi pada 4,2 Khz / s selama 5 menit , dengan mL dalargin konsentrasi 133 g/ml. Peptida memungkinkan untuk mengabsorbsi permukaan nanopartikel selama 3jam dengan menggunakan magnetic stirrer pada 9000 rpm. Jumlah peptida yang teradsorpsi pada nanopartikel ditentukan dengan menyaring suspensi melalui Anotop filter 20 nm dan jumlah bebas , peptida yang tidak teradsorbsi dalam filtrat diukur dengan spektroskopi UV. Perbandingan jumlah obat yang ditambahkan dengan jumlah obat yang

tidak teradsorpsi menunjukan jumlah obat yang teradsorpsi atau terjebak pada PBCA-NDSs. Semua sampel dianalisis dengan menggunakan spektrofotometer UV-Vis-IR pada panjang gelombang 220 nm (Das, et al., 2005).

(Das, et al., 2005).

Masing-masing formula ditambahkan Tween dan atau PEG secara bertahap dengan magnetic stirrer 9000 rpm selama 45 menit, kemudian larutan disentrifugasi 75600g selama 20 menit. Supernatan yang tidak terabsorbsi dan sisa Tween 80 atau PEG 20000 dibuang. Kemudian, PBCA-NDSs Dalargin double coated dikumpulkan, diliofilisasi, dan disimpan pada 40 C. Hasil penelitian terdahulu menunjukkan bahwa jumlah efisiensi yang tidak teradsorbsi sekitar 25%-30% w/w. Hasi studi menunjukkan jumlah yang tidak teradsorbsi 39,84 4% w/w. Semakin banyak yang terjerap, maka semakin kecil ukuran nanopartikel. Kecilnya ukuran luas permukaan maka obat akan lebih mudah untuk teradsorbsi (Das, et al., 2005).

Karakterisasi PBCA-NDSs 1 mg serbuk kering yang diperoleh dari langkah-langkah tadi disuspensikan dalam 5 ml Nanopure Water dengan ultrasonikasi pada 4,2 KHz/s selama 5 menit. Suspensi yang diperoleh kemudian dianalisis ukuran partikel, distribusi ukuran dan zeta potensialnya dengan hamburan cahaya dinamis. Waktu yang diizinkan untuk tiap pengamatan adalah 30 menit yang memungkinkan stabilisasi sempurna dari muatan permukaannya, sehingga pengukuran yang dilakukan akurat. (Das, et al., 2005).

Semua formulasi PBCA-NDSs double coated memiliki ukuran partikel sekitan 100 nm dengan indeks polidispersi yang rendah yaitu sekitar 0,018. Keseragaman ukuran dan indeks polidispersi rendah yang diperoleh dapat dikaitkan dengan langkah filtrasi secara seri yang digunakan selama masa preparasi dan isolasi nanopartikel dari media reaksi. Hal ini juga dapat berguna untuk dicatat bahwa efek dari penyalutan ganda Tween dan atau PEG tidak memiliki efek yang signifikan pada ukuran partikel dari nanopartikel. Partikel-partikel yang tidak tersalut (Formulasi T0P0) memiliki kisaran yang sama ukuran partikel seperti partikel double coated dengan 2 % dari kedua Tween dan PEG ( Formulasi T2P2 ). Diameter nanopartikel tidak berubah secara signifikan setelah pelapisan, sifat Tween dan/ atau PEG pada molekul PBCA NDS yang tidak dilapis masih perlu diteliti lebih lanjut . Namun, dapat diasumsikan bahwa Tween dan / atau PEG tidak berinteraksi dengan nanopartikel polimer PBCA, yang dapat menimbulkan penyimpangan rentang ukuran konstan semua formulasi PBCA NDSs (Das, et al., 2005). Rata-rata nilai zeta potensial dari masing-masing formula bervariasi antara rentang 18,01 hingga -2,44 mVs. PBCA - NDS yang tidak disalut ( Formulasi T0P0 ) memiliki nilai zeta potensial negatif tertinggi yaitu -18,01 mV dan PBCA NDSs double coated dengan 2% Tween dan 2% PEG ( Formulasi T2P2 ) memiliki nilai negatif terendah yaitu -2,44 mVs. Nilai zeta potensial PBCANDSs menunjukkan pergeseran positif dengan peningkatan konsentrasi penyalut PEG. Berdasarkan kecenderungan pergeseran positif yang diamati karena peningkatan konsentrasi PEG, dapat disimpulkan bahwa PEG dapat menyebabkan pergeseran bidang geser lebih jauh dari permukaan nanopartikel dan menghasilkan perubahan-perubahan pergeseran positif dari zeta potensial (Das, et al., 2005). Nilai zeta potensial yang tinggi akan mengoptimalkan stabilisasi dari carrier koloid, mencegah agregasi dalam larutan. Namun, karena PBCANDS double coated ( Formulasi T2P2 ) memiliki nilai rata-rata zeta potensial 2,44 mV dan formulasi lainnya dengan beberapa konsentrasi PEG menunjukkan pergeseran positif, suspensi nanopartikel yang dibuat dengan formulasi demikian rentan terhadap aglomerasi partikel dalam media cair. Untuk memecahkan masalah ini, semua formulasi kecuali formulasi T0P0 dilakukan ultrasonikasi pada 4,2 kHz/s selama satu menit untuk memastikan dispersi homogen nanopartikel (Das, et al., 2005).

In Vitro Release Kinetics Untuk setiap formulasi, 50 mg serbuk kering diperoleh dari tahap sebelumnya disuspensikan dalam 15mL MRS dengan menggunakan ultrasonikasi. Obat double coated

PBCA-NDS ditempatkan dalam tabung bertutup ulir dan disimpan dalam water shaker bath yang suhunya dipelihara 370C dengan 130 putaran per menit. Sampel dengan volume 2,5 mL dikumpulkan pada interval waktu yang telah ditentukan dengan jarum suntik Anotop Filter 20 nm dan nanopartikel bebas filtrat dianalisis untuk konten obat dengan spektroskopi UV. Regimen pengambilan sampel memiliki pola berikut: setiap 15 menit untuk jam pertama, setiap 30 menit sampai jam ke 6, setiap 1 jam sampai 10 jam, setiap 2 jam sampai jam ke 18, setiap 4 jam sampai jam ke 34, dan setiap 8 jam sampai akhir jam ke 50 (Das, et al., 2005). Semua formulasi menunjukkan karakteristik pelepasan bifase dengan ledakan diawal dandiikuti oleh tahap kedua dengan tingkat pelepasan obat yang jauh lebih lambat. Pelepasan dalargin dari PBCA-NDSs disebabkan desorpsi bertahap obat yang terserap dari permukaan nanopartikel. Namun, laju pelepasan obat yang berbeda tiap formulasi menunjukkan bahwa obat menyebar melalui polimer dan pelapis surfaktan yang digunakan pada PBCA-NDSs. Setelah 3 jam pertama, kecuali untuk T0P0, semua formulasi lain telah terlepas dengan jumlah yang hampir sama. Ini menguatkan hasil penelitian bahwa fungsi dari polimer atau pelapis surfaktan adalah untuk pelepasan obat (Das, et al., 2005). Jumlah tertinggi pelepasan obat (82,036,33%) pada 50 jam studi pelepasan obat diperoleh dari PBCA - NDSs tanpa lapisan apapun (Formulasi T0P0 ). Formula dengan lapisan 2 % dari PEG 20000 (Formulasi T0P2) memiliki laju pelepasan terendah dan berkurang menjadi 50,234,26 % dibandingkan pada periode waktu sama. Kecenderungan penurunan laju pelepasan dengan peningkatan konsentrasi pelapisan PEG diamati. Kecenderungan ini dapat dikaitkan bahwa lapisan konsentrasi PEG dan bukan Tween berpengaruh pada pelepasan obat. Obat bisa dibayangkan perlahan-lahan menyebar melalui lapisan polimer, dan konsentrasi penyalut PEG yang bertambah akan menurunkan persentase pelepasannya (Das, et al., 2005). Beberapa peneliti telah melaporkan bahwa rantai lipat PEG terjadi karena berat molekul tertentu sehingga membentuk penghalang yang terdiri dari rantai PEG dengan konformasi acak. Selanjutnya mengakibatkan kompresi dan stabilitas lapisan coating. Hal ini dapat dibayangkan seperti ''Barrier'' yang terjadi karena meningkatnya konsentrasi penyalut PEG dan mengakibatkan penurunan jumlah pelepasan. Sifat dari penghalang yang dibentuk oleh PEG berupa kumparan acak perlu analisis struktural lebih lanjut (Das, et al., 2005). Mempertimbangkan nilai rata-rata zeta potensial, formulasi T0P0 memiliki jumlah pelepasan tertinggi yaitu 82,03 % pada jam ke 50 dan juga memiliki zeta potensial paling negatif -18.01mV. Formula T0P2 dengan pelepasan terendah yaitu 50,23 % pada jam ke 50 dan mendekati nilai nol zeta potensial yaitu -3,61 mV. Hasil penelitian menunjukkan bahwa

semakin tinggi potensi zeta, maka semakin tinggi tingkat pelepasan. Dengan demikian, dapat disimpulkan bahwa nilai zeta potensial memiliki pengaruh pada profil pelepasan pada formula yang berbeda. Hal ini menunjukkan bahwa tingginya nilai zeta potensial negatif menjamin pelepasan yang lebih baik untuk formulasi tak bersalut daripada formulasi bersalut PBCANDS yang lain, yang memungkinkan untuk memperlambat terjadinya agregat dan memperlambat laju pelepasan obat (Das, et al., 2005).

Stabilitas obat dalam SIF (Simulated Intestinal Fluid) dan SGF (Simulated Gstric Fluid) Stabilitas peptida dimuat PBCA-NDSs dengan atau tanpa berbagai lapisan agen dievaluasi dalam cairan lambung simulasi (SGF) dan simulasi usus cairan (SIF). SGF dan SIF disusun menurut USP XXVI. Secara singkat, SGF disiapkan dengan melarutkan 2 g NaCl dan 3,2 g pepsin (berasal dari perut babi mukosa dengan aktivitas enzim 800-2500 unit per mg protein) dalam 7mLHCl dan akhirnya membuat 1000 mL dengan penyesuaian pH akhir untuk 1.2. SIF disiapkan dengan melarutkan 6.8 g monobasic k-fosfat dalam 250mLwater. Dan kemudian, 77mL dari 0.2N NaOH, 500 mL air, dan 10 g pancreatin ditambahkan. PH telah disesuaikan untuk 6.80.1 dengan 0.2N NaOH dan/atau 0.2N HCl. Pancreatin diperoleh sebagai % u2018% u2018 Pancreatin pankreas babi yang mengandung banyak enzim seperti amilase, tripsin, lipase, katalisis dan protease (Das, et al., 2005). Lima puluh mikrogram setiap perumusan PBCANDSs ditangguhkan di 15ml SGF atau SIF dan ditempatkan dalam tabung sekrup-capped. Tabung dipelihara dalam water bath shaker, yang dipertahankan pada 370C dan 130 putaran per menit. Waktu yang diperlukan untuk inkubasi drug load PBCA-NDS SGF dan SIF adalah masing-masing 3 jam untuk SGF dan 12 jam untuk SIF. Setelah periode waktu ini, suspensi disentrifugasi di 75600g untuk 20 menit untuk memicu PBCA-NDS dan supernatants dibuang. Precipitated drug-load PBCANDSs yang diredispersi dalam siklus MRS selama 20 menit, diultrasonikasi 4.2 KHz/s dan divortex selama 5 menit untuk membentuk suspensi nanoparticule. Siklus tersebut dilakukan 20 kali untuk memastikan desorption obat yang sempurna dari PBCA-NDS. Oleh karena itu, jumlah sisa atau obat dijaga setelah inkubasi 3 jam pada SGF dan 12 jam pada SIF. Selain itu, untuk T2P2 formulasi (mengandung 2% Tween 80 dan PEG 20000) dan T0P0 (ketiadaan Tween dan PEG), stabilitas obat sebagai fungsi dari waktu juga diperhatikan untuk SGF dan SIF, dimana sampel diinkubasi dengan waktu tertentu seperti 5 menit, 10 min, 15 menit, 30 menit, 1 jam, 2 jam, dan 3 jam pada SGF dan 5 menit, 10 menit, 15 menit, 30 menit, 1 jam, 2 jam, 4 jam, 8 jam, dan 12 jam pada SIF (Das, et al., 2005).

Hasil penelitian menunjukkan pengembangan drug loaded PBCA-NDS yang dilakukan dengan penggunaan oral, sangat penting untuk mendapatkan efek perlindungan dari double coats dari PEG dan tween yang labil terhadap obat peptide dan polimer. Ketika formulasi yang berbeda dievaluasi selama 3 jam dalam SGF, hasil menunjukkan persentasi obat 86,771,52% untuk formula T2P2 dan 65,382,22% untuk formula T0P0. Ini merupakan persentase dari peningkatan protct obat sebanding dengan peningkatan konsentrasi PEG coating pada PBCA-NDS. T2P2 juga menunjukkan hasil yang lebih stabil terlihat dari protected effect. Pada SGF hasil yang ditunjukkan T0P0, T2P2, dan T0P2 setelah 3 jam adalah 65,382,22%, 72,661,13%, dan 85,021,56%. Pada SIF hasil yang ditunjukkan T0P0, T2P2, dan T0P2 setelah 3 jam adalah 42,571,16%, 65,021,45%, dan 75,551,195%. Hasil menunjukkan bahwa tidak hanya PEG saja yang berpengaruh terhadap hasil akan tetapi tween juga berpengaruh besar. Peningkatan densitas permukaan oleh molekul rantai panjang seperti Tween dan PEG dapat membuat efek perlindungan untuk drug loaded PBCA-NDSs dari enzim yang terdapat pada lambung (Das, et al., 2005).

Evaluasi In Vivo Double Coated Dalargin Loaded PBCA-NDS Dengan Tail Flick Test. Dalargin, yang menyebabkan efek analgesik sentral di otak dengan mengikat dengan reseptor opioid untuk persepsi nyeri,diharapkan dalargin-loaded PBCA-NDS dapat dilepas setelah sampai di otak. Oleh karena itu, efek analgesik central PBCA-NDS diharapkan dapat mencapai tempat aksi di otak setelah pemberian oral. Kelompok sepuluh tikus untuk setiap formulasi yang dipilih. Semua tikus disimpan pada suhu kamar dan kondisi kelembaban dengan lampu 12 jam dan dibuat kondisi gelap dan berpuasa semalam. Setiap tikus diberi makan dengan 1mL drug loaded suspensi PBCA-NDSS oleh gavaging oral. Dosis yang diberikan berhubungan menjadi 37,5 mg / kg berat badan tikus, yang sekitar lima kali lipat dari dosis intravena biasa untuk dalargin yang memiliki analgesik sentral. Ekor tikus direndam dalam air panas dipertahankan pada suhu 55-600C menggunakan hot plate. Respon diukur, dalam hitungan detik, dengan mengambil masing-masing dan dilihat berapa kali tikus menarik ekornya kemudian diukur menggunakan stopwatch. Waktu respon yang kemudian diubah persentase efek maksimum yang mungkin (% MPE) dengan metode yang elsewhere. Total tujuh kontrol dan sembilan formulasi dievaluasi. Formulasi T2P2+A menunjukkan bahwa naltrexone HCl, antagonis opioid (A) dengan bioavailabilitas oral yang tinggi, koadministrasi dengan dosis 0,1 mg / kg dengan Formulasi T2P2. Sebuah persepsi nyeri akan menandakan efek dari naltrexone di otak maka, dalargin menggantikan rasa sakitnya pada reseptor. Hal ini dilakukan untuk membuktikan adanya dalargin di otak terutama dari drug load PBCA-NDS yang ditargetkan untuk otak serta untuk membangun kembali fakta bahwa peningkatan ambang nyeri hanya disebabkan oleh mekanisme aksi central dan bukan oleh aksi periferal (Das, et al., 2005). Dalam tes ini, titik waktu untuk semua pengamatan yang berlangsung selama total 2 jam dan interval 15 menit (Figure 7). Waktu respon dasar ini direkam menggunakan fosfat buffered saline, yang berfungsi sebagai media suspending untuk semua formulasi. Setelah 60 menit administrasi oral, terlihat bahwa formulasi T2P2 menunjukkan efek anti nociceptive maksimum didapatkan % MPE adalah 93.8 6.58, T2P0 (60 5,27), dan T1.5P0.5 (32,56.45). Formulasi T2P2 A (yaitu, T2P2 dikelola bersama dengan pusat opioid antagonis () naltrexone HCl) menunjukkan mendekati % MPE 55,45. Nilai dasar diamati untuk perumusan T2P2-N (yaitu, fisik pencampuran obat dan excipients tanpa nanopartikel) menampilkan % MPE dari hanya 2,52,27. Oleh karena itu, itu disimpulkan bahwa administrasi bersama dengan naltrexone antagonis tidak menghasilkan efek antinociceptive

yang signifikan, yang juga terjadi dengan setiap formulasi tanpa nanopartikel. Efek maksimum diamati setelah 60 menit obat administrasi dengan kembali ke nilai dasar pada akhir 2 jam. Effect10 ekor Straub khas yang bercirikan ekor tegak pada titik waktu tinggi % MPE juga diamati. Perbedaan signifikan secara statistik (p & lt; 0,05) diamati antara formulasi T2P2 dan T0P0, T2P0 dan T0P0 serta T1.5P0.5 dan T0P0. Namun, ada perbedaan yang signifikan secara Statistik dipelihara antara formulasi T1P1 dan T0P0 (Das, et al., 2005). Mungkin ada beberapa kesimpulan yang diambil dari pengamatan tersebut. Pertama, otak penargetan dimuat dalargin PBCA-NDSs dan pelepasan obat di dalam otak yang menyebabkan induksi dalargin analgesia terbukti. Hal ini diperkuat oleh kenyataan bahwa administrasi dengan gabungan naltrexone HCl (formulasi T2P2 A, % MPE 5.0 pada titik waktu 60 menit), Pusat opioid antagonis, peristiwa dalargin-induced analgesia tidak ada. Antagonis memiliki kedekatan terhadap reseptor opioid, yang telah mengungsi dalargin dari situs-situs pengikatan yang, yang memungkinkan tikus untuk merasakan rasa sakit dan merespon positif terhadap panas rangsangan dalam ujian mengibaskan ekor. Penelitian lainnya telah digunakan naloxone (0,1 mg/kg) dalam percobaan serupa, tetapi dalam penelitian ini, naltrexone HCl adalah digunakan yang memiliki ketersediaanhayati oral yang lebih besar daripada naloxone. Kedua, pencampuran fisik obat dan excipients tanpa kehadiran PBCA-NDS (formulasi T2P2-N, % MPE 2,5 pada titik waktu 60-min) gagal untuk mendatangkan anti-nociception, membuktikan bahwa pengiriman otak dalargin itu hanya mungkin ketika obat adsorbed dalam partikel nano. Ketiga, coat PEG, bahkan konsentrasi 2% (formulasi T0P2, % MPE dari 7,5 pada titik waktu 60-min) mampu menimbulkan efek anti nociceptive yang signifikan bila dibandingkan dengan coat Tween 2% (formulasi T2P0, % MPEof 60 pada titik waktu 60 menit). Hal ini menunjuk pada kenyataan bahwa pengiriman otak oleh PBCA-NDS melalui oral administrasi dengan 2% PEG lapisan sendirian tidak dimungkinkan meskipun PEG dilapisi PBCA-NDS menunjukkan lebih unggul dalam simulasi cairan lambung dan usus. Keempat, peningkatan efek anti nociceptive dalam hal % MPE meningkat sebagai fungsi meningkatkan konsentrasi Tween 80 coats. Klaim ini didukung oleh maksimal % MPE dicapai dengan formulasi yang berbeda pada titik waktu 60 menit. Misalnya, % MPE dari 93.8 6,58 dicapai dengan T2P2 perumusan berturut-turut 605.27 untuk formulasi T2P0, 32.56.45 untuk formulasi T1.5P0.5, and 17.510.54 untuk formulasi T1P1. Hal ini jelas menunjukkan bahwa dengan peningkatan konsentrasi Tween 80, % MPE telah meningkat secara proporsional. Dengan demikian, pengiriman otak PBCA-NDS adalah bergantung pada lapisan Tween 80 (Das, et al., 2005).

Kurva Respon Dosis Dalargin Dalam rangka menegaskan penyerapan otak dan pelepasam dalargin dari permukaan yang dilapisi PBCA-NDSS, studi respon dosis dirancang dengan Formulasi T2P2 menunjukkan efek anti-nociceptive maksimal setelah pemberian dosis. Kelompok yang terdiri dari sepuluh tikus yang masing-masing diambil, dan masing-masing kelompok diberikan dengan dosis dalargin bervariasi antara 7,5-52,5 mg / kg dan diamati untuk efek

antinociceptive setelah 60 menit pemberian dosis. Waktu respon diubah menjadi % MPE (Das, et al., 2005). Untuk membangun kembali fenomena pengiriman dalargin-loaded PBCA-NDS melalui rute oral ke otak, kurva respon dosis diperoleh menggunakan formulasi T2P2 (gambar 8). Formulasi T2P2 dipilih untuk membuat grafik ini karena efek maksimum dari pusat analgesia yang diproduksi oleh rumusan ini dalam hal maksimum % MPE dari 93.86,58 pada titik waktu 60 menit. Dosis meningkat dalam aliquots 7,5 mg/kg (IV dosis) dengan 52,5 mg/kg (tujuh kali dosis IV). Dosis terkecil 7,5 mg/kg gagal untuk menunjukkan efek, tetapi secara bertahap meningkatkan dosis untuk 37.5 mg/kg, % MPE 93.755.88 diamati di ujung 60menit. Dengan kenaikan lebih lanjut dosis 45 atau 52,5 mg/kg, fase dataran tinggi yang diamati dengan tidak lebih meningkat % MPE. Grafik mengikuti kurva sigmoidal khas yang

membuktikan hubungan antara respon sifat dan jumlah obat yang dirilis pada jaringan otak (Das, et al., 2005).

BAB III PENUTUP

A. Kesimpulan 1. Nanopartikel merupakan suatu partikel dengan ukuran nanometer, yaitu sekitar 1 100 nm. Material atau struktur yang mempunyai ukuran nano akan mempunyai sifat-sifat yang berbeda dari material realnya. 2. Klasifikasi nanopartikel terbagi menjadi lima, meliputi kuantum dot,

nanokristal, lipopartikel, nanopartikel magnetik, dan nanopartikel polimer. 3. Metode teknik preparasi nanopartikel yang sering digunakan meliputi gelasi ionik, mikroemulsi, emulsifikasi difusi larutan dan komplek polielektrolit. 4. Salah satu aplikasi nanopartikel adalah sebagai sistem penghantaran obat menuju otak menembus blood brain barrier.

B. Saran Diperlukan polimer yang lebih baik lagi untuk nanopartikel agar dapat menghantarkan makromolekul ke jaringan yang lebih kompleks.

Daftar Pustaka

Buzea,Cristina Ivan Pacheco, and Kevin Robbie (2007). "Nanomaterials and Nanoparticles: Sources and Toxicity". Biointerphases 2 (4): MR17Bad page specification here. doi:10.1116/1.2815690. PMID 20419892. Couvreur P, Gref R, Andrieux K, Malvy C. 2006. Nanotechnologies for drug delivery: Application to cancer and autoimmune diseases. Progress Solid State Chem. 34: 231-235. Das, Debanjan, et al., 2005. Double-Coated Poly (Butylcynanoacrylate) Nanoparticulate Delivery Systems for Brain Targeting of Dalargin Via Oral Administration, Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol 94, No. 6 Ezhilarasi et al. Int. J. Res. Chem. Environ. Vol.2 Issue 4 Oct. 2012(130-148) Synthesis Characterization and Application of Salicylaldehyde Thiosemicarbazone and Its Metal Complexes
Florence AT. 1997. The oral absorption of micro and nanoparticles: Neither exceptional nor unusual. Pharm Res 14:259266.

Jahanshahi M, Sanati MH, Hajizadeh S, Babaei Z. 2008. Gelatin nanoparticles fabrication and optimization of the particle size. physica status solidi (a). 101002. P. 1-5 Kreuter J, Shamenkov D, Petrov V, Ramage P,Cychutek K, Koch-Brandt C, Alyautdin R. 2001. Apolipoprotein-mediated transport of nanoparticles-bound drugs across the bloodbrain barrier. J Drug Target 10:317325. Lambert G, Fattal E, Couvreur P. Nanoparticulate system for the delivery of antisense oligonucleotides. Adv Drug Deliv Rev 2001; 47:99 112 Mohanraj, VJ dan Y Chen, 2006, Nanoparticles- A review, Tropic Journal of Pharmaceutical Research, 5(1) : 561-573 Muller B, Leuenberger H, Kissel T (1996). Albumin nanospheres as carriers for passive drug targeting: an optimized manufacturing technique. Pharm. Res. 13(1): 32-37. Nanomedicine, October 2010, Vol. 5, No. 8, Future Medicine Ltd, Unitec House, 2 Albert Place, London, N3 1QB, UK Registered in England & Wales, Stability evaluation

of celecoxib nanoemulsion containing tween 80. Thai Journal Pharm. Sci. 32, 4-9. Rahimnejad M, Jahanshahi M, Najafpour GD (2006b). Fabrication and optimization of BSA nanoparticles as drug delivery vehicles. Mazandran. pp. 14-45. Rismmana ,2013, Bul. Penelit. Kesehat, Vol. 41, No. 4, 2013: 207 216, Pengujian Stabilitas Sediaan Antiacne Berbahan Baku Aktif Nanopartikel Kitosan/Ekstrak Manggis Pegagan Shakeel F, Baboota S, Ahuja A, Ali J, Shafiq S.J Drug Target. 2008 Dec;16(10):733-40. doi: 10.1080/10611860802473402 Celecoxib nanoemulsion: skin permeation M.S Thesis, Iran University of

mechanism and bioavailability assessment. Solans, C., Izquierdo, P., Nolla, J., Azemar, N., &Garcia-Celma, M.J. 2005. Nano-emulsions. Current Opinion in Colloid and Interface Science, 102-110. Soppimath, Kumaresh S et al., 2001. Biodegradable polymeric nanoparticles as drug delivery devices. Journal of Controlled Release 70 (2001) 1 20 Vijayakumar PS, 2010, Abhilash OU, Khan BM, Prasad BLV. Nanogold-loaded sharp-edged carbon bullets as plant-gene carriers. Adv Funct Mater 2010;20:241623.