Abstrak dan Pendahuluan abstrak

Latar Belakang: Halusinasi yang lazim pada skizofrenia dan gangguan psikotik terkait dan mungkin memiliki konsekuensi berat bagi pasien yang terkena. Uji obat antipsikotik yang secara khusus membahas efektivitas anti-halusinasi obat masing-masing dalam sampel perwakilan jarang terjadi. Tujuan dari penelitian ini adalah untuk menyelidiki tingkat keparahan dan halusinasi pada pasien psikotik akut dirawat di rumah sakit dan masuk debit atau setelah 6 minggu paling lambat, jika tidak habis sebelumnya (debit / 6 minggu), dan untuk membandingkan anti-efektivitas halusinasi dari risperidone, olanzapine, quetiapine, dan ziprasidone dengan sampai 2 tahun follow up. Metode : Pasien dewasa akut dirawat di bangsal darurat untuk psikosis yang berurutan secara acak untuk risperidone , olanzapine , quetiapine , atau ziprasidone dan diikuti selama 2 tahun dalam desain pragmatis . Peserta dinilai berulang kali menggunakan item perilaku halusinasi Skala Sindrom Positif dan Negatif ( PANSS ) . Hasil : Sebanyak 226 pasien , 30,5 % dari mereka yang dinilai untuk kelayakan , secara acak dan 68 % berhalusinasi pada awal. Proporsi ini berkurang menjadi 33 % pada debit / 6 minggu . Dalam utama analisis didasarkan pada niat untuk mengobati kelompok pasien sering mengalami halusinasi , yang quetiapine dan ziprasidone kelompok kedua memiliki penurunan lebih cepat dari rata-rata skor halusinasi daripada kelompok risperidone

Kesimpulan : Halusinasi cukup responsif terhadap terapi obat antipsikotik dan efektivitas anti halusinasi diferensial dapat ditemukan di antara obat antipsikotik yang ada . Jika direplikasi , ini bisa membuka jalan untuk farmakoterapi lebih ditargetkan berdasarkan profil gejala individual , bukan pada kategori diagnostik .

Halusinasi , paling sering pendengaran di alam , sangat umum di skizofrenia dan gangguan psikotik terkait tetapi angka prevalensi sangat bervariasi di antara laporan yang berbeda . [ 1 ] halusinasi auditori pada skizofrenia dapat dramatis dan mungkin memiliki dampak yang parah pada individu yang terkena , dan kadang-kadang dikaitkan dengan bunuh diri , [ 2-4 ] kekerasan , [ 5,6 ] dan pembunuhan . [ 7 ] Oleh karena itu , halusinasi secara tradisional menjadi salah satu target pengobatan utama untuk obat antipsikotik dan memang gejala psikotik positif skizofrenia kolektif jauh lebih responsif terhadap ini obat dari gejala kognitif negatif atau lainnya . [ 8,9 ] yang penting , pasien dengan skizofrenia dan gangguan terkait adalah kelompok yang sangat heterogen gejalanya . [ 10 ] Akibatnya , untuk mengoptimalkan efektivitas pengobatan pada subkelompok gejala yang berbeda dari pasien , rejimen obat menjahit individual harus tujuan penting . Namun, hasil dari uji klinis obat yang sangat jarang fokus pada skor gejala tunggal seperti halusinasi tetapi biasanya melaporkan grup berarti perubahan psikopatologi secara keseluruhan , atau paling skor subskala positif . Di Positif banyak digunakan dan Negatif Skala Syndrome ( PANSS ) [ 11 ] item halusinasi adalah salah satu dari total 7 item dalam subskala positif yang juga termasuk Delusi , disorganisasi Konseptual , Semangat , Grandiositas , kecurigaan , dan Permusuhan . Ada risiko jelas bahwa diferensial efektivitas anti - halusinasi antara obat antipsikotik dapat dikaburkan dengan cara skor sum untuk seluruh sampel dalam uji klinis .

Kami sebelumnya telah melaporkan efektivitas diferensial untuk risperidone , olanzapine , quetiapine , dan ziprasidone untuk perubahan keseluruhan total PANSS dan skor subskala positif , masing-masing. [ 12 ] Penelitian ini berfokus pada halusinasi dan perilaku halusinasi ( halusinasi ) item dalam PANSS . Tujuan dari penelitian ini adalah untuk menyelidiki tingkat keparahan dan halusinasi saat masuk rumah sakit dan debit , atau 6 minggu dari baseline paling lambat , jika tidak habis sebelumnya ( debit / 6 minggu ) , dalam sampel besar pasien akut dirawat dengan psikosis . Selain itu , studi ini bertujuan untuk membandingkan efektivitas anti - halusinasi dari generasi kedua obat antipsikotik ( SGAs ) risperidone , olanzapine , quetiapine , dan ziprasidone dengan sampai 2 tahun follow up .
metode studi

Desain

Metode yang digunakan dalam penelitian ini telah dijelaskan secara lebih rinci dalam publikasi sebelumnya. [12] Proyek ini adalah 2 tahun, prospektif, penilai-buta, pragmatis, acak, head-to-head perbandingan risperidone, olanzapine, quetiapine , dan ziprasidone dilakukan di Haukeland University Hospital, Bergen, Norwegia (lihat Gambar 1 untuk aliran pasien dalam proyek). Arus pasien melalui penelitian. Tidak memenuhi kriteria inklusi = skor di bawah 4 pada semua item : Delusi , Perilaku halusinasi , Grandiositas , kecurigaan / Penganiayaan , atau isi pikiran yang tidak biasa di Skala Sindrom Positif dan Negatif ( PANSS ) ; Kooperatif = pasien tidak mampu atau bersedia bekerja sama dengan pengujian dan penilaian , dis otak organik . = Gangguan organik otak , terutama demensia ; Pengacakan tidak dapat diterima = pasien atau mengobati dokter tidak bersedia untuk mengubah obat antipsikotik yang ada , penyebab Administrasi = terutama hasil debit pasien sebelum penilaian bisa Pendaftaran made.1 dimulai pada tahun 2003 , 10 minggu hingga tahun 2008 , minggu 26 . Rincian lengkap pada saat pendaftaran hanya terdaftar dari tahun 2006 , minggu 31 hingga 2008 , minggu 26 . Akibatnya hanya persentase yang ditampilkan untuk pasien dinilai untuk kelayakan dan dikecualikan patients.2 Sebelum debit / 6 minggu . 3 Satu pasien di risperidone dan olanzapine kelompok merindukan kunjungan follow -up, tapi diuji ulang pada kunjungan berikutnya . Proyek ini disetujui oleh Komite Regional untuk Etika Penelitian Medis dan Norwegia Ilmu Sosial Data Services , yang didanai publik dan tidak menerima bantuan keuangan atau lainnya dari industri farmasi .pasien Komite Regional untuk Etika Penelitian Medis memungkinkan pasien yang memenuhi syarat untuk dimasukkan sebelum informed consent diberikan , sehingga yang melibatkan representasi klinis yang relevan dalam studi.

Kriteria inklusi . Pasien dewasa yang memenuhi syarat untuk studi jika mereka dirawat di bangsal darurat untuk gejala psikosis aktif sebagai ditentukan dengan skor 4 pada satu atau lebih item

Delusi , perilaku halusinasi , Grandiositas , kecurigaan / penganiayaan , atau Unusual isi pikiran di PANSS , [ 11 ] dan kandidat untuk terapi obat antipsikotik oral dengan salah satu obat studi . Yang penting , obat studi mewakili tersedia SGAs pilihan pertama di Norwegia untuk psikosis pada saat konduktansi penelitian. Semua pasien yang memenuhi syarat memenuhi ICD - 10 ( http://apps.who.int/classifications/icd10/browse/2010/en ) kriteria diagnostik untuk skizofrenia , gangguan skizoafektif , gangguan psikotik akut dan sementara , gangguan delusi , psikosis akibat obat , gangguan bipolar kecuali psikosis manic , atau gangguan depresi mayor dengan fitur psikotik . Diagnosa ditentukan oleh psikiater rumah sakit atau spesialis dalam psikologi klinis . Kriteria eksklusi. Pasien dikeluarkan dari penelitian jika mereka tidak dapat menggunakan antipsikotik oral, menderita psikosis manik atau untuk alasan perilaku atau mental lainnya yang berhubungan dengan keadaan penyakit tidak dapat bekerja sama dengan penilaian , tidak mengerti berbicara Norwegia , adalah calon electroconvulsive terapi , atau yang diobati dengan clozapine pada masuk . Pasien dengan psikosis yang diinduksi obat dimasukkan hanya bila kondisi tidak menyelesaikan dalam beberapa hari dan ketika terapi obat antipsikotik ditunjukkan .

perawatan Saat masuk , amplop disegel dan nomor dibuka oleh psikiater atau dokter yang merawat dan kemudian pasien ditawari obat pertama dalam urutan acak risperidone , olanzapine , quetiapine , atau ziprasidone . Pengacakan itu terbuka untuk psikiater yang merawat atau dokter dan pasien , dan salah satu pihak bisa membuang SGA terdaftar sebagai # 1 pada daftar karena kontraindikasi medis untuk penggunaan , atau pengalaman negatif sebelumnya dengan obat , dan obat berikutnya pada daftar bisa dipilih . Prinsip yang sama diikuti jika obat berikutnya tidak bisa digunakan . Protokol demikian menirukan situasi klinis biasa di mana terapi obat antipsikotik oral dimulai : Untuk prospektif memprediksi antipsikotik mungkin optimal untuk pasien yang diberikan tidak mungkin berdasarkan bukti saat ini , [ 13 ] tetapi riwayat penggunaan obat anti-psikotik mungkin memberikan informasi yang berguna untuk pengambilan keputusan . Alasan untuk membuang obat harus secara eksplisit dinyatakan oleh psikiater atau dokter yang merawat . SGA terdaftar sebagai # 1 didefinisikan kelompok pengacakan ( RG ) yang merupakan dasar dari analisis primer . SGA sebenarnya dipilih, terlepas dari kelompok pengacakan , mendefinisikan kelompok pertama - pilihan ( FCG ) . Dosis lebih lanjut , kombinasi dengan obat lain , atau beralih ke obat antipsikotik lain kemudian meninggalkan pada kebijaksanaan dokter yang merawat itu . Terlepas dari penggunaan sporadis , pasien dalam proyek bisa menggunakan hanya satu obat antipsikotik kecuali selama periode crosstitrasi selama perubahan dalam terapi obat antipsikotik . Penilaian klinis

Kunjungan studi oleh pasien pada awal, di debit atau 6 minggu dari baseline paling lambat jika tidak habis sebelumnya ( discharge / 6 minggu ) , dan pada 3 , 6 , 12 , dan 24 bulan dari baseline . Para pasien tidak dikecualikan jika mereka mengubah obat antipsikotik mereka selama periode inklusi , tapi yang paling penting hanya data yang diperoleh selama penggunaan obat antipsikotik pertama telah dimasukkan dalam penelitian ini .

Dasar . Sebelum inklusi , pasien yang memenuhi syarat menjalani wawancara klinis terstruktur PANSS . Koefisien korelasi intra-kelas ( ICC ) dihitung berdasarkan penilaian antar-penilai dan menunjukkan tinggi reliabilitas antar penilai ( 0.92 ) . Selain itu , pasien menjalani penilaian menggunakan Skala Depresi Calgary untuk Skizofrenia ( CDSS ) , [ 14 ] dan Obat Klinis dan Alkohol Penggunaan Timbangan ( CDUS / CAUS ) , [ 15 ] serta baterai tes neurokognitif , dan dinilai menurut [ 17 ] Clinical global Impression - Severity skala Penyakit ( CGI - S ) , [ 16 ] dan global Assessment of Fungsi -Split Version , skala Fungsi ( GAF - F ) .

Discharge / 6 Weeks . Pada debit / 6 minggu , tes dan pemeriksaan diulang oleh penilai menyadari mana pengobatan pasien menerima . Konsentrasi kadar serum obat antipsikotik diukur . Semua tes ini dan pengukuran adalah bagian dari prosedur rutin rumah sakit untuk penanganan dan pengelolaan pasien yang menderita psikosis , dan termasuk dalam rekam medis pasien . Pada titik ini dalam prosedur penelitian , pasien diminta untuk persetujuan tertulis untuk kemudian dihubungi dan diminta untuk berpartisipasi dalam proyek follow -up .

Penilaian berikutnya . Pada kunjungan tindak lanjut 3 , 6 , 12 , dan 24 bulan setelah awal tindakan dan tes yang sama diulang , dan semua penggunaan obat tercatat . Dosis untuk penggunaan sporadis diterima antipsikotik selain SGAs diselidiki diubah menjadi dosis setara klorpromazin . [ 18 ] Dalam kasus di mana dosis setara klorpromazin tidak dapat ditemukan dalam literatur , ini dilakukan dengan konversi dosis harian didefinisikan ( DDDS ) seperti yang dikembangkan oleh Organisasi Kesehatan Dunia Collaborating Center untuk Drug Statistik Metodologi ( http://www.whocc.no/atcddd/ ) Prosedur statistik

Data kategorikal dan berkesinambungan pada awal dan pada debit / 6 minggu , masing-masing , dianalisis dengan menggunakan 2 yang tepat - tes dan satu arah ANOVA dengan menggunakan software SPSS , versi 20.0 ( IBM SPSS Statistik , 2011 ) . Untuk membandingkan skor rata-rata halusinasi pada awal dan pada debit / 6 minggu , pasangan- sample t - tes yang digunakan. Untuk perbandingan awal antara pasien hilang untuk menindaklanjuti sebelum pengujian ulang dan pasien yang diuji ulang , independent - sample t - tes digunakan untuk data kontinu dan 2 yang tepat - tes untuk data kategorikal . Perbandingan waktu sampai penghentian obat individual dianalisis dengan menggunakan Kaplan - Meier survival analisis . Pasien dengan skor 3 atau lebih pada item halusinasi di PANSS , selanjutnya disebut sebagai Pasien halusinasi ( HP ) subkelompok , diikuti secara longitudinal selama periode pengukuran sampai 2 tahun . Analisis utama adalah niat - to-treat ( ITT ) analisis didasarkan pada kelompok pengacakan ( RGs ) , yaitu , peserta sidang dianalisis dalam kelompok yang mereka diacak terlepas dari pengobatan antipsikotik mereka benar-benar diterima . Hal ini sesuai dengan rekomendasi dari Cochrane Systematic Reviews Handbook for Intervensi . [ 19 ] Analisis berdasarkan SGA sebenarnya yang dipilih pada awal, kelompok pertama - pilihan ( FCGs ) , dianggap analisis sekunder sebagai kelompok-kelompok ini tidak didasarkan pada pengacakan

melainkan pada pilihan aktif dari pasien atau mengobati psikiater / dokter . Perubahan dari PANSS halusinasi barang skor dianalisis dalam R dengan cara linear campuran - efek ( LME ) Model ( http://www.r-project.org ) . [ 20 ] efek tetap , yaitu perbedaan sistematis antara obat-obatan , memberi lereng linear yang berbeda dalam empat kelompok perlakuan , secara teknis grup dengan waktu interaksi dengan tidak ada perbedaan kelompok dasar . Model dihitung perubahan keseluruhan per satuan waktu untuk variabel-variabel pada periode follow-up yang bisa secara visual diwakili oleh kemiringan kurva linear dengan waktu pada sumbu x dan skor halusinasi pada y - axis . Untuk beberapa perbandingan , penyesuaian Benjamini - Hochberg yang diterapkan . Tingkat signifikansi statistik yang ditetapkan sebesar = 0,05 , dua sisi . Analisis daya . Daya estimasi dilakukan di R melalui model LME . Baseline berarti halusinasi skor item dan standar deviasi ( SD ) didasarkan pada hasil model yang digunakan , dan lereng sesuai dengan apa yang dianggap perbedaan paling signifikan secara klinis antara kelompok obat yang dimasukkan ke dalam model . Sebuah angka putus sekolah diperkirakan 3 % per bulan digunakan dan 10.000 simulasi dijalankan . Analisis daya mengungkapkan bahwa dengan 37 subyek dalam setiap kelompok pengobatan sidang memiliki 96 % kekuatan untuk mendeteksi 12,5 % perbedaan dalam perubahan halusinasi skor item antara kelompok-kelompok narkoba , sedangkan persidangan memiliki 81 % kekuatan untuk mendeteksi 10 % perbedaan . Perbedaan yang lebih kecil memiliki kekuatan lebih rendah tetapi tidak dianggap signifikan secara klinis . hasil Total

Sampel

Sebanyak 226 pasien , 152 ( 67,3 % ) laki-laki , dimasukkan dan acak salah satu dari obat studi ( Gambar 1 ) . Usia rata-rata adalah 34,1 tahun , standar deviasi ( SD ) 13,5 . Sekitar setengah sampel adalah obat antipsikotik naif di inklusi berarti tidak ada paparan sebelum agen antipsikotik , sedangkan sisanya memiliki waktu hidup paparan obat antipsikotik . Rerata nilai total PANSS pada awal adalah 74,0 ( 13,4 ) , kisaran 44-111 , dan fungsi neurokognitif t - skor global adalah 38,2 ( 7,7 ) . Sebanyak 154 ( 68,1 % ) pasien memiliki PANSS halusinasi item ( P3 ) skor 3 atau lebih pada awal ( Pasien berhalusinasi ( HP ) subkelompok ) , lihat dispersi peringkat pada Gambar 2 .

Penyebaran

nilai

dasar

dari

PANSS

halusinasi

barang.

Mean dan median periode waktu antara awal dan debit / 6 minggu adalah 28,5 dan 28,0 hari , SD 14,2 , masing-masing. Proporsi dengan halusinasi adalah 33,0 % pada debit / 6 minggu . Penurunan proporsi dengan halusinasi secara statistik signifikan ( Exact 2 -test : p = 0,014 ) . Rerata skor halusinasi berkurang dari 3,6 pada awal menjadi 2,0 pada debit / 6 minggu ( berpasangan - sampel t test : p <0,001 ; perbedaan rata-rata 1,6 , 95 % CI 1,2-1,9 ) . Sub -sampel Dengan Halusinasi Dalam subkelompok HP yang diikuti hingga 2 tahun , dispersi pasien antara kelompok pengacakan adalah 37 , 37 , 38 , dan 42 untuk risperidone , olanzapine , quetiapine , dan ziprasidone , masingmasing. Demografi dan karakteristik klinis dari subkelompok HP akan ditampilkan dalam , dengan tidak ada perbedaan antara kelompok .

Catatan: N = jumlah pasien, SD = standar deviasi; antipsikotik naif = Tidak ada seumur hidup paparan obat antipsikotik sebelum indeks masuk; masuk Pertama = Indeks penerimaan adalah pengakuan pertama ke rumah sakit jiwa, Penyalahgunaan = Penyalahgunaan atau ketergantungan menurut Drake et al . [15]; Schz dan rel. = Skizofrenia dan gangguan yang terkait:. Skizofrenia, gangguan skizoafektif, gangguan psikotik polimorfik akut dengan gejala skizofrenia, gangguan psikotik seperti skizofrenia akut, gangguan delusi, Akut = akut psikosis selain yang dikategorikan di bawah Schz dan rel, Afektif = Affective psikosis; Istirahat = gangguan psikotik Miscellaneous. Semua diagnosis yang sesuai dengan ICD-10; PANSS = Skala Sindrom Positif dan Negatif; CDSS = Depresi Skala Calgary untuk Skizofrenia; GAF-F = Global Assessment of Berfungsi, Split Version, skala Fungsi; CGI = Clinical Global Impression, Keparahan Skala Penyakit. 1Patients dengan diagnosa yang hilang tidak termasuk dalam daftar. Tidak ada perbedaan antara pasien hilang untuk menindaklanjuti sebelum pengujian ulang dan mereka yang diuji ulang pada karakteristik klinis dan demografi. Sebanyak 78,4% dari pasien memilih # 1 pada daftar obat. Tidak ada perbedaan yang signifikan antara kelompok pengacakan untuk proporsi yang menerima # 1 obat, juga tidak ada perbedaan untuk pilihan obat yang sebenarnya. Dosis harian rata-rata, dengan SD, adalah 3,4 (1,2) mg, 14,8 (5,4) mg, 325,9 (185,8) mg, dan 100,9 (46,7) mg untuk kelompok risperidone, olanzapine, quetiapine, dan ziprasidone, masing-masing. Tingkat serum rata-rata di nanomoles per liter dengan SD dan referensi berkisar dalam kurung adalah 68,5 (56,2) [30-120], 90,3 (64,4) [30-200], 321,5 (407,3) [100-800], dan 107,2 (73,1 ) [30-200] untuk risperidone, olanzapine, quetiapine, dan ziprasidone, masing-masing. Tidak ada perbedaan yang signifikan antara kelompok berkaitan dengan penggunaan psikotropika bersamaan seperti penggunaan sporadis obat antipsikotik lain (N = 11); antidepresan bersamaan (N = 19); stabilisator suasana hati (N = 5); benzodiazepin (N = 15), atau anti-kolinergik obat (N = 9) selama masa tindak lanjut. Baik apakah ada perbedaan yang signifikan antara obat-obatan berkaitan dengan penggunaan antipsikotik atau jenis obat antipsikotik pada tahun sebelum dimasukkan dalam penelitian. Mean dan median waktu sampai penghentian obat pengacakan dengan standard error (SE) adalah 369,6 (72,4) hari dan 77,0 (26,7) hari, masing-masing, dengan tidak ada perbedaan yang signifikan antara kelompok pengacakan. The Primary LME Analisis Dalam analisis LME primer yang niat-to-treat analisis didasarkan pada kelompok pengacakan, lereng dengan standard error (SE) adalah -0,0007 (0,0013), -0,0037 (0,0010), -0,0046 (0,0011), dan -0,0054 ( 0,0015) untuk risperidone, olanzapine, quetiapine, dan ziprasidone, masing-masing (Gambar 3). The quetiapine dan ziprasidone kelompok memiliki lereng curam secara signifikan dibandingkan kelompok risperidone (LME: p = 0,027, disesuaikan untuk beberapa perbandingan). Distribusi lereng antara kelompok tetap tidak berubah dalam sensitivitas analisis juga setelah disesuaikan untuk pasien obat-naif numerik lebih dalam quetiapine dan ziprasidone kelompok. Distribusi lereng untuk kelompok tetap tidak berubah (-0,0020 (0,0018), -0,0036 (0,0011), -0,0047 (0,0011), dan -0,0061 ((0,0025)) untuk risperidone, olanzapine, quetiapine, dan ziprasidone, masing-masing, meskipun Perbedaan tidak bermakna secara statistik, bahkan ketika pasien yang tidak menerima # 1 pada daftar obat dikeluarkan. Penurunan rata-rata skor halusinasi . Lereng Linear untuk kelompok pengacakan yang dihasilkan berdasarkan linear campuran efek model untuk PANSS barang perilaku halusinasi . Kurva terbatas

pada 300 hari pertama karena sebagian besar data yang diperoleh sebelum 300 hari . PANSS = Skala Sindrom Positif dan Negatif . LME Analisis Sekunder

Dalam analisis sekunder berdasarkan kelompok pilihan pertama tidak ada perbedaan dasar yang signifikan antara kelompok berkaitan dengan karakteristik klinis dan demografi kecuali untuk tinggi rata-rata skor PANSS subskala positif pada kelompok olanzapine ( 22,5 poin ) dibandingkan kelompok ziprasidone ( 19,8 poin ) ( satu - way ANOVA : p = 0,032 ; perbedaan rata-rata 2,7 poin , 95 % CI 0,15-5,3 ) . Di LME analisis tidak ada perbedaan yang signifikan antara kelompok . diskusi Temuan utama dari studi ini adalah bahwa dalam sampel berturut-turut pasien akut dirawat di rumah sakit dengan gejala psikosis lebih dari dua pertiga memiliki halusinasi pada masuk sedangkan hanya sepertiga berhalusinasi di debit / 6 minggu . Rerata skor PANSS halusinasi juga menurun secara signifikan . Penurunan besar frekuensi dan tingkat keparahan halusinasi demikian dapat diharapkan dalam waktu sekitar setengah kasus selama bulan pertama setelah rumah sakit masuk . Selain itu, diferensial efektivitas anti - halusinasi ditemukan di dasar intention- to-treat analisis antara obat-obatan sejak ziprasidone dan quetiapine berdua unggul risperidone dalam mengurangi skor halusinasi , dengan olanzapine dalam posisi menengah, ketika pasien diikuti selama 2 tahun . Temuan ini agak tak terduga seperti olanzapine dan risperidone umumnya ditemukan sedikit lebih unggul beberapa SGAs lain dalam meta - analisis terbaru keberhasilan antipsikotik keseluruhan [ 21,22 ] Sampel yang paling terkontrol obat antipsikotik yang lainnya acak . Namun sangat dipilih. [ 23 ] sampel kami lebih heterogen seperti tercermin keragaman diagnostik dan skor PANSS rata-rata relatif rendah dengan variasi antar-individu besar, yang mungkin menjelaskan perbedaan nyata antara temuan penelitian kami dan lain-lain . Sebagai perbandingan , Sommer et al . [ 24 ] hasil barubaru ini diterbitkan untuk halusinasi dari studi EUFEST membandingkan efektivitas haloperidol , olanzapine , Amisulpride , quetiapine , dan ziprasidone pada pasien dengan episode pertama skizofrenia . Secara total sampel mereka dari 498 pasien , 73 % memiliki skor minimal 3 pada PANSS barang perilaku halusinasi , yang merupakan proporsi yang sebanding dengan 68 % dalam penelitian kami . Subkelompok EUFEST dengan skor minimal 3 pada PANSS halusinasi item yang telah sebuah halusinasi PANSS rata skor pengurangan 4,4-2,5 selama empat minggu pertama pengobatan , dan pengurangan lebih lanjut untuk 1,5 setelah 6 bulan . [ 24 ] Hanya 8 % mengalami halusinasi setelah 12 bulan . Penurunan yang sesuai dalam penelitian kami dari awal untuk maksimal 6 minggu adalah 3,6-2,0 poin . Orang mungkin mengharapkan bahwa pengurangan gejala akan lebih lambat dalam sampel yang lebih heterogen kami sebagai respon terhadap antipsikotik umumnya terbaik pada pasien psikosis episode pertama , dengan meningkatnya durasi gejala psikotik dengan masingmasing kambuh . [ 25,26 ] Setidaknya dalam fase akut , tidak ada perbedaan nyata dalam pengurangan keseluruhan halusinasi yang jelas antara sampel EUFEST [ 24 ] dan sampel kami . Berkaitan dengan perbandingan antara obat antipsikotik yang berbeda , haloperidol memiliki pengurangan curam paling halusinasi untuk kelompok termasuk dalam sampel EUFEST , dan perbedaan itu terbesar dibandingkan dengan olanzapine , meskipun secara statistik tidak signifikan setelah disesuaikan untuk beberapa perbandingan . [ 24] trend untuk keunggulan olanzapine dalam sampel EUFEST adalah, sesuai dengan pembahasan sebelumnya , seperti yang diharapkan ,

sedangkan temuan superioritas untuk ziprasidone dan quetiapine dalam sampel kami lebih mengejutkan . Berdasarkan inspeksi visual dari kecuraman kurva pertumbuhan untuk obat individu dalam EUFEST , ziprasidone dan quetiapine tampaknya berada dalam posisi menengah antara obatobatan berkaitan dengan berarti penurunan keparahan halusinasi . [ 24 ] Perbedaan ini dalam hasil mungkin menunjukkan bahwa temuan kami mengenai ziprasidone dan quetiapine harus ditafsirkan dengan hati-hati sampai direplikasi . Inferioritas haloperidol dalam efeknya terhadap halusinasi yang menarik dalam kaitannya dengan temuan kami dari risperidone sebagai memiliki penurunan curam setidaknya untuk skor halusinasi . Semua obat antipsikotik yang tersedia saat ini memusuhi transmisi dopaminergik pada jenis dopamin 2 ( D2 ) reseptor , sedangkan SGAs ditandai dengan afinitas yang lebih rendah untuk reseptor D2 dibandingkan obat generasi pertama , dikombinasikan dengan antagonisme serotonergik relatif lebih kuat pada reseptor 5HT2A . [ 27,28 ] farmakologi , risperidone adalah SGA yang menyerupai haloperidol paling dekat berkaitan dengan afinitas reseptor D2 , kedua obat yang antagonis reseptor D2 yang sangat kuat . [ 29,30 ] obat antipsikotik hunian reseptor D2 dari 65-70 % telah diusulkan sebagai jendela terapi yang optimal untuk keberhasilan antipsikotik [ 31 ] Namun , mengumpulkan bukti menunjukkan . interaksi yang lebih kompleks dengan sistem dopaminergik dan bahwa mekanisme tambahan di luar D2 antagonisme sedang bekerja menengahi efek obat antipsikotik . Baru-baru ini ditunjukkan dalam meta - analisis bahwa rekening hunian reseptor D2 kurang dari 20 % dari varian respon klinis [ 32 ] Kedua quetiapine dan SGA prototipe - . Clozapine - memiliki afinitas rendah untuk reseptor D2 dan tidak mencapai tingkat hunian reseptor sesuai dengan jendela terapi pada dosis klinis . [ 31,32 ] The inferioritas haloperidol dan risperidone ditemukan dalam sampel EUFEST dan sampel kami , masing-masing, dengan demikian bisa ditafsirkan sebagai dukungan tambahan yang ampuh antagonisme reseptor D2 bukan satu-satunya mediator anti - halusinasi efek obat . Sehubungan dengan substrat biologis alternatif efek obat , fitur mencolok adalah heterogenitas farmakologi dari antipsikotik . [ 30,33 ] Selain itu, ada bukti yang muncul dari kedua studi klinis dan praklinis menunjukkan efek diferensial antara obat antipsikotik pada non - dopaminergik , non target obat - serotonergik menunjukkan bahwa efektivitas obat diferensial yang diharapkan dalam sampel klinis dengan skizofrenia . [ 34-40 ] kurangnya umum menemukan perbedaan yang kuat untuk antipsikotik juga dikaitkan dengan isu-isu metodologis , seperti yang ditunjukkan oleh Leucht dan kolaborator . [ 23 ] keuntungan dari penelitian ini adalah penggunaan pragmatis , desain acak , menekankan lebih banyak sampel representatif dan pengaturan perawatan daripada di RCT tradisional khasiat , antara lain . [ 41 ] Sebuah aspek yang berbeda adalah bahwa sebagian besar studi laporan sum skor . Namun, profil gejala aneh dari sub sampel yang berbeda mungkin tingkat satu sama lain dalam data dari sampel yang dikumpulkan . Keuntungan lain dari penelitian ini adalah fokus khusus pada halusinasi . Untuk yang terbaik dari pengetahuan kita , uji klinis obat antipsikotik sangat jarang mempelajari efek obat pada gejala psikotik tunggal , dan hasilnya saat ini harus mendorong peningkatan penelitian berdasarkan gejala yang lebih , yang dapat diperluas ke domain lainnya , seperti studi gen - screening . Penelitian ini memfokuskan secara eksklusif pada data yang diperoleh selama periode penggunaan aktual dari obat yang diteliti , yang harus meningkatkan kepercayaan diri dalam temuan efektivitas diferensial . Hasilnya diperkuat oleh pengukuran kadar serum yang mengungkapkan tingkat obat serum dalam rentang referensi untuk semua pembanding . Beberapa keterbatasan harus disebutkan . Desain pragmatis memungkinkan untuk kriteria inklusi yang lebih luas dan kriteria eksklusi kurang dari untuk RCT tradisional keberhasilan , tetapi masih hanya 30 % dari mereka yang dinilai untuk kelayakan dilibatkan dalam penelitian tersebut .

Meskipun proporsi ini adalah pada akhir yang lebih tinggi dibandingkan dengan banyak uji obat antipsikotik , yang dapat mencakup sesedikit 10 % dari populasi yang diteliti , [ 23 ] ada risiko bias seleksi . Arah pengaruh bias seleksi yang berhubungan dengan hasil kami sulit untuk memprediksi . Kekhawatiran lain adalah tingkat erosi yang tinggi dalam penelitian kami . Gesekan adalah masalah utama dalam semua studi obat antipsikotik dan dapat melebihi 40 % dalam studi durasi hanya 4 sampai 10 minggu ' . [ 23 ] Total gesekan itu , bagaimanapun , tidak berhubungan dengan karakteristik klinis atau demografi awal dan tidak ada perbedaan antara kelompok pengacakan berkaitan dengan rata-rata durasi pengobatan . Pengacakan ini terbuka untuk kedua dokter menghadiri dan pasien dalam rangka untuk meniru praktek klinis biasa , tapi ini bisa secara teoritis telah memperkenalkan Bias jika ada perbedaan penggunaan yang sistematis antara obat-obatan sebelum memulai penelitian dan beberapa SGAs dalam penyelidikan yang terkait dengan pengalaman lebih sebelum dari yang lain atau yang lebih populer di kalangan dokter atau pasien . Arah bias teoritis tersebut sulit untuk memprediksi , karena kedua pengalaman sebelumnya negatif dan positif dapat mempengaruhi sikap terhadap SGAs diselidiki . Tidak ada perbedaan yang substansial antara kelompok pengacakan berkaitan dengan agen yang digunakan dalam 12 bulan sebelum inklusi atau dalam proporsi yang menerima SGA pertama pada daftar . Sekitar setengah sampel memiliki eksposur seumur hidup terhadap obat antipsikotik pada studi inklusi tetapi ketidakpatuhan adalah masalah umum pada kelompok pasien ini dan sering menjadi penyebab kambuh , [ 42 ] dan kemungkinan besar hanya minoritas telah menggunakan obat antipsikotik sesuai dengan resep mereka di periode terakhir waktu sebelum masuk . Tingkat obat serum tidak diukur pada masuk , sehingga angka yang tepat tidak dapat diverifikasi . Analisis sekunder didasarkan pada obat benar-benar dipilih gagal menemukan perbedaan statistik yang signifikan antara kelompokkelompok . Analisis utama kami , bagaimanapun , niat - to-treat analisis didasarkan pada kelompok pengacakan . Analisis sekunder tidak mengambil keuntungan dari pengacakan dan sesuai rentan terhadap faktor pembaur yang bisa bias hasilnya . Memang ada perbedaan signifikan secara statistik antara kelompok pilihan pertama pada PANSS positif skor subskala .

kesimpulan Meskipun keterbatasan, studi ini menunjukkan bahwa efektivitas anti-halusinasi diferensial mungkin ada di antara risperidone, olanzapine, quetiapine, dan ziprasidone, tetapi hasil penelitian kami membutuhkan replikasi sebelum rekomendasi untuk obat khusus untuk pasien berhalusinasi dapat dibuat. Substrat biologis menengahi efek obat diferensial potensial terhadap halusinasi tetap tidak diketahui, tetapi studi masa depan dengan desain translasi harus membahas masalah penting ini untuk membuka jalan bagi farmakoterapi lebih bertarget psikosis.