Anda di halaman 1dari 46

Makalah Farmakologi

Antihipertensi
Arumpuspa Azizah 111102000060 Farmasi 4-C Program Studi Farmasi Fakultas Kedokteran dan Ilmu Kesehatan Universitas Islam Negeri Syarif Hidayatullah Jakarta-2013

HIPERTENSI
Hipertensi merupakan penyakit kardiovaskular yang paling umum. Dalam sebuah survei yang dilakukan di tahun 2000, hipertensi didapatkan pada 28% populasi dewasa di Amerika. Jadi, sebanyak 43 juta penduduk dewasa Amerika Serikat yang mempunyai

tekanan darah sistolik dan/atau diastolik di atas 140/90. Berdasarkan studi Framingham mengenai tren tekanan darah di kalangan paruh baya dan lanjut usia, sekitar 90% individu ras caucasia di Amerika akan mengalami hipertensi pada masa hidupnya. Prevalensi hipertensi tersebut bervariasi dengan umur, ras, pendidikan, dan banyak variabel lainnya. Hipertensi arteriaL yang berkepanjangan akan merusak pembuluh-pembuluh darah ginjal, jantung, dan otak serta menimbulkan peningkatan insiden gagal ginjal, penyakit koroner, gagal jantung dan stroke. Penurunan tekanan darah yang efektif dengan obat-obatan telah terbukti mencegah kerusakan pembuluh darah bahkan menurunkan angka kesakitan dan kematian secara nyata. Sayangnya, beberapa survei menunjukkan bahwa hanya sepertiga dari penderita hipertensi di Amerika yang mengontrol tekanan darahnya dengan adekuat. Banyak obat-obat yang efektif tersedia. Pengetahuan tentang mekanisme antihipertensi dan tempat kerja obat antihipertensi memungkinkan perkiraan yang tepat akan kemanjuran dan toksisitasnya. Sebagai hasilnya, penggunaan obat-obat ini secara rasional baik tunggal maupun kombinasi, akan dapat menurunkan tekanan darah dengan risiko toksisitas berat yang minimal pada kebanyakan penderita. HIPERTENSI & PENGATURAN TEKANAN DARAH Diagnosis Diagnosis hipertensi didasarkan pada pengukuran berulang-ulang dari tekanan darah yang meningkat. Diagno-sis diperlukan untuk mengetahui akibat hipertensi bagi penderita; jarang untuk menetapkan sebab hipertensi itu sendiri. Penelitian epidemiologi menunjukkan bahwa risiko kerusakan ginjal, jantung, dan otak berkaitan secara langsung dengan derajat peningkatan tekanan darah. Bahkan hipertensi ringan (tekanan darah 140/ 90 mmHg) akhirnya akan meningkatkan risiko kerusakan organ sasaran (end organ). Dimulai pada tekanan darah 115/75 mmHg, risiko penyakit kardiovaskuler akan meningkat dua kali lipat pada setiap penambahan 20/10 mmHg di sepanjang kisaran tekanan darah.

Makalah Farmakologi (Arumpuspa Azizah)

Page 1

Risiko-risiko tersebut karenanya perlu segera mendapat terapi--secara proposional meningkat sesuai dengan besarnya kenaikan tekanan darah. Risiko kerusakan organ sasaran untuk setiap tingkat tekanan darah atau umur lebih besar pada kulit hitam dan relatif lebih kecil pada wanita premenopause dibanding pria. Faktor risiko positif lainnya adalah merokok, hiperlipidemia, diabetes, adanya kerusakan organ sasaran pada saat diagnosis, dan adanya riwayat keluarga penderita penyakit kardiovaskular. Harus diingat bahwa diagnosis hipertensi berdasarkan pengukuran tekanan darah dan bukan dari gejala yang dilaporkan penderita. Kenyataannya, hipertensi sering tidak menimbulkan gejala (asimtomatik) sampai kerusakan end organ hampir atau telah terjadi. Etiologi Hipertensi Suatu penyebab khusus hipertensi hanya dapat ditemukan pada 10-15% penderita. Walaupun demikian, perlu dipertimbangkan adanya penyebab spesifik pada setiap kasus, karena beberapa di antaranya dapat diperbaiki dengan tindakan bedah: konstriksi arteri ginjal, koarktasioaorta, feokromositoma, penyakit Cushing, dan aldosteronisme primer. Penderita yang penyebab hipertensinya tidak diketahui disebut panderita hipertensi esensial. Umumnya, peningkatan tekanan darah disebabkan oleh peningkatan tahanan (resistance) pengaliran darah melalui arteriol-arteriol secara menyeluruh, sedangkan curah jantung biasanya normal. Penelitian yang seksama terhadap fungsi sistem saraf otonom, refleks-reifleks baroreseptor, sistem renin-angiotensin-aldosteron, dan ginjal belum mampu mengidentifikasi suatu kelainan primer penyebab meningkatnya resistensi pembuluh darah tepi pada hipertensi esensial. Peningkatan tekanan darah biasanya disebabkan oleh kombinasi pelbagai kelainan (multifaktorial). Bukti-bukti epidermiologik menunjukkan adanya faktor keturunan (genetik), ketegangan jiwa, dan faktor lingkungan dan makanan (banyak asupan garam dan kurang asupan kalium atau kalsium) mungkin sebagai kontributor berkembangnya hipertensi. Tekanan darah tidak meningkat pada orang-orang berumur dengan menu harian berkadar garam rendah. Penderita dengan hipertensi yang labil tampak lebih mungkin untuk mengalami peningkatan tekanan darah setelah makan banyak garam dibandingkan kontrol normal (yang tidak labil).

Makalah Farmakologi (Arumpuspa Azizah)

Page 2

Faktor keturunan pada hipertensi esensial diperkirakan berperan sebanyak 30%. Mutasi pada beberapa gen telah dihubungkan dengan penyebab-penyebab hipertensi yang jarang ditemukan. Sejumlah variasi pada fungsi gen-gen untuk enzim pengubah angiotensin (ACE), adrenoseptor 2, dan adducin (suatu protein sitoskeletal) nampaknya berkontribusi pada beberapa kasus hipertensi esensial. Pengaturan Tekanan Darah Secara Normal. Menurut persamaan hidrolik, tekanan darah arterial (BP) adalah berbanding langsung dengan hasil perkalian antara aliran darah (curah jantung, CO) dan tahanan lewatnya darah melalui arteriol prekapiler (tahanan vascular perifer, PVR): BP = CO xPVR Secara fisiologi, pada orang yang normal maupun hipertensi, tekanan darah dipertahankan oleh pengaturan curah jantung dan tahanan pembuluh darah tepi dari waktu ke waktu (moment-to-moment regulation), yang dilakukan pada tiga lokasi anatomis (Gambar 11-1) yaitu: arteriol, venula pascakapiler (pembuluh-pembuluh kapasitan), dan jantung. Lokasi kontrol anatomis yang keempat, ginjal, berfungsi untuk mempertahankan tekanan darah dengan mengatur volume cairan intravaskular. Barorefleks, diperantarai oleh saraf simpatis, bekerja sama dengan mekanisme humoral, termasuk sistem reninangiotensinaldosteron, mengkoordinasikan fungsi keempat lokasi kontrol tekanan darah tersebut serta untuk mempertahankan tekanan darah normal. Terakhir, pelepasan substansi vasoaktif setempat dari lapisan endotel vaskular mungkin juga berperan dalam pengatuaran tahanan vaskular. Misalnya, endotelin-1 (lihat Bab 17)- menimbulkan konstriksi dan nitrit oksida (lihat Bab 19) mendilatasi pembuluh darah. Tekanan darah penderita hipertensi dikontrol oleh mekanisme yang serupa dengan orang-orang yang normotensi. Yang membedakan pengaturan tekanan darah penderita hipertensi dari orang normal yaitu baroreseptor dan sistem pengontrolan tekanan-volume darah ginjal tampaknya telah diposisikan pada tingkat tekanan darah yang lebih tinggi. Semua obat antihipertensi bekerja dengan cara mengintervensi mekanisme-mekanisme normal ini, yang dibicarakan di bawah ini.( katzung, 2010 ) Peningkatan tekanan arteri menyebabkan perubahan patologis pada sistem sirkulasi dan hipertrofi ventrikel kiri. Sebagai konsekkuensinya, hipertensi menjadi penyebab utama stroke, yang dapat menyebabkan penyakit arteri koroner disertai infarkmiokardinal dan
Makalah Farmakologi (Arumpuspa Azizah) Page 3

kematian jantung mendadak, dan merupakan kontributor utama gagal jantung, infusiensi ginjal, serta aneurisma diseksi pada aorta. Secara konvensional, disepakati bahwa hipertensi adalah tekanan darah 140/ 90. Hal ini digunakan untuk mencirikan sekelmpok asien yang memiliki resiko cukup tinggi terhadap enyakit kardiovaskular terkait hipertensi sehingga perlu mendapat perhatian medis. Namun, dari sudut peningkatan kesehatan, harus dicatat bahwa resiko paling rendah terjadinya penyakit kardiovaskular fatal atau nonfatal pada orang dewasa adalah jika tekanan darah sistolik di bawah 120 mm Hg dan diastolik di bawah 80 mm Hg. Resiko ini meningkat secara progresif pada tekanan darah sistolik maupun diastolik yang lebih tinggi. Walaupun banyak uji klinis mengklarisifikasi keparahan hipertensi berdasarkan tekanan diastolik, meningkatnya tekanan sistolik secara rogresif juga dapatmemprediksi adanya gangguan kardiovaskular. Pada tingkatan tekanan darah diastolik, resiko makin meningkat seiring makin meningginya tekanan darah sistolik. Pada pasien lanjut usia, dibandingkan dengan tekanan darah diastolik, tekanan darah sistolik memang memprediksikan secara lebih tepat. Pada tingkat hipertensi yang sangat parah (sisitolik 210 dan/atau diastolik 120),

sekelompok pasien mengalami arteriolopati berat dengan onset yang tiba-tiba yang nyata diintima, yang menyebabkan penebalan intima dan pada akhirnya tersumbatnya arteriola.ini adalah dasar dari sindrom hipertensi ganas, yang menyebabkan penyakit penyumbatan mikrovaskular yang secara cepat memburuk diginjal (disertai gagal ginjal), otak (ensefalopati hipertensi), retina (hemoragi, eksudat, dan diskredema) dan organ lainnya. Kerusakan endotelium yang parah menyebabkan anemia hemolitik mikroangiopati. Adanya perubahan organ target tertentu memberikan progonis yang lebih buruk pada pasien dibandingkan prognosis pada pasien dengan tingkat tekanan darah yang sama tetapi tanpa kelainan organ tersebut. Dengan demikian, hemoragi, eksudat dan diskedema diretina menunjukkan progonis jangka pendek yang jauh lebih buruk terhadap pasien dengan tingkat tekanan darah tertantu. Adanya hipertrofi ventrikel kiri ditentukan dengan elektrokardiogram, atau lebih akurat lagi dengan ekokardiografi, dikaitkan dengan akibat jangka-panjang yang jauh lebih buruk, antara lain resiko kematian jantungmendadak yang lebih besar. Merokok dan meningkatnya lipoprotein densitas rendah juga sangat meningkatkan resiko penyakit kardiovaskular, kelumpuhan dan kematian pada pasien hipertensi. Hipertensi yang disrtai faktor-faktor tesebut meningkatkan morbiditas dan mortaliatas akibat penyakit kardiovaskular hingga ke tingkat yang supraaditif. (good & gilman, 2007)
Makalah Farmakologi (Arumpuspa Azizah) Page 4

A. BAROREFLEKS POSTURAL (GAMBAR 11-2). Barorefleks bertanggung jawab terhadap penyesuaian tekanan darah yang cepat dari waktu ke waktu, seperti perubahan dari posisi berbaring ke posisi tegak. Sarafsaraf impatis sentral yang berasal dari area vasomotor medula bersifat tonik aktif. Baroreseptor karotis terangsang oleh regangan dinding pembuluh darah yang dihasilkan oleh tekanan internal (tekanan darah arteri). Aktivasi baroreseptor akan menghambat discharge simpatis sentral. Sebaliknya, pengurangan regangan dinding pembuluh darah, akan mengurangi aktivitas baroreseptor. Jadi, saat terjadi perubahan posisi ke posisi tegak, baroreseptor akan mendeteksi pengurangan tekanan arteri, akibat pengumpulan darah dalam vena-vena di bawah jantung, sebagai suatu pengurangan regangan dinding pembuluh darah. Dengan demikian, discharge simpatis tidak akan dihambat. Refleks yang meningkat dalam pengaruh simpatis bekerja melalui ujungujung saraf untuk meningkatkan tahanan pembuluh darah tepi (konstriksi arteriol) dan curah jantung (stimulasi langsung pada jantung dan konstriksi pembuluh-pembuluh kapasitan, yang meningkatkan aliran balik vena ke jantung), sehingga mengembalikan tekanan darah normal. Barorefleks yang sama bekerja sebagai respons dari setiap kejadian yang menurunkan tekanan arteri, termasuk penurunan tahanan pembuluh darah tepi (misalnya, disebabkan oleh obat vasodilator) atau suatu pengurangan volume intravaskular (misalnya, akibat perdarahan atau kehilangan air dan garam melalui ginjal). B. RESPONS GINJAL TERHADAP PENURUNAN TEKANAN DARAH Dengan mengontrol volume darah, ginjal terutama bertanggung jawab dalam pengendalian tekanan darah jangka panjang. Penurunan tekanan perfusi ginjal menyebabkan redistribusi aliran darah intrarenal dan peningkatan reabsorpsi garam dan air. Selain itu, tekanan yang berkurang pada arteriol-arteriol ginjal dan aktivitas saraf simpatis (melalui beta adrenoseptor) merangsang produksi renin, yang meningkatkan produksi angiotensin II). Angiostensin II menyebabkan (1) konstriksi langsung tahanan pembuluh darah dan (2) stimulasi sintesis aldosteron di dalam korteks adrenalis, yang meningkatkan absorpsi natrium ginjal dan volume darah intravaskular. Vasopresin yang disekresikan kelenjar hipofisis posterior juga berperanan dalam pengendalian tekanan darah dengan kemampuannya mengatur reabsorbsi air di ginjal. I. FARMAKOLOGI DASAR OBAT-OBAT ANTIHIPERTENSI ( Katzung, 2010 ) Semua obat antihipertensi bekerja pada satu atau lebih dari empat lokasi kontrol anatomis dan
Makalah Farmakologi (Arumpuspa Azizah) Page 5

menghasilkan efeknya dengan mengganggu mekanisme pengaturan tekanan darah yang normal. Suatu klasifikasi yang berguna dari obat-obat ini membaginya dalam kategori berdasarkan tempat pengaturan utama atau mekanisme pada tempat bekerjanya tersebut. Oleh karena mekanisme kerjanya sama, obat-obat dalam setiap kategori cenderung untuk menghasilkan suatu spektrum toksisitas yang mirip. Kategori-kategori tersebut meliputi: (1). Diuretik, yang menurunkan tekanan darah dengan mendeplesi natrium tubuh dan mengurangi volume darah serta barangkali juga dengan mekanisme-mekanisme lainnya. (2). Obat simpatoplegik, yang menurunkan tekanan darah dengan cara mengurangi tahanan vaskular tepi, menghambat fungsi jantung, dan meningkatkan pembendungan darah di vena di pembuluh-pembuluh vena kapa kapasitan. (Kedua efek terakhir mengurangi curah jantung.) Obat ini dibagi lagi menurut tempat kerjanya pada lengkung refleks simpatis (3). Vasodilator langsung, yang mengurangi tekanan dengan cara merelaksasi otot polos vaskular, sehingga mendilatasi pembuluh resisten dan sampai derajat yang berbeda-beda meningkatkan juga kapasitan. (4). Obat-obat yang menghambat produksi dan kerja angiotensin, dengan demikian mengurangi tahanan vaskular perifer dan (secara potensial) volume darah. Kenyataan bahwa kelompok obat-obat ini bekerja dengan mekanisme berbeda memungkinkan kombinasi obat antihipertensi dari dua kelompok atau lebih dengan peningkatan efek dan, pada beberapa kasus, dengan pengurangan toksisitas. Obat antihipertensi dapat digolongkan berdasarkan tempat atau mekanisme kerjanya ( Good & Gilman, 2007 ) a. Diuretik 1. Tiazid dan turunannya (hidroklortiazid, klortalidon, dll) 2. Diuretik loop (furosemid, bumetanid, torsemid, asam etakrinat) 3. Diuretik hemat- K+ (amilorid, triamteren, spironolakton) b. Obat simpatolitik 1. Senyawa kerja pusat (metildopa, klonidin, guanabenz, guanafasin) 2. Senyawa pemblok sarafadrenergik (guanadrel, reserpin) 3. Antagonis -adrenergik ( propanolol, metoprolol, dll)

Makalah Farmakologi (Arumpuspa Azizah)

Page 6

4. Antagonis -adrenergik (prazosin, terazosin, doksazosin, fenoksibnezamin, fentolamin) 5. Antagonis adrenergik campuran (labetalol, karvedilol) c. Vasodilator 1. Bekerja di arteri (hidralazin, minoksidil, diazoksid, fenoldopam) 2. Bekerja di arteri dan vena (nitroprusid) d. Bloker saluran Ca2+ (verapamil, diltiazem, nifedipin, nimodipin, felodipin, nikardipin, isradipin, amlodipin) e. Inibitor enzim pengkorversi angiotensin ( kaptopril, enalapril, lisinopriol, kuinapril, ramipril, benazepril, fisinopril, moeksipril, perindopril, trandolapril) f. Antagonisreseptor-angiotensin telmisartan, eprosartan) Tekanan arteri merupakan hasil curah jantung, dan retensi pembuluh darah perifer, tekanan arteri dapat diturunkan oleh obat yang bekerja terhadap resistensi perifer maupun pada curah jantung, atau terhadap keduanya. Obat-obat dapat menurunkan curah jantung dengan cara menghambat daya kontraktilitas miokardial atau menurunkan tekanan pengisian ventrikel. Penurunan tekanan ventrikel dapat dicapai melalui kerja terhadap tonus vena atau volume darah melalui efek di ginjal. Obat dapat menurunkan resistensi perifer melalui kerjanya pada otot polos untuk merelaksasi pembuluh resistensi atau dengan mengganggu aktivitas sistem yang menyebabkan konstriksi pembuluh resistensi (misalnya sistem saraf simpatik). Akibat hemodinamik pengobatan jangka panjang dengan senyawa antihipertensi yang memuat efek-efek samping lain yang mungkin timbul saat diterapi dengan dua obat sekaligus. (losartan, kandesartan, irbesartan, valsartan,

Antagonis Saluran Ca2+


Sejarah. Pada tahun 1960-an penelitian oleh Fleckenstein, Godfraind dan rekan-rekannya menghasilkan konsep bahwa obat-obat dapat mengubah kontraksi jantung dan otot olos dengan cara memblok masuknya Ca2+ ke dalam sel jaringan otot. Godfraind dan rekanrekannya menunjukkan bahwa kemampuan analog difenilpiperazin, sinarizin dan lidoflazin, untuk mencegah kontraksi otot polos pembuluh yang diinduksi oleh beberapa agonis dapat diatasi dengan meningkatkan konsentrasi Ca2+ dalam medium ekstraseluler ; mereka menggunakan istilah antagonis kalsium untuk menjelaskan senyawa ini.

Makalah Farmakologi (Arumpuspa Azizah)

Page 7

Pada tahun 1962, Hass dan Hartfelder melaporkan bahwa verapamil, suatu senyawa yang diduga sebagai vasodilator koroner, memiliki efek kronotropik dan intropik negatif, yang tidak dipunyai oleh senyawa vasodilator lain sperti nitrogliserin. Pada tahun 1967, Fleckenstein menyatakan bahwa efek intropik ini diakibatkan dari penghambatan penggabungan ekstasi-kontraksi dan bahwa mekanismenya melibatkan pengurangan gerakan Ca2+ kedalam sel jaringan otot jantung. Suatu turunan veramil , galopamil, dan senyawa lain, seperti nifedipin ternyata juga memblok gerakan Ca2+ melalui saluran Ca2+ pada sel jaringan otot jantung atau saluran yang lambat, sehingga mengubah fase potensial kerja jantung didaerah yang menonjol dan datar. Selanjutnya, banyak obat dalam beberapa golongan kimia ternyata mengubah kontraksi jantung dan otot polos dengan cara memblok atau mengantagonis masuknya Ca2+ melalui saluran-saluran dalam membran sel jaringan otot. Kimia. Sepuluh antagonis saluran Ca2+ yang telah diizinkan untuk penggunaan klinis di AS memiliki struktur kimia yang berbeda-beda. Terdapat lima golongan senyawa yang telah diuji yaitu, fenilalkilamin, dihidropiridin, benzotiazepin, difenilpiperazin, dan suatu

diarilaminopropilamin. Senyawa-senyawa pemblok saluran Ca2+ adalah golongan obat yang penting untuk pengobatan hipertensi. Efek kardiovaskular. Kerja pada jaringan vaskular. Walaupun terdapat beberapa keterlibatan arus Na+, depolarisasi sel-sel otot polos vaskular terutama bergantung pada influks Ca2+ sedikitnya ada tiga mekanisme berbeda yang dapat menyebabkan kontraksi sel-sel otot polos vaskular. Pertama saluran Ca2+ sensitif voltase terbuka sebagai respons terhadap depolarisasi membran, dan Ca2+ ekstraseluler menurunkan gradien elektrokimianya ke dalam sel. Setelah saluran Ca2+ tertutup, dibutuhkan suatu periode waktu tertentu sebelum saluran tersebut dapat terbuka kembali untuk merespon terhadap suatu stimulus. Kedua, kontraksi diinduksi agonis yang terjadi tanpa depolarisasi membran diakibatkan dari hidrolisis fosfatidinositol dalam membran dengan pembentukkan inositol trifosfat, yang bekerja sebagai (mesenger) kedua untuk melepaskan Ca2+ intraseluler dari reptikulum sarkoplasma. Pelepasan Ca2+ intraseluler yang diperantai reseptor ini dapat memicu influks Ca2+ ekstraselular lebih lanjut. Ketiga, saluran Ca2+ yang dioperasikan oleh reseptor memungkinkan masuknya Ca2+ ekstraseluler sebagai respon terhadap diduduknya reseptor. Dasar pemikiran di balik penggunaannya untuk hipertensi berasal dari pemahaman bahwa hipertensi berasal dari pemahaman bahwa hipertensi merupakan akibat dari peningkatan
Makalah Farmakologi (Arumpuspa Azizah) Page 8

resistensi pembuluh perifer. Karena kontraksi otot polos vaskular bergantung pada konsentrasi Ca2+ intrasel bebas, penghambatan pergerakan Ca2+ transmembran dapat menurunkan jumlah total Ca2+ yang mencapai tempat-tempat intrasel. semua bloker saluran Ca2+ memang menurunkan tekanan darah dengan merelaksasi otot polos arteriola dan mengurangi resistensi pembuluh perifer. Sebagai akibat berkurangnya resistensi pembuluh perifer, bloker saluran Ca2+ menyebabkan timbulnya pelepasan pada sistem saraf simpatik yang memperantai baroreseptor. Pada senyawa dihidropiridin, takikardia ringan sampai sedang terjadi karena stimulasi adrenergik pada nodus sinoatrium, sementara pada penggunaan verampil dan diltiazem, takikardia bersifat ringan atau tidak terjadi, karena kedua obat ini memiliki efek kronotropik negatif langsung. Peningkatan stimulasi adrenergik di jantung berguna untuk mengatasi efek inotropik negatif bloker saluran Ca2+ seperti verapamil, diltiazem dan nifedipin ; pentingnya penunjang kompensasi daya kontraktilitas miokardial ini harus dipertimbangkan dalam pengambilan keputusan tentang kemungkinan penggunaannya bersama antagonis reseptor adrenergik, terutama pada pasien yang

mungkin rentan terhadap gagal jantung hipertensi. Respons reflek adrenergik terhadap bloker saluran Ca2+ juga bekerja untuk mengurangi efek hipotensi obat-obat ini ; oleh karena itu, ketika refleks vasokontriksi menurun, seperti pada orang lanjut usia atau selama pengobatan dengan antagonis reseptor -adrenergik, efek hipotensi bloker saluran Ca2+ meningkat, terkadang secara berlebihan.

Dalam mempertimbangkan efek-efek kardiofaskular bloker saluran Ca2+ , penting untuk mengevaluasi efek-efek hemodinamik pada jantung normal dan interaksi obat-obat ini dengan penyakit jantung, karena baik gagal jantung maupun penyakit arteri koroner merupakan konsekuensi penting pada hipertensi dan karena hipertrofi ventrikel kiri merupakan pertanda akan terjadi kematian jantung mendadak pada pasien hipertensi. Sebagai konsekuensi vasodilatasi perifer, bloker saluran Ca2+ dapat meningkatkan venous return, yang akan menyebabkan peningkatan curah jantung kecuali bloker saluran Ca2+ yang memberikan efek intropik negatif yang substansial (misalnya verapamil dan diltiazem). Peningkatan venous return tersebut tidak sebesar pada penggunaan minoksidil atau hidralazin, namun harus dipertimbangkan dalam penanganan pasien yang mengalami disfungsi diastolik karena kardiomiopati hipertensi yang memiliki risiko gagal ventrikel kiri. Bloker saluran Ca2+ tidak memperbaiki fungsi diastolik ventrikel. Walaupun penelitian noninvasi terdahulu menunjukkan bahwa puncak laju pengisian ventrikel kiri pada pasien hipertensi dipersingkat
Makalah Farmakologi (Arumpuspa Azizah) Page 9

oleh bloker saluran Ca2+ , evaluasi hemodinami langsung terhadap fungsi ventrikel menunjukkan bahwa verapamil menyebabkan peningkatan tekanan diastolik-akhir ventrikel kiri, yang merupakan akibat hemodinamik yang tidak diharapkan terjadi bersamaan dengan percepatan puncak laju pengisian, dan kemngkinan berperan dalam hal tersebut. ( good & gilman,2007 ) Antagonis kalsium menghambat influks kalsium pada sel otot polos pembuluh darah dan miokard. Di pembuluh darah, antagonis kalsium terutama menimbulkan relaksasi arteriol, sedangkan vena kurang dipengaruhi. Penurunan resistensi perifer ini sering diikuti oleh reflek takikardia dan vasokonstriksi, terutama bila menggunakan golongan dihidropiridin kerja pendek (nifedipin). Sedangkan diltiazem dan verapamil tidak menimbulkan takikardia karena efek kronotropik negatif langsung pada jantung. Bila refleks takikardia kurang baik, seperti pada orang tua, maka pemberian antagonis kalsium dapat menimbulkan hipotensi yang berlebihan. (FKUI , 2011 ) Selain berbagai temuan yang menunjukkan bahwa bloker saluran Ca2+ tidak memperbaiki dan kemungkinan memperburuk hemodinamik disfungsi diastolik, sebaiknya diperhatikan efek jangka panjang bloker saluran Ca2+ terhadap hipertrofi ventrikel kiri yang berperan utama dalam disfungsi diastolik. Suatu tinjauan menyimpulkan bahwa, walaupun bloker saluran Ca2+ memang menurunkan massa ventrikel kiri dan melakukannya secara lebih efektif dibandingkan diuretik, senyawa-senyawa ini kurang efektif dibandingkan inhibitor enzim pengonversi angiotensin (ACE) dan metidopa. Berdasarkan semua bukti-bukti ini, bloker saluran Ca2+ mungkin tidak menjadi obat ilihan pertama untuk memulai pengobatan pada pasien hipertensi yang disertai hipertrofi ventrikel kiri, dan juga bukan obat utama dalam kombinasi untuk pengobatan pasien-pasien tersebut. Semua bloker saluran Ca2+ memiliki efektivitas yang sama jika digunakan tunggal untuk pengobatan hipertensi ringan sampai sedang ; dan pada uji komparatif, bloker saluran Ca2+ sama efektifnya dengan antagonis reseptor -adrenergik atau diuretik dalam menurunkan tekanan darah. Adanya penyakit jantung iskemia yang bersamaan dengan hipertensi menimbulkan sejumlah perhatian khusus yang berkenaan dengan beberapa bloker saluran Ca2+ . Bloker saluran Ca2+ , yakni dihidropiridin, tidak memperbaiki kelangsungan hidup pada pasien yang mengalami infark miokardial. Baik verapamil maupun diltiazem tidak memperbaiki mortalitas seluruh kelompok pasien pascainfark. Bloker saluran Ca2+ bukan merupakan obat pertama untuk pengobatan hipertensi pada pasien yang mengalami infark miokardial.
Makalah Farmakologi (Arumpuspa Azizah) Page 10

Profil reaksi merugikan terhadap bloker saluran Ca2+ bervariasi di antara obat-obat golongan ini, tetapi hanya sedikit pasien yang melanjutkan penggunaan obat ini karena pertimbangan reaksi merugikan. Insiden tertinggi efek vaskular disebabkan oleh dihidropiridin. Sekitar 10% pasien yang menerima sediaan standar nifedipin (kapsul lepas-segera) mengalami sakit kepala, kulit kemerahan, pusing, dan edema perifer. Pusing dan kemerahan sangat jarang terjadi pada penggunaan sediaan lepas terkendali dan pada dihidropiridin yang waktu paruhnya panjang dan obat yang konsentrasi dalam plasma relatif konstan. Edema biasanya bukan disebabkan oeh retensi cairan, tetapi besar kemungkinan disebabkan oleh peningkatan tekanan hidrostatik pada ekstremitas bagian bawah karena dilatasi prakapiler dan kontriksi pascakapiler. Kontraksi pada sfinger esofagus bagian bawah dihambat oleh bloker saluran Ca2+ . Akibatnya seluruh bloker saluran Ca2+ dapat menyebabkan refluks gastroesofagus. Konstipasi merupakan efek samping verapamil yang lazim, tetapi lebih jarang terjadi dengan bloker saluran Ca2+ lainnya. Penghambatan fungsi nodus sinoatrium oleh diltiazem dan verapamil dapat menyebabkan bradiardia dan bahkan nodus sinoatrium berhenti, terutama pada pasien yang mengalami disfungsinodus sinoatrium ; efek ini diperburuk oleh penggunaan bersama antagonis reseptor -adrenergik. Pemberian nifedipin oral sebagai pendekatan terhadap penurunan tekanan darah yang cepat telah ditinggalkan. Konsentrasi plasma maksimum yang dicapai melalui pemberian sublingual tidak lebih cepat dibandingkan dengan pemberian oral. Selain itu, jika tidak ada konsekuensi tekanan darah tinggi yang membahayakan, data tidak mendukung penurunan tekanan darah denga cepat. senyawa kerja singkat yang diberikan secara parenteral dapat digunakan pada keadaan darurat hipertensi. Nifedipin merupakan pilihan yang kurang optimal untuk pengobatan edema pulmonar hipertensi. Nitroprusid menghasilkan penurunan tekanan ventrikel kiri diastolik akhir yang lebih besar dibandingkan dosis ekuihipotensi nifedipin dan besarnya efek farmakologis nitroprusid dapat diatur secara lebih efektif. Nifedipin atau bloker saluran Ca2+ dihidropiridin lain yang memiliki waktu paruh pendek tidak digunakan untuk pengobatan hipertensi jika diberikan dalam sediaan standar (lepas segera), karena osilasi tekanan darah bersamaan dengan gelombang aktivitas refleks simpatik dalam tiap iinterval pemberian dosis. Bloker saluran Ca2+ adalah obat serbaguna yang terbukti berkhasiat pada semua tipe pasien. Obat ini terutama sekali berkhasiat pada hipertensi dengan kadar renin rendah. Dibandingkan dengan golongan senyawa antihipertensi lain, bloker saluran Ca2+ sebagai monoterapi lebih dapat mengendalikan tekanan darah pada pasien lanjut usia dan ras Afro-Amerika, yaitu
Makalah Farmakologi (Arumpuspa Azizah) Page 11

kelompok penduduk dengan provalensi keadaan keadaan renin rendah yang lebih banyak. Bloker saluran Ca2+ yakni dihidropiridin kerja panjang, diketahui menurunkan mortalitas kardiovaskular pada pasien lanjut usia. Khasiat bloker saluran Ca2+ ditingkatkan dengan penggunaan bersamaan dengan inhibitor enzim pengonversiangiotensi metildopa, atau antagonis reseptor -adrenergik. Jika antagonis reseptor -adrenergik digunakan secara bersamaan, bloker saluran Ca2+ yang lebih dipilih adalah dari golongan yang relatif bersifat vasoselektif (contohnya amlodipin, isradipin, nikardipin). Diuretik juga meningkatkan khasiat bloker saluran Ca2+ , tetapi datanya masih belum konsisten. Interaksi obat-obat yang signifikan dapat terjadi jika bloker saluran Ca2+ digunakan untuk mengobati hipertensi. Verapamil memblok transporter (protein pengangkut) obat, yaitu Pglikoprotein. Pendistibusian digoksin di ginjal maupun hati terjadi melalui transporter ini. Sehubungan dengan itu, verapamil menghambat eliminasi digoksin dan obat-obat lain yang dibersihkan dari tubuh oleh P-glikoprotein. Jika digunakan bersama kuinidin, bloker saluran Ca2+ dapat menyebabkan hipotensi yang berlebihan, terutama pada pasien stenosis subaorta hipertrofi idiopati. Bloker saluran Ca2+ tidak boleh digunakan pada pasien dengan abnormalitas nodus SA atau AV atau pada pasien gagal jantung kongestif yang nyata. Namun, obat-obat ini biasanya aman pada pasien hipertensi yang disertai asma, hiperlipidema, diabetes melitus, dan disfungsi ginjal. Berbeda dengan antagonis reseptor -adrenergik, bloker saluran Ca2+ tidak mengubah toleransi kerja fisik ; obat ini juga tidak mengubah konsentrasi lipid, asam urat, atau eletrolit dalam plasma.

Nifedipin oral sangat bermanfaat untuk mengatasi hipertensi darurat. Dosis awal 10
Makalah Farmakologi (Arumpuspa Azizah) Page 12

mg akan menurunkan tekanan darah dalam waktu 10 menit dan dengan efek maksimal setelah 30-40 menit. Untuk mempercepat absorpsi, obat sebaiknya dikunyah lalu ditelan. Pemberian sublingual tidak mempercepat pencapaian efek maksimal. Antagonis kalsium tidak mempunyai efek samping metabolik, baik terhadap lipid, gula darah, maupun asam urat. Pada pasien dengan penyakit jantung koroner, pemakaian nifedipin kerja singkat dapat meninggikan risiko infark miokard dan stroke iskemik dan dalam jangka panjang terbukti mempertinggi mortalitas. Oleh karena itu antagonis kalsium kerja singkat tidak dianjurkan untuk hipertensi dengan PJK. Pemakaian dosis tinggi sebaiknya dihindarKan untuk semua hipertensi. Efek samping Nifedipin kerja singkat paling sering menyebabkan hipotensi dan dapat menyebabkan iskemia miokard atau serebral. Refleks takikardia dan palpitasi mempermudah terjadinya serangan angina pada pasien dengan PJK. Hipotensi sering terjadi pada pasien usia lanjut, keadaan deplesi cairan dan yang mendapat antihipertensi lain. Amlodipin dan nifedipin lepas lambat dengan mula kerja yang lambat menimbulkan efek samping yang lebih jarang dan lebih ringan. Sakit kepala, muka merah terjadi karena vasodilatasi arteri meningeal dan di daerah muka. Edema perifer terutama terjadi oleh dihidro piridin, dan yang paling sering adalah nifedipin Edema terjadi akibat dilatasi arteriol yang melebihi dilatasi vena, sehingga meningkatkan tekana hidrostatik yang mendorong cairan ke luar ke ruang interstisial tanpa adnya retensi cairan dan garam. Bradiaritmia dan gangguan konduksi terutama terjadi akibat verapamil, kurang dengan diltiazen dan tidak terjadi dengan dihidropiridin. Oleh karena itu verapamil dan diltiazem tidak boleh diberikan pada pasien dengan bradikardia, blok AV derajat 2 dan 3 dan sick sinus syndrome. Efek inotropik negatif, terutama oleh verapa dan diltiazem, dan minimal oleh dihidropiridin. Hal ini dapat berbahaya bila diberikan pada pasi, dengan gagal jantung. Pada gaga! jantung konge akut pemberian nifedipin masih dapat dibenark bila tidak tersedia vasodilator yang lain, dan amlodipin dianggap aman. Konstipasi dan retensi urin akibat relaksasi polos saluran cerna dan kandung
Makalah Farmakologi (Arumpuspa Azizah) Page 13

kemih terutama terjadi dengan verapamil. Kadang-kadang dapat terjadi refluks esofagus. Hiperplasia gusi dapat terjadi dengan senantagonis kalsium.

SENYAWA SIMPATOLITIK Sejak dibuktikan pada tahun 1940 bahwa pemotongan bilateral rantai simpatik toraks dapat menurunkan tekanan darah, pencarian senyawa simpatolitik kimia yang efektif telah dilakukan dengan intensif. Banyak senyawa ditoleransi secara buruk karena menyebabkan hipotensi ortostatik simtomatik, disfungsi seksual, diare, dan retensi cairan, diikuti dengan penurunan efek antihipertensinya. Namun, kesulitan-kesulitan ini dapat diatasi oleh beberapa senyawa baru dan kombinasi rasional obat-obat ini dengan diuretik dan vasodilator. Metildopa Metildopa (ALDOMET) merupakan senyawa antihipertensi yang bekerja di pusat. Senyawa ini merupakan prodrug yang memberikan kerja antihipertensinya melalui metabolit aktif. Metildopa (-metil-3,4-dihidroksi-L-fenilalanin), suatu analog 3,4-

dihidroksifenilalanin (DOPA), dimetabolisme oleh asam amino L-aromatik dekarboksilase di dalam neuron adrenergik menjadi -metildopamin, yang kemudian diubah menjadi metilnorepinefrin. -Metilnorepinefrin disimpan di dalam vesikel-vesikel. Karena -metilnorepinefrin memiliki potensi vasokonstriktor yang sama dengan norepinefrin, penggantiannya untuk norepinefrin dalam vesikel neurosekresi adrenergik di
Makalah Farmakologi (Arumpuspa Azizah) Page 14

perifer tidak mengubah respons vasokonstriktor terhadap neurotransmisi adrenergik di perifer. Sebaliknya, -metilnorepinefrin bekerja di otak untuk menghambat arus neuron adrenergik keluar dari batang otak (brainstem), dan efek pusat inilah yang bertanggungjawab atas kerja antihipertensinya. Ada kemungkinan bahwa metilnorepinefrin bekerja sebagai agonis reseptor 2-adrenergik di dalam batang otak untuk memperlemah keluaran sinyal adrenergik vasokonstriktor ke sistem syaraf simpatik perifer. Terdapat sejumlah bukti yang mendukung pernyataan bahwa metildopa bekerja di otak melalui metabolit aktif untuk menurunkan tekanan darah (Bobik et al., 1988; Granata et al., 1986; Reid, 1986). Pada hewan percobaan, efek hipotensi metildopa diblok oleh inhibitor DOPA dekarboksilase yang dapat masuk ke dalam otak, tetapi tidak oleh inhibitor yang tidak dapat dimasukkan dalam sistem saraf pusat (SSP). Efek hipotensi juga dihilangkan oleh inhibitor dopamin hidroksilase dan oleh antagonis reseptor -adrenergik yang bekerja di pusat. Dosis kecil metildopa yang tidak menurunkan tekanan darah jika diinjeksi secara sistemik memberikan efek hipotensi jika diinjeksikan ke dalam arteri vertebral. Mikroinjeksi selektif a-metilnorepinefrin ke dalam daerah C-1 medulla ventrolateral rostral tikus menghasilkan respons hipotensi yang dapat dicegah oleh blokade reseptor -adrenergik. Diduga bahwa metilnorepinefrin menghambat neuron di daerah ini yang bertanggungjawab untuk menjaga keluarnya tonus saraf simpatik perifer dan juga untuk transmisi tonus yang diinisiasi oleh barorefleks. Kelebihan penghambatan a-adrenergik terhadap keluaran simpatik mungkin merupakan akibat akumulasi metilnorepinefrin dalam jumlah yang lebih besar daripada norepinefrin yang digantikannya; hal ini dapat diakibatkan oleh fakta bahwa

metilnorepinefrin bukanlah substrat untuk monoatnin oksidase, yakni enzim yang terutama bertanggung jawab untuk penempatan norepinefrin di otak. Selain menyebabkan penghambatan keluaran simpatik yang diperantarai reseptor -adrenergik di daerah C-1 medulla ventrolateral rostral, metilnorepinefrin juga dapat menghasilkan efek penghambatan di lokasi lain, misalnya solitarius traktus di nukleus. Efek Farmakologis. Metildopa mengurangi resistensi vaskular tanpa banyak mengubah curah jantung atau frekuensi jantung pada pasien hipertensi esensial tanpa disertai komplikasi berusia muda. Namun, pada pasien berusia lanjut, curah jantung mungkin berkurang sebagai akibat menurunnya frekuensi jantung dan volume stroke; hal ini diakibatkan oleh relaksasi vena dan berkurangnya preload. Penurunan tekanan arteri maksimum 6 sampai 8 jam setelah dosis oral atau intravena. Walaupun penurunan tekanan darah pada posisi telentang lebih
Makalah Farmakologi (Arumpuspa Azizah) Page 15

kecil dibandingkan pada posisi tegak, hipotensi ortostatik simtomatik lebih jarang terjadi dengan metildopa dibandingkan dengan obat lain yang hanya bekerja pada neuron adrenergik perifer atau ganglion autonom; hal ini terjadi karena metildopa mengurangi tetapi tidak sepenuhnya memblok vasokonstriksi yang diperantarai oleh baroreseptor. Oleh karena itu, senyawa ini ditoleransi dengan baik selama anestesi pembedahan. Setiap hipotensi yang parah dapat pulih kembali dengan ekspansi volume. Aliran darah ginjal dipertahankan dan fungsi ginjal tidak berubah selama pengobatan dengan metildopa. Konsentrasi norepinefrin dalam plasma menurun seining dengan penurunan tekanan arteri, dan hal ini menggambarkan menurunnya tonus simpatik. Sekresi renin juga diturunkan oleh metildopa, tetapi hal ini bukan efek utama obat tersebut dan tidak diperlukan untuk efek hipotensinya. Garam dan air seringkali berangsur-angsur mengalami retensi pada penggunaan metildopa yang diperpanjang, dan hal ini cenderung mengurangi efek antihipertensinya. Kondisi ini disebut "pseudotoleransi", dan dapat diatasi dengan menggunakan diuretik secara bersamaan. Yang menarik, pengobatan dengan metildopa dapat memulihkan hipertrofi ventrikel kiri dalam waktu 12 minggu tanpa ada kaitan yang jelas dengan tingkat perubahan tekanan arteri (Fouad et al., 1982). Absorpsi, Metabolisme, dan Ekskresi. Metildopa merupakan prodrug yang dimetabolisme di dalam otak menjadi bentuk aktifnya, karena itu konsentrasinya dalam plasma kurang relevan dengan efeknya dibandingkan yang berlaku pada banyak obat lain. Jika diberikan secara oral. Metildopa diabsorpsi oleh transporter asam amino aktif. Konsentrasi puncak dalam plasma dicapai setelah 2 atau 3 jam. Obat ini didistribusikan dalam volume relatif kecil (0,4 liter/kg) dan dieliminasi dengan waktu paruh sekitar 2 jam. Transpor metildopa ke dalam SSP tampaknya juga merupakan proses aktif (Bobik et al., 1986). Metildopa diekskresi dalam urin terutama dalam bentuk konjugat sulfatnya (50% sampai 70%) dan sebagai obat induknya (25%). Fraksi sisanya diekskresi sebagai metabolit lain, termasuk metildopamin, metilnorepinefrin, dan berbagai turunan katekolamin yang termetilasi pada posisi orto (Campbell et al., 1985). Waktu paruh metildopa diperpanjang menjadi 4 sampai 6 jam pada pasien gagal ginjal. Meskipun absorpsinya cepat dan waktu paruhnya pendek, efek maksimum metildopa tertunda selama 6 sampai 8 jam, bahkan setelah pemberian intravena, dan durasi kerja dosis tunggal biasanya sekitar 24 jam, sehingga memungkinkan pendosisan sekali atau dua kali
Makalah Farmakologi (Arumpuspa Azizah) Page 16

sehari (Wright et al., 1982). Ketidaksesuaian antara efek metildopa dan konsentrasi obat yang terukur dalam plasma kemungkinan besar berkaitan dengan waktu yang diperlukan untuk transpor ke dalam SSP, konversinya menjadi metabolit aktifnya, dan akumulasi metabolitmetabolit ini di dalam neuron adrenergik pusat. Pasien gagal ginjal lebih sensitif terhadap efek antihipertensi metildopa, tetapi tidak diketahui apakah ini disebabkan oleh perubahan ekskresi obat atau meningkatnya transpor ke dalam SSP. Efek Merugikan dan Perhatian. Selain menurunkan tekanan darah, metabolit aktif metildopa bekerja pada reseptor a2-adrenergik di batang otak untuk menghambat pusat-pusat yang bertanggung jawab. atas keadaan terjaga dan sadar. Oleh karena itu, metildopa menyebabkan sedasi yang kebanyakan bersifat sementara. Penurunan energi psikis mungkin menjadi efek yang menetap pada beberapa pasien, dan terkadang muncul depresi. Pusat-pusat medulla yang mengendalikan salivasi juga dihambat oleh reseptor 2-adrenergik, dan metildopa dapat menyebabkan mulut kering. Efek samping lain yang berkaitan dengan efek farmakologis pada SSP antara lain penurunan libido, tanda-tanda parkinson, dan hiperprolaktinemia yang dapat menjadi cukup berat hingga menyebabkan ginekomastia dan galaktorhea. Pada individu yang mengalami disfungsi nodus sinoatrial, metildopa dapat mempercepat terjadinya bradikardia yang parah dan berhentinya irama jantung normal (sinus arrest), termasuk yang muncul bersama hipersensitivitas sinus karotid. Metildopa juga menyebabkan efek merugikan yang tidak ada kaitannya dengan kerja farmakologisnya. Hepatotoksisitas, terkadang menimbulkan demam, jarang terjadi tetapi dapat menjadi efek toksik metildopa yang serius. Diagnosis cepat hepatotoksisitas memerlukan nilai ambang yang rendah jika obat ini dianggap penyebab simtom miriphepatitis (misalnya mual, anoreksia) dan skrining terhadap hepatotoksisitas (misalnya dengan penentuan gama-glutamil transpeptidase atau alanin aminotransferase) sekitar 3 minggu dan sekali lagi sekitar 3 bulan setelah dimulainya pengobatan dengan obat ini. Insiden hepatitis yang diinduksi oleh metildopa tidak diketahui, tetapi sekitar 5% pasien akan mengalami peningkatan sementara aktivitas alanin transferase dalam plasma. Disfungsi hati biasanya dapat pulih jika pemberian obat segera dihentikan, tetapi dapat kambuh jika metildopa diberikan kembali. Telah dilaporkan adanya beberapa kasus nekrosis hati yang fatal. Hepatitis dapat terjadi hanya setelah terapi metildopa jangka-panjang, tetapi biasanya muncul dalam waktu 3 bulan sejak awal pemberian obat. Penggunaan metildopa dianjurkan untuk dihindari pada pasien penyakit hepatitis.

Makalah Farmakologi (Arumpuspa Azizah)

Page 17

Metildopa dapat menyebabkan anemia hemolitik. Setidaknya 20% pasien yang menerima metildopa selama setahun menunjukkan uji Coombs yang positif (uji anti-globulin) yang disebabkan oleh autoantibodi yang ditujukan terhadap lokus Rh pada eritrosit pasien. Namun, uji Coombs yang positif saja bukanlah indikasi untuk menghentikan peengobatan metildopa; 1% sampai 5% pasien ini akan mengalami anemia hemolitik yang memerlukan penghentian segera obat ini. Uji Coombs mungkin akan tetap positif hingga setahun setelah penghentian metildopa, tetapi anemia hemolitik biasanya sembuh dalam beberapa minggu. Hemolisis berat dapat berkurang jika diobati dengan glukokortikoid. Efek merugikan yang lebih jarang terjadi antara lain leukopenia, trombositopenia, aplasia sel darah merah, sindrom mirip-lupus eritematosus, likenoid dan erupsi kulit granuloma, miokarditis, fibrosis retroperitoneum, pankreatitis, diare, dan malabsorpsi. Penggunaan Terapeutik. Metildopa merupakan senyawa antihipertensi yang efektif jika diberikan bersama dengan diuretik. Senyawa ini biasanya ditoleransi dengan baik oleh pasien penyakit jantung iskemia dan pasien disfungsi diastolik. Pada pasien tersebut, senyawa ini menurunkan massa ventrikel kirinya. Namun, karena seringnya efek samping dan berpotensi menyebabkan abnormalitas imunologis serta toksisitas organ, senyawa ini tidak digunakan sebagai obat awal dalam monoterapi, tetapi hanya diberikan kepada pasien yang dapat memperoleh manfaat khusus. Metildopa lebih baik untuk pengobatan hipertensi selama kehamilan karena efektif dan aman bagi ibu maupun janin. Dosis awal metildopa biasanya 250 mg dua kali sehari, jika dosis lebih dan 2 gram sehari timbul sedikit efek tambahan. Pemberian metildopa sekali sehari sebelum tidur meminimumkan efek sedatif, tetapi beberapa pasien mungkin memerlukan pemberian dua kali sehari. Selain itu juga tersedia sediaan parenteral ester etil metildopa, yaitu metildopat hidroklorida (ALDOMET). Sediaan ini biasanya diberikan melalui infus intravena antara 250 sampai 500 mg secara intermiten tiap 6 jam. Laju deesterifikasi metildopat bervariasi antar pasien, dan dosis yang diberikan secara intravena mungkin lebih sedikit menghantarkan metildopa ke sirkulasi dibandingkan dosis yang sama diberikan secara oral.(Hal.853) Klonidin, Guanabenz, dan Guanfasin Obat-obat ini menstifnulasi reseptor 2-adrenergik subtipe 2A di dalam batang otak, sehingga aliran simpatik dari SSP berkurang (Sattler and van Zwieten, 1967; Langer et al., 1980; MacMillan et al., 1996). Penurunan konsentrasi norepinefrin dalam plasma berkorelasi langsung dengan efek hipotensinya (Goldstein et al., 1985; Sorkin and Heel, 1986). Pasien
Makalah Farmakologi (Arumpuspa Azizah) Page 18

yang pernah mengalami transeksi sumsum tulang belakang di atas jalur aliran keluar simpatik tidak menunjukkan respons hipotensi terhadap klonidin (Reid et al., 1977). Pada dosis lebih dari yang dibutuhkan untuk menstimulasi reseptor a2A-adrenergik pusat, obat ini dapat mengaktivasi reseptor a2-adrenergik subtipe a2B pada sel otot polos vaskular (Link et al., 1996, MacMillan et al., 1996). Efek ini dianggap bertanggungjawab terhadap vasokonstriksi awal yang terlihat saat obat ini diberikan lewat-dosis, dan di postulasikan sebagai penyebab hilangnya efek terapeutik pada pemberian dosis tinggi (Frisk-Holmberg et al., 1984; FriskHolmberg and Wibell, 1986). Efek Farmakologis. Agonis 2-adrenergik menurunkan tekanan arteri melalui efeknya terhadap curah jantung dan resistensi perifer. Pada posisi telentang, ketika tonus simpatik ke sistem sirkulasi rendah, efek utamanya adalah penurunan frekuensi jantung dan volume stroke; namun, pada posisi tegak, saat aliran keluar simpatik ke sistem sirkulasi biasanya meningkat, obat-obat ini mengurangi resistensi vaskular. Hipotensi ortostatik hingga tingkat tertentu selalu terjadi karena berkurangnya venous return (aliran darah dari pembuluh perifer ke jantung) (akibat venodilatasi sistemik), tetapi hipotensi postural simtomatik jarang terjadi jika tidak ada deplesi volume. Refleks simpatik berkurang tetapi tidak terhambat seluruhnya, dan respons simpatik yang- terjadi pada penggunaan vasodilator arteriol seperti hidralazin dan minoksidil menjadi berkurang. Namun, agonis 2-adrenergik tidak mengganggu respons hemodinamik terhadap kerja fisik, dan hipotensi yang diinduks-kerja fisik jarang terjadi. Menurunnya tonus saraf simpatik jantung menyebabkan berkurangnya daya kontraktilitas miokardial dan frekuensi jantung. Aliran darah ginjal dan laju filtrasi glomerulus tetap terjaga. Sekresi renin seringkali menurun, walaupun akan merespons terhadap deplesi volume atau pemeliharaan postur tegak; tidak ada korelasi antara respons hipotensi dan efeknya terhadap aktivitas renin dalam plasma. Retensi garam dan air dapat terjadi karena penggunaan agonis 2-adrenergik, dan mungkin harus menggunakan diuretik secara bersamaan. Agonis 2-adrenergik yang bekerja di pusat tidak memberikan efek terhadap lipid plasma atau sedikit menghasilkan penurunan kolesterol total, kolesterol LDL, dan trigliserida (Lardinois and Neuman, 1988). Ketika guanabenz pertama kali diperkenalkan, muncul minat yang besar terhadap basil pengamatan yang menunjukkan bahwa obat ini bersifat natriuresis pada hewan percobaan. Namun, penelitian pada manusia memberikan hasil yang bervariasi. Pada terapi jangka-panjang, biasanya terjadi sedikit kehilangan bobot badan tanpa mengubah
Makalah Farmakologi (Arumpuspa Azizah) Page 19

keseimbangan garam dan air yang signifikan secara klinis, yang menunjukkan bahwa "pseudotoleransi" (retensi Na+) yang terlihat pada penggunaan metildopa dan guanadrel, tidak terjadi pada penggunaan guanabenz. Meskipun demikian, efek antihipertensi diuretik dan guanabenz bersifat aditif. Jika individu diberi guanabenz setelah diberi muatan garam, obat ini memiliki efek natriuresis, dan keadaan tunak keseimbangan Na+ yang ban] akan tercapai dalam 1 minggu. Efek jangka-pendek ini diduga berkaitan dengan berkurangnya stimulasi saraf simpatik ginjal, yang mengakibatkan berkurangnya reabsorpsi Na+ di nefron proksimal (Gehr et al., 1986). Guanabenz juga terbukti menyebabkart diuresis air pada beberapa keadaan, yang mungkin terjadi karena penghambatan pelepasan vasopresin dan kerjanya di ginjal (Strandhoy, 1985). Stimulasi reseptor 2-adrenergik ginjal oleh guanabenz dapat menghambat akumulasi AMP siklik yang diinduksi oleh vasopresin (Gellai and Edwards, 1988). Efek Merugikan dan Perhatian. Walaupun agonis -adrenergik jarang menyebabkan reaksi merugikan yang mengancam jiwa, banyak pasien yang mengalami efek samping yang mengganggu dan terkadang tidak dapat ditoleransi. Sedasi dan xerostomia terjadi sedikitnya pada 50% pasien di awal terapi dengan klonidin dan guanabenz serta pada 25% pasien yang menerima guanfasin (Wilson et al., 1986). Walaupun simtom-simtom ini dapat menghilang setelah beberapa minggu terapi, sedikitnya 10% pasien menghentikan obat tersebut karena efek ini menetap atau karena impotensi, mual, atau pusing. Xerostomia mungkin disertai mukosa hidung yang kering, mata mengering, dan pembengkakan kelenjar parotid serta nyeri. Klonidin dapat menurunkan insiden mulut kering dan sedasi jika diberikan secara transdermal, kemungkinan karena terhindar dari konsentrasi puncak yang tinggi. Efek samping SSP yang jarang terjadi antara lain gangguan tidur disertai mimpi yang seolah-olah nyata atau mimpi buruk, tidak tenang, dan depresi. Efek pada jantung yang berkaitan dengan kerja simpatolitik obat-obat ini meliputi bradikardia simtomatik dan sinus arrest pada pasien disfungsi nodus sinoatrium dan blok atrioventrikel (AV) pada pasien penyakit nodus AV atau pada pasien yang menggunakan obat lain yang mendepresi nodus AV. Lima belas persen sampai 20% pasien yang menggunakan klonidin transdermal dapat mengalami contact dermatitis (dermatitis akut atau kronis karena substrat atau bahan berkontalc dengan kulit sehingga terjadi alergi atau nonalergi). Penghentian penggunaan klonidin dan turunan agonis 2-adrenergik secara tiba-tiba dapat menyebabkan sindrom putus-obat (withdrawal syndrome) seperti sakit kepala, rasa
Makalah Farmakologi (Arumpuspa Azizah) Page 20

cemas, tremor, nyeri abdomen, berkeringat, dan takikardia. Tekanan darah arteri dapat meningkat hingga di atas kadar sebelum dilakukannya pengobatan, tetapi sindrom tersebut dapat terjadi walau tanpa kelebihan tekanan. Simtom biasanya terjadi 18 sampai 36 jam setelah obat tersebut dihentikan, dan obat ini menyebabkan peningkatan pelepasan sistem saraf simpatik, yang dibuktikan dengan naiknya konsentrasi katekolamin dalam plasma dan urin. Insiden sindrom putus-obat tidak diketahui dengan pasti, tetapi hal ini terkait-dosis, dan jarang terjadi pada pasien yang menggunakan dosis harian klonidin 0,3 mg atau kurang, dan sindrom ini lebih sering dan lebih parah jika penghentian pada dosis yang lebih tinggi. Hal ini dilaporkan terjadi pada semua obat golongan ini, tetapi lebih ringan dengan guanfasin, mungkin karena waktu paruh obat ini yang lebih panjang. Kambuhnya hipertensi juga pernah terjadi setelah penghentian pemberian klonidin transdermal (Metz et a/.,1987). Pengobatan sindrom putus-obat bergantung . pada urgensi penurunan tekanan darah arteri. Jika tidak ada ensefalopati hipertensi, pasien dapat diobati dengan dosis lazim obat antihipertensi yang biasanya mereka gunakan, yang dapat mengurangi tekanan dalam 2 jam. Jika diperlukan efek yang lebih cepat, natrium nitroprusid atau kombinasi bloker - dan adrenergik cocok digunakan. Senyawa pemblok -adrenergik tidak boleh digunakan secara tunggal untuk keadaan ini, karena akan memperkuat hipertensi dengan memungkinkan vasokonstriksi -adrenergik yang sulit dipulihkan karena naiknya konsentrasi epinefrin dalam sirkulasi. Karena hipertensi saat-operasi muncul pada pasien yang menghentikan penggunaan klonidin pada malam sebelum pembedahan, pasien bedah yang sedang diobati dengan agonis 2-adrenergik harus diganti dengan obat lain sebelum bedah elektif atau harus menerima dosis di pagi harinya dan/atau klonidin transdermal sebelum dilakukannya prosedur tersebut. Semua pasien yang menerima salah satu obat ini harus diinformasikan mengenai kemungkinan bahaya yang terjadi jika obat dihentikan secara mendadak, dan pasien yang diduga cenderung tidak mematuhi pengobatan tidak boleh diberi agonis 2-adrenergik untuk hipertensinya. Interaksi obat merugikan dengan agonis 2-adrenergik jarang terjadi. Diuretik memperkuat efek hipotensi obat ini dengan cara yang dapat diprediksikan. Antidepresan trisiklik dapat menghambat efek antihipertensi klonidin, tetapi mekanisme interaksi ini tidak diketahui.

Makalah Farmakologi (Arumpuspa Azizah)

Page 21

Overdosis agonis 2-adrenergik menyebabkan depresi sensori dan hipertensisementara diikuti dengan hipotensi, bradikardia, dan depresi pernapasan. Pernapasan yang tertekan ini (disertai miosis) menyerupai efek opioid. Pengobatan terdiri atas bantuan ventilasi, atropin atau simpatomimetik untuk bradikardia, dan bantuan sirkulasi dengan ekspansi volume darah dan dopamin atau dobutamin jika diperlukan. Penggunaan Terapeutik. Agonis 2-adrenergik biasanya digunakan bersama diuretik untuk pengobatan hipertensi, tetapi senyawa-senyawa tersebut dapat efektif jika diberikan sendirian; semua obat golongan ini memiliki khasiat yang sama (Holmes et al., 1983). Karena efeknya pada SSP, golongan obat ini bukan merupakan pilihan utama untuk monoterapi hipertensi, dan juga bukan pilihan pertama untuk penggunaan bersama diuretik. Obat-obat ini juga efektif dalam mengurangi refleks peningkatan aktivitas simpatik yang dihasilkan oleh vasodilator, dan obat tersebut dapat menggantikan antagonis -adrenergik untuk tujuan ini. Karena sindrom penghentian klonidin terutama terjadi pada pasien yang menggunakan dosis obat yang lebih tinggi, klonidin pada dosis lebih dari 0,3 mg sehari bukan terapi yang optimal untuk pasien hipertensi parah. Klonidin juiga telah digunakan pada pasien hipertensi untuk mendiagnosis feokromositoma. Penurunan supresi konsentrasi norepinefrin dalam plasma hingga di bawah 500 pg/ml 3 jam setelah satu dosis oral 0,3 mg klonidin, menunjukkan adanya tumor tersebut. Modifikasi uji ini, yakni mengukur ekskresi norepinefrin dan epinefrin dalam urin sepanjang malam setelah pemberian dosis klonidin 0,3-mg sebelum tidur, dapat berguna jika hasil yang berdasarkan pada konsentrasi norepinefrin dalam plasma tidak pasti (MacDougall et al., 1988). Penggunaan lain agonis 2-adrenergik dibahas pada Bab 10, 14, dan 24. Guanadrel Guanadrel (HYLOREL) secara spesifik menghambat fungsi neuron adrenergik pascaganglion perifer. Struktur guanadrel, yang mengandung gugus guanidin basa kuat, adalah sebagai berikut: Tempat dan Mekanisme Kerja. Guanadrel secara khas ditargetkan ke neuron adrenergik perifer, tempat senyawa ini menghambat fungsi sistem saraf simpatik. Obat tersebut mencapai tempat kerjanya melalui transpor aktif ke dalam neuron oleh transporter yang sama dengan transporter yang bertanggung jawab untuk ambilan kembali norepinefrin (lihat Bab 6). Di neuron, guanadrel terkonsentrasi dalam vesikel neurosekresi, tempat senyawa ini
Makalah Farmakologi (Arumpuspa Azizah) Page 22

menggantikan norepinefrin. Selama pemberian jangka panjang, guanadrel bekerja sebagai "neurotransmiter pengganti" karena senyawa ini terdapat dalam vesikel penyimpanan, mendeplesi transmiter normal, dan dapat dilepaskan akibat stimulus yang biasanya menyebabkan pelepasan norepinefrin. Penggantian norepinefrin dengan transmiter nonaktif mungkin merupakan mekanisme utama kerja pemblok-neuronnya. Jika diberikan secara intravena, awalnya guanadrel dapat menyebabkan pelepasan norepinefrin dalam jumlah yang cukup untuk meningkatkan tekanan darah arteri. Hal ini tidak terjadi pada pemberian oral, karena norepinefrin hanya dilepaskan secara lambat dari vesikel dalam keadaan ini dan diuraikan di dalam neuron oleh monoamin oksidase. Meskipun demikian, karena berpotensi menyebabkan pelepasan norepinefrin, guanadrel

dikontraindikasikan untuk pasien feokromositoma. Selama blokade neuron adrenergik dengan guanadrel, sel efektor menjadi sangat sensitif terhadap norepinefrin. Supersensitivitas ini mirip dengan supersensitivitas yang disebabkan oleh pemotongan saraf simpatik pascaganglion. Efek Farmakologis. Pada dasarnya, semua efek terapeutik dan efek merugikan guanadrel diakibatkan oleh blokade sistem saraf simpatik. Efek antihipertensi dicapai melalui penurunan resistensi pembuluh perifer yang diakibatkan oleh penghambatan vasokonstriksi yang diperantarai oleh saraf simpatik. Oleh karena itu, tekanan arteri sedikit berkurang pada posisi telentang ketika aktivitas saraf simpatik biasanya rendah, tetapi tekanan tersebut dapat turun lebih besar pada keadaan ketika aktivasi refleks simpatik merupakan mekanisme untuk mempertahankan tekanan arteri, seperti menjaga postur tegak, gerak fisik, dan deplesi volume plasma. Aliran darah ginjal dan laju filtrasi glomerulus sedikit berkurang selama terapi dengan guanadrel, tetapi tidak ada konsekuensi klinis. Sekresi renin tidak berkurang. Volume plasma seringkali membesar, yang dapat mengurangi khasiat antihipertensi guanadrel dan memerlukan pemberian diuretik untuk mengembalikan efek antihipertensinya. Absorpsi, Distribusi, Metabolisme, dan Ekskresi. Guanadrel diabsorpsi secara cepat, menghasilkan kadar maksimal dalam plasma pada 1 sampai 2 jam. Karena guanadrel hams ditranspor ke dalam dan berakumulasi di neuron adrenergik, efek maksimum terhadap tekanan darah beru terlihat setelah 4 sampai 5 jam. Walaupun fase- eliminasinya memiliki perkiraan waktu paruh 5 sampai 10 jam, hal ini hampir pasti tidak mencerminkan waktu paruh yang lebih lama dari obat yang disimpan di tempat kerjanya di vesikel neurosekresi pada neuron adrenergik. Waktu paruh efek farmakologis guanadrel ditentukan oleh
Makalah Farmakologi (Arumpuspa Azizah) Page 23

menetapnya obat tersebut dalam neural pool, yang setidaknya 10 jam. Guanadrel diberikan dalam regimen dosis dua kali sehari. Guanadrel dihilangkan dari tubuh melalui disposisi ginjal dan nonginjal. Eliminasinya terganggu pada pasien insufisiensi ginjal. Bersihan tubuh-total berkurang 4 hingga 5 kali lipat pada kelompok pasien dengan bersihan kreatinin rata-rata 13 ml per menit. Efek Merugikan...Guanadrel menimbulkan efek yang tidak diinginkan yang secara keseluruhan terkait dengan blokade sistem saraf simpatik. Hipotensi simtomatik pada saat berdiri, kerja fisik, minum alkohol, atau cuaca panas merupakan akibat kurangnya kompensasi simpatik terhadap tekanan-tekanan ini. Rasa lemah dan kelelahan yang menyeluruh terjadi sebagian berkaitan, tetapi tidak seluruhnya, dengan hipotensi postural. Guanadrel dapat menyebabkan gagal jantung kongestif pada pasien dengan cardiac reserve (kemampuan kerja jantung di luar kerja yang diperlukan pada keadaan basal) yang terbatas karena retensi cairan yang diinduksi oleh obat, tetapi hal ini jarang terjadi. Disfungsi seksual biasanya berupa ejakulasi tertunda atau buruk. Diare juga dapat terjadi. Karena guanadrel ditranspor secara aktif ke tempat kerjanya, obat-obat yang memblok ambilan norepinefrin di neuron akan menghambat efek guanadrel. Obat-obat tersebut antara lain antidepresan trisiklik, kokain, klorpromazin, efe,drin, fenilpropanolamin, dan amfetamin. Penggunaan Terapeutik. Karena telah tersedia sejumlah obat yang menurunkan tekanan darah tanpa menyebabkan hipotensi ortostatik, guanadrel tidak digunakan untuk monoterapi hipertensi, dan digunakan terutama sebagai obat tambahan pada pasien yang belum mencapai efek antihipertensi yang diharapkan dengan menggunakan dua obat lain atau lebih. Dosis awal yang lazim adalah 10 mg sehari, dan efek samping dapat diminimalkan dengan tidak melebihi 20 mg sehari. Reserpin Reserpin merupakan alkaloid yang diekstraksi dari akar Rauwol. fia serpentina (Benth.), tumbuhan semak merambat yang berasal dari India. Penggunaan akar tumbuhan ini sebagai obat terdapat dalam tulisan Ayurveda Hindu kuno. Penggunaan "modern" seluruh akar untuk pengobatan hipertensi dan psikosis dijelaskan dalam literatur India pada tahun 1931 (Sen and Bose, 1931). Namun, alkaloid rauwolfia tidak digunakan di kedokteran Barat hingga pertengahan tahun 1950-an. Reserpin merupakan obat pertama yang diketahui memengaruhi fungsi sistem saraf simpatik pada manusia, dan penggunaannya memulai era modern
Makalah Farmakologi (Arumpuspa Azizah) Page 24

pengobatan hipertensi yang efektif. Tempat dan Mekanisme Kerja. Reserpin berikatan kuat dengan vesikel penyimpanan di neuron adrenergik sentral dan perifer, dan obat ini tetap pada tempat tersebut untuk periode waktu yang lama (Giachetti and Shore, 1978). Vesikel penyimpanan menjadi tidak berfungsi sebagai akibat interaksinya dengan reserpin, dan ujung saraf kehilangan kemampuannya untuk memekatkan dan menyimpan norepinefrin dan dopamin. Katekolamin akan masuk ke dalam sitoplasma, tempat diuraikannya senyawa ini oleh monoamin oksidase intraneuron, serta tidak ada atau sedikit sekali transmiter aktif yang dilepaskan dari ujung saraf saat terdepolarisasi. Proses yang serupa terjadi pada tempat penyimpanan 5-hidroksitriptamin. Deplesi amin biogenik yang diinduksi oleh reserpin berkorelasi dengan munculnya disfungsi simpatik dan efek antihipertensi. Pemulihan fungsi simpatik memerlukan sintesis vesikel penyimpanan yang baru, yang memerlukan waktu beberapa hari sampai beberapa minggu setelah penghentian obat tersebut. Karena reserpin mendeplesi amin di SSP dan juga di neuron adrenergik perifer, sangat mungkin bahwa efek antihipertensinya berkaitan dengan kerja sentral dan kerja perifer. Dipastikan bahwa banyak efek samping reserpin yang berkaitan dengan efeknya di SSP. Efek Farmakologis. Baik curah jantung maupun resistensi pembuluh perifer berkurang selama terapi reserpin jangka panjang. Hipotensi ortostatik dapat muncul tetapi biasanya tidak menyebabkan simtom. Frekuensi jantung dan sekresi renin menurun tajam. Garam dan air ditahan, yang biasanya menyebabkan "pseudotoleransi." Absorpsi, Metabolisme, dan Ekskresi. Hanya sedikit data yang tersedia mengenai sifat farmakokinetik reserpin karena tidak adanya uji yang mampu mendeteksi konsentrasi reserpin atau metabolitnya yang rendah. Reserpin yang terikat dengan isolat vesikel penyimpanan tidak dapat dihilangkan dengan dialisis, menunjukkan bahwa pengikatan tersebut tidak berada dalam keseimbangan dengan medium sekitarnya. Karena sifat ikatan reserpin yang ireversibel, jumlah obat dalam plasma tidak dapat memberikan hubungan yang konsisten terhadap konsentrasi obat di tempat kerjanya. Reserpin dimetabolisme seluruhnya, dan tidak ada obat induk yang diekskresi dalam bentuk tidak berubah. Toksisitas dan Perhatian. Sebagaian besar efek merugikan reserpin disebabkan oleh efeknya terhadap SSP. Sedasi dan ketidakmampuan berkonsentrasi atau melakukan tugas yang rumit merupakan efek merugikan yang paling umum. Yang lebih serius adalah depresi psikosis yang jarang terjadi, tapi dapat mengarah pada bunuh diri. Depresi biasanya muncul
Makalah Farmakologi (Arumpuspa Azizah) Page 25

secara perlahan-lahan selama berminggu-minggu atau berbulan-bulan dan mungkin tidak dikaitkan dengan obat tersebut karena onset simtom yang lambat dan berangsur-angsur. Reserpin harus dihentikan saat ada tanda depresi, dan obat ini tidak boleh diberikan pada pasien dengan riwayat depresi. Depresi yaang diinduksi oleh reserpin dapat berlangsung hingga beberapa bulan setelah obat tersebut dihentikan. Depresi tampaknya tidak lazim terjadi dengan dosis 0,25 mg per hari atau kurang, tetapi hal ini pernah teramati. Efek samping lain meliputi hidung tersumbat dan memburuknya penyakit tukak lambung yang tidak umum terjadi pada dosis oral kecil. Penggunaan Terapeutik. Reserpin merupakan obat simpatolitik yang digunakan pada Veterans Administration Cooperative Study yang membuktikan efek menguntungkan pengobatan hipertensi (Veterans Administration Cooperative Study Group on

Antihipertensive Agents, 1967, 1970), tetapi tersedianya obat baru yang efektif dan dapat ditoleransi dengan baik telah mengurangi penggunaan reserpin karena efek sampingnya pada SSP. Namun, pada studi komparatif, reserpin dosis rendah yang diberikan bersama diuretik ditoleransi dengan baik seperti halnya kombinasi diuretik dengan propranolol atau metildopa. Manfaat utama reserpin adalah bahwa obat ini jauh lebih murah dibandingkan obat antihipertensi lain. Reserpin digunakan sekali sehari bersama dengan diuretik, dan dibutuhkan beberapa minggu untuk mencapai efek maksimum. Dosis sehari harus dibatasi sampai 0,25 mg atau kurang, dan 0,05 mg per hari yang dapat berkhasiat jika suatu diuretik juga digunakan. Metirosin Metirosin (DEMSER) adalah (-)--metil-L-tirosin. Senyawa ter-sebut memiliki struktur seperti yang ditunjukkan di bawah. Metirosin merupakan inhibitor tirosin hidroksilase, yakni enzim yang mengatalisis konversi tirosin menjadi DOPA; ini merupakan tahap pembatas-laju dalam biosintesis katekolamin (lihat Bab 6). Pada dosis 1 sampai 4 g per hari, metirosin menurunkan biosintesis katekolamin 35% sampai 80% pada pasien feokromositoma. Penurunan sintesis maksimum terjadi hanya setelah beberapa hari, dan efek ini dapat dinilai melalui pengukuran katekolamin dan metabolitnya di dalam urin. Metirosin digunakan sebagai adjuvan pada terapi fenoksibenzamin dan senyawa pemblok -adrenergik lainnya untuk penanganan feokromositoma ganas dan untuk persiapan sebelum operasi pada pasien yang akan diangkat feokromositomanya (Brogden et al., 1981).

Makalah Farmakologi (Arumpuspa Azizah)

Page 26

Metirosin dapat menimbulkan lcristaluria, yang dapat diminimalkan dengan menjaga volume harian urin di atas 2 liter. Efek merugikan lain meliputi hipotensi ortostatik, sedasi, tanda ekstrapiramidal, diare, ansietas, dan gangguan psikis. Dosis harus disesuikan secara hati-hati untuk mencapai penghambatan biosintesis katekolamin yang signifikan dan meminimalkan efek samping yang penting ini. Antagonis Reseptor -Adrenergik Obat pemblok reseptor -adrenergik awalnya tidak disangka memiliki efek antihipertensi ketika pertama kali diujikan pada pasien. Namun, pronetalol, suatu obat yang tidak pernah dipasarkan, diketahui menurunkan tekanan darah arteri pada pasien hipertensi yang disertai angina pektoris. Efek antihipertensi ini selanjutnya terlihat pada penggunaan propranolol dan semua antagonis reseptor -adrenergik lain. Tempat dan Mekanisme Kerja. Antagonisme reseptor -adrenergik memengaruhi pengaturan sirkulasi melalui sejumlah mekanisme, termasuk penurunan daya kontraktilitas miokardial dan curah jantung. Konsekuensi penting karena pemblokan reseptor -adrenergik adalah berkurangnya sekresi renin yang menyebabkan turunnya kadar angiotensin II. Kuatnya bukti yang mendukung konsep bahwa penurunan angiotensin II, dengan efekefeknya terhadap pengendalian sirkulasi dan terhadap aidosteron, sangat berperan terhadap kerja antihipertensi golongan obat ini, selaras dengan efeknya pada jantung. Efek bloker adrenergik tampaknya tidak bergantung pada renin, terutama pada dosis tinggi. Sejumlah mekanisme telah dipostulasikan untuk menjelaskan penurunan tekanan darah yang tak bergantung-renin, termasuk perubahan pengendalian sistem saraf simpatik di tingkat SSP, perubahan sensitivitas baroreseptor, perubahan fungsi neuron adrenergik perifer, dan peningkatan biosintesis(Hal.857)prostasiklin. Karena semua antagonis -adrenergik merupakan obat antihipertensi yang efektif dan (+)-propranolol, yang memiliki sedikit aktivitas pemblokan reseptor -adrenergik, tidak memiliki efek terhadap tekanan darah, efek terapeutik obat-obat antihipertensi ini tidak diragukan lagi berkaitan dengan blokade reseptor -adrenergik. Efek Farmakologis. Bloker -adrenergik sangat beragam dalam hal kelarutannya dalam lemak, selektivitas terhadap subtipe reseptor 1-adrenergik, adanya aktivitas agonis parsial atau aktivitas simpatomimetik intrinsik, dan sifatnya menstabilkan-membran. Terlepas dari perbedaan-perbedaan ini, semua antagonis reseptor -adrenergik sebagai senyawa
Makalah Farmakologi (Arumpuspa Azizah) Page 27

antihipertensi memiliki keefektifan yang sama. Obat tanpa aktivitas simpatomimetik intrinsik menghasilkan penurunan curah jantung di awal dan peningkatan resistensi perifer yang diinduksi-refleks tanpa mengubah tekanan arteri. Pada pasien yang merespons penurunan tekanan darah, resistensi perifer kembali ke tingkat sebelum pengobatan dalam beberapa jam sampai beberapa hari. Normalisasi resistensi vaskular yang tertunda inilah yang menyebabkan pengurangan tekanan arteri (van den Meiracker et al., 1988). Obat dengan aktivitas simpatomimetik intrinsik menghasilkan sedikit efek untuk mengistirahatkan frekuensi jantung dan curah jantung, dan turunnya tekanan arteri berkorelasi dengan turunnya resistensi vaskular hingga di bawah tingkat sebelum pengobatan, kemufigkinan karena stimulasi reseptor 2-adrenergik pada vaskular yang memerantarai vasodilatasi. Aliran darah ginjal berkurang dalam waktu singkat oleh sebagian besar antagonis adrenergik, tetapi jarang diperoleh laporan tentang memburuknya fungsi ginjal yang disebabkan oleh pemberian jangka-panjang obatobat ini. Meski demikian, sedikit penurunan dalam aliran plasma ginjal dan laju filtrasi glomerulus dapat terus berlangsung, terutama dengan obat nonselektif yang memblok reseptor 1,- dan 2-adrenergik. Efek Merugikan dan Perhatian. Efek merugikan senyawa pemblok -adrenergik dibahas dalam Bab 10. Obat ini harus dihindari pada pasien penyakit saluran pernapasan yang reaktif (asma) atau pasien disfungsi nodus sinoatrial atau atrioventrikular. Antagonis reseptor adrenergik tidak boleh menjadi obat awal pada pasien hipertensi yang mengalami gagal jantung akibat terjadinya kombinasi yang berbahaya yaitu turunnya daya kontraktilitas miokardial bersamaan dengan naiknya resistensi pembuluh darah perifer. Setelah gagal jantung telah didiagnosis dan diobati, termasuk penurunan resistensi pembuluh perifer karena obat lain, bloker- dapat dipertimbangkan sebagai komponen terapi antihipertensi jangkapanjang yang rasional. Pasien diabetes bergantung-insulin juga diobati lebih baik dengan obat lain. Antagonis reseptor -adrenergik tanpa aktivitas simpatomimetik intrinsik

meningkatkan konsentrasi trigliserida dalam plasma dan menurunkan kolesterol HDL tanpa mengubah konsentrasi kolesterol total. Senyawa pemblok -adrenergik dengan aktivitas simpatomimetik intrinsik memiliki sedikit efek atau tidak memiliki efek terhadap lipid darah atau meningkatnya kolesterol HDL. Konsekuensi efek ini dalam jangka-panjang tidak diketahui. Penghentian beberapa bloker -adrenergik secara mendadak dapat menyebabkan
Makalah Farmakologi (Arumpuspa Azizah) Page 28

sindrom putus-obat yang mirip hiperaktivitas simpatik; hal ini dapat memperburuk simtom penyakit arteri koroner. Kambuhnya hipertensi ke kadar yang lebih tinggi dibandingkan kadar sebelum pengobatan teramati pada penghentian penggunaan antagonis reseptor -adrenergik pada pasien hipertensi (Houston and Hodge, 1988). Oleh karena itu, bloker -adrenergik tidak boleh dihentikan secara mendadak kecuali di bawah pemantauan yang ketat; dosis harus dikurangi secara bertahap selama 10 sampai 14 hari sebelum dihentikan. Obat antiradang nonsteroid seperti indometasin dapat mengurangi efek antihipertensi propranolol dan mungkin juga antagonis reseptor -adrenergik yang lain. Efek ini mungkin berkaitan dengan penghambatan sintesis prostasiklin di vaskular, dan juga retensi Na+ (Beckmann et al., 1988). Epinefrin dapat menyebabkan hipertensi parah dan bradikardia jika terdapat antagonis reseptor -adrenergik nonselektif. Hal ini terjadi karena stimulasi reseptor -adrenergik yang tak dilawan ketika reseptor-2 di vaskular diblok, dan bradikardia disebabkan oleh stimulasi refleks vagus. Respons hipertensi yang "paradoks" terhadap antagonis reseptor -adrenergik tersebut teramati pada pasien hipoglikemia atau feokromositoma atau pada penghentian penggunaan klonidin atau pemberian epinefrin sebagai senyawa terapeutik. Penggunaan Terapeutik. Antagonis reseptor -adrenergik merupakan terapi yang efektif untuk semua tingkatan hipertensi. Meskipun ada perbedaan yang nyata pada sifat farmakokinetiknya, efek antihipertensi semua bloker memiliki durasi yang cukup untuk memungkinkan pemberian dtm kali sehari. Populasi yang sedikit merespons antihipertensi terhadap senyawa pemblok- antara lain para lanjut usia dan ras Afro-Amerika, tetapi beberapa individu dalam kelompok ini dapat memiliki respons yang sangat baik. Antagonis reseptor -adrenergik biasanya tidak menyebabkan retensi garam dan air, dan tidak diperlukan pemberian diuretik untuk menghindari edema atau munculnya toleransi. Namun, diuretik memang memiliki efek antihipertensi aditif jika dikombinasikan dengan bloker . Kombinasi antagonis reseptor -adrenergik, diuretik, dan vasodilator, efektif untuk pasien yang memerlukan obat yang ketiga. Jika minoksidil digunakan sebagai vasodilator, kombinasi ini dapat mengendalikan tekanan arteri pada sebagian besar pasien, walaupun pasien tersebut resisten terhadap regimen lain. Mekanisme antihipertensi. Berbagai mekanisme penurunan tekanan darah akibat pemberian -bloker dapat dikaitkan dengan hambatan reseptor 1, antara lain: (1) penurunan frekuensi denyut jantung dan kontraktilitas miokard sehingga menurunkan curah jantung; (2)
Makalah Farmakologi (Arumpuspa Azizah) Page 29

hambatan sekresi resin di selsel jukstaglomeruler ginjal dengan akibat penurunan produksi angiotensin II; (3) efek central yang mempengaruhi aktivitas saraf simpatis, perubahan pada sensitivitas baroreseptor, perubahan aktivitas neuron adrenergik perifer dan peningkatan biosintesis prostasiklin. Penurunan TD oleh 6-bloker yang diberikan per oral berlangsung lambat. Efek ini mulai terlihat dalam 24 jam sampai 1 minggu setelah terapi dimulai, dan tidak diperoleh penurunan TD lebih lanjut setelah 2 minggu bila dosisnya tetap. Obat ini tidak menimbulkan hipotensi ortostatik dan tidak menimbulkan retensi air dan garam. Penggunaan. -bloker digunakan sebagai obat tahap pertama pada hipertensi ringan sampai sedang terutama pada pasien dengan penyakit jantung koroner (khususnya sesudah infark miokard akut), pasien dengan aritmia supraventrikel dan ventrikel tanpa kelainan konduksi, pada pasien muda dengan sirkulasi hiperdinamik, dan pada pasien yang memerlukan antidepresan trisiklik atau antipsikotik (karena efek antihipertensi -bloker tidak dihambat oleh obat-obat tersebut). -bloker lebih efektif pada pasien usia muda dan kurang efektif pada pasien usia lanjut. Efektivitas antihipertensi berbagai -bloker tidak berbeda satu sama lain bila diberikan dalam dosis yang ekuipoten. Ada atau tidaknya kordioselektivitas, aktivitas simpatomimetik intrinsic (ASI) dan aktivitas stabilisasi membran (MSA), menentukan pemilihan obat ini dalam kaitannya dengan kondisi patologi pasien. Semua -bloker dikontraindikasikan pada pasien dengan asma bronkial. Bila harus diberikan pada pasien dengan diabetes atau dengan gangguan sirkulasi perifer, maka penghambat seiektif 1 adalah lebih balk diband dengan -bloker nonselektif, karena efek hiporeseptor 2 glikemia relatif ringan serta tidak mengl reseptor 2 yang memperantarai vasodilatasi di otot rangka. -bloker dengan ASI kurang efektif untuk PJK dan belum terbukti efektif untuk pasca infark miokard, meskipun kurang menimbulkan efek samping metabolite Pada pasien dengan gangguan fungsi ginjal kronik, pemakaian -bloker dapat memperburuk fungsi ginjal karena penurunanan aliran darah ginjal. Dari berbagai -bloker, atenolol merupakan obat yang sering dipilih. Obat ini bersifat kardioselektif dan penetrasinya ke SSP minimal sehingga kurang menimbulkan efek samping sentral dan cukup diberikan sekali sehari sehingga diharapkan akan meningkatkan kepatuhan pasien. Dosis lazim adalah 50-100 mg per oral sekali sehari. Metoprolol perlu diberikan dua kali sehari dan kurang kardio selektif dibanding dengan atenolol Dosisnya adalah 50-100 mg
Makalah Farmakologi (Arumpuspa Azizah) Page 30

dua kali sehari. Labetalol dan karvedilol meiliki efek vasodilatasi karena selain menghambat reseptor , obat ini juga menghambat reseptor . Secara teoriltis sifat ini akan memperkuat efek antihipertensi dan mengurangi efek samping seperti rasa dingin di ekstremitas. Tetapi efek vasodilatasi ini dapat menimbulkan hipotensi postural. Efek samping, perhatian dan kontraindikasi. -bloker dapat menyebabkan bradikardia, blokade AV, hambatan nodus SA dan menurunkan kekuatan kontraksi miokard Oleh karena itu obat golongan ini dikontraindikasikan pada keadaan bradikardia blokade AV derajad 2 dan 3, sick sinus syndrome dan dan gagal jantung yang belum stabil. Khusus pada gagal jantung, pendapat lama mengatakan bahwa -bloker merupakan kontraindikasi karena sifat inotropik negatif. Namun pendapat terbaru membuktikan bahwa -bloker, terutama carvedilol (--bloker) dan juga bisoprolol, terbukti bermanfaat in telah direkomendasikan dalam JNC VI dan VII untuk pengobatan gagal jantung dalam kombinasi ngan ACE-inhibitor. -btoker merupakan obat yang balk untuk hipertensi dengan angina stabil kronik, tapi dapat vnperberat gejala angina Prinzmetal (angina Variant) sehingga pemberiannya pada pasien :ertensi dengan angina haws memperhatikan ecedaan kedua jenis angina ini. Selain itu, penghentian -bloker pada pasien dengan angina tidak boleh dilakukan secara mendadak karena dapat menimbulkan kambuhnya serangan hipertensi ke tingkat yang Iebih tinggi (rebound hypertension) kambuhnya serangan angina bahkan infark miokard :asien angina pektoris. Bronkospasme merupakan efek samping yang panting pada pasien dengan riwayat asma bronkial atau penyakit pare obstruktif kronik (PPOK), sehingga pemakaian -blokertermasuk yang kardioselektifmerupakan kontraindikasi untuk keadaan ini. Gangguan sirkuiasi perifer Iebih jarang terjadi dengan -bloker kardioselektif atau yang memiliki efek vasodilatasi seperti labetalol dan karvedilol. Efek sentral berupa depresi, mimpi buruk, halusinasi dapat terjadi dengan -bloker yang lipofilik seperti propranolol dan oksprenolol. Gangguan fungsi seksual sering terjadi akibat pemakaian p-bloker, terutama yang tidak selektif. Pemakaian p-bloker pada pasien DM yang mendapat insulin atau obat hipoglikemik oral,
Makalah Farmakologi (Arumpuspa Azizah) Page 31

sebaiknya dihindari. Sebab -bloker dapat menutupi gejala hipoglikemia. Sediaan dan dosis. Sediaan dan dosis p-bloker dalam pengobatan hipertensi :

Antagonis Reseptor -Adrenergik Perkembangan obat yang secara selektif memblok reseptor 1-adrenergik tanpa memengaruhi reseptor 2-adre-nergik telah menambah golongan lain senyawa antihipertensi. Farmakologi obat-obat ini dibahas terperinci pada Bab 10. Prazosin (MINIPRES), terazosin (HYTRIN), dan doksazosin (CARDURA) adalah senyawa yang tersedia untuk pengobatan hipertensi. Selain itu, obat-obat investi-gasi seperti ketanserin, indoramin, dan urapidil memberikan bagian utama efek antihipertensinya terhadap blokade reseptor 1-adrenergik (Cubeddu, .1988). Efek Farmakologis. Pada awalnya, antagonis reseptor ocradrenergik mengurangi resistensi arteriola dan kapa-sitansi vena; hal ini menyebabkan peningkatan refleks frekuensi jantung dan aktivitas renin plasma yang di-perantarai saraf simpatik. Selama terapi jarigkapanjang, vasodilatasi tetap terjadi, tetapi curah jantung, frekuensi jantung, dan aktivitas renin plasma kembali ke normal. Aliran darah ginjal tidak berubah selama terapi antagonis reseptor 1-adrenergik. Bloker 1-adrenergik menyebabkan hipotensi postural yang bervariasi, tergantung pada volume plasma. Retensi garam dan air terjadi pada banyak pasien yang diberikan terapi secara kontinu, dan hal ini menurunkan hipotensi postural. Antagonis
Makalah Farmakologi (Arumpuspa Azizah) Page 32

reseptor 1-adrenergik menurunkan konsentrasi trigliserida dan kolesterol LDL serta kolesterol total, dan meningkatkan kolesterol HDL dalam plasma. Kemungkinan besar efek terhadap lipid yang lebih baik ini akan tetap ada jika diuretik tipe-tiazid diberikan secara bersamaan. Konse-kuensi jangka-panjang pada perubahan-perubahan kecil dalam lipid yang diinduksi-obat ini tidak diketahui. Efek Merugikan. Penggunaan doksazosin sebagai mono-terapi untuk hipertensi meningkatican risiko timbulnya gagal jantung kongestif. Terdapat cukup alasan untuk menganggap bahwa hal ini merupakan "efek golongan" dan menunjukkan efek merugikan semua antagonis reseptor 1-adrenergik. Perhatian utama terkait dengan penggunaan antagonis reseptor ai-adrenergik untuk hipertensi adalah yang di-sebut fenomena dosis-pertama, yakni hipotensi ortostatik simtomatik yang terjadi dalam waktu 90 menit setelah pemberian dosis obat awal atau jika dosis ditingkatkan secara cepat. Efek ini dapat terlihat hingga pada 50% pasien, dan terutama dapat muncul pada pasien yang sudah menerima suatu diuretik atau antagonis reseptof adrenergik. Setelah beberapa, dosis pertama, pasien akan mengalami toleransi terhadap respons hipotensi yang nyata ini. Penggunaan Terapeutik. Karena antagonis reseptor aradrenergik meningkatican risiko gagal jantung, se-nyawa ini tidak dianjurkan sebagai monoterapi untuk pasien hipertensi. Oleh karena itu, senyawa tersebut terutama digunakan bersama dengan diuretik, bloker reseptor -adrenergik, dan senyawa antihipertensi lainnya. Anta-gonis reseptor -adrenergik meningkatkan kekhasiatan bloker l. Antagonis reseptor 1-adrenergik bukanlah obat pilihan untuk pasien feokromositoma, karena respons vasokonstriktor terhadap epinefrin tetap dapat dihasilkan dari aktivasi reseptor 2-adrenergik di vaskular yang tidak diblok. Kombinasi Antagonis Reseptor dan -Adrenergik Labetalol (NORMODYNE, TRANDATE) adalah cam-puran ekuimolar empat

stereoisomer. Salah satu isomer adalah antagonis reseptor 1-adrenergik (seperti prazosin), yang lain adalah antagonis reseptor -adrenergik nonselektif dengan aktivitas agonis parsial (seperti pindolol), sedangkan dua isomdr lainnya nonaktif Isomer yang merupakan antagonis reseptor 1-adrenergik sedang dikembangkan sebagai obat terpisah (dilevalol) (LundMakalah Farmakologi (Arumpuspa Azizah) Page 33

Johansen, 1988). Labetalol memperkecil tekanan arteri dengan mengurangi resistensi vaskular sebagai aki-bat blokade reseptor aradrenergik dan stimulasi reseptor 2-adrenergik. Curah jantung pada keadaan istirahat tidak diturunkan. Karena kemampuannya untuk memblok reseptor 1-adrenergik, labetalol yang diberikan secara intravena dapat mengurangi tekanan dengan cukup cepat sehingga bermanfaat untuk pengobatan darurat hipertensi. Jika diberikan dalana jangka panjang, labetalol memiliki khasiat dan efek samping yang telah diperkirakan ada pada tiap kombinasi antagonis reseptor - dan 1-adrenergik. Labetalol juga memiliki kerugian yang permanen pada sediaan kombinasi dosis-tetap. Karvedilol (COREG) (lihat Bab 10) merupakan antagonis reseptor -adrenergik yang disertai dengan aktivitas antagonis reseptor 1-adrenergik yang telah diizinkan untuk pengobatan hipertensi esensial dan untuk pengobatan gagal jantung simto-matik. Perbandingan potensi antagonis reseptor 1- terhadap -adrenergik untuk karvedilol adalah 1:10. Karvedilol meng-alami metabolisme oksidatif dan glukuronidasi di hati; metabolisme oksidatif terjadi melalui sitokrom CYP2D6. Karvedilol terbukti mengurangi mortalitas pada pasien disfungsi sistolik dan simtom kelas atau menurut New York Heart Association, jika digunakan sebagai adjuvan untuk terapi dengan diuretik dan inhibitor enzim pengonversi angiotensin. Senyawa ini tidak boleh diberikan kepada pasien gagal jantung terdekompensasi yang bergantung pada stimulasi simpatik. Seperti dengan.labe-talol, khasiat dan efek samping jangka-panjang karvedilol pada hipertensi dapat diprediksi berdasarkan sifatnya sebagai antagonis reseptor - dan 1-adrenergik. Selain itu, cedera hepatoselular reversibel yang ringan karena karvedilol pernah dilaporkan.(Hal.859)

PROPRANOLOL Propranolol adalah obat penyekat pertama yang efektif untuk pengobatan hipertensi dan penyakit jantung iskemik. Saat ini sudah jelas bahwa semua obat golongan penyekat adrenoseptor- sangat berguna untuk menurunkan tekanan darah pada hipertensi ringan hingga sedang. Pada hipertensi berat, penyekat terutama berguna untuk mencegah timbulnya refleks takikardia yang sering timbul pada pengobatan dengan vasodilator langsung. Penyekat dinilai mampu mengurangi mortalitas pada pasien de ngan gagal jantung dan secara khusus berguna untuk pengobatan hipertensi pada populasi tersebut (lihat Bab 13).
Makalah Farmakologi (Arumpuspa Azizah) Page 34

Mekanisme & Tempat Kerja Kemanjuran propranolol dalam pengobatan hipertensi maupun kebanyakan efek toksiknya ditimbulkan oleh hambatan nonselektif pada reseptor beta. Propranolol menurunkan tekanan darah terutama akibat pengurangan curah jantung. Penyekat lain mungkin mengurangi curah jantung atau menurunkan tahanan vaskuler perifer dalam berbagai derajat, tergantung adanya selektivitas terhadap jantung dan aktivitas agonis parsial. Penghambatan reseptor beta di otak, ginjal, dan sarafsaraf adrenergik perifer telah diajukan ikut memberi kontribusi terhadap efek antihipertensi penyekat reseptor-. Terlepas dari bukti-bukti yang diperdebatkan, otak tampaknya tidak mungkin menjadi tempat utama kerja hipotensif obat ini, karena beberapa penyekat beta yang tidak mudah menembus sawar darah otak (misalnya, nadolol, dijelaskan di bawah) namun merupakan obat antihipertensi yang efektif. Propranolol menghambat stimulasi produksi renin oleh katekolamin (melalui reseptor 1). Tampaknya efek propranolol sebagian disebabkan oleh penekanan terhadap sistem reninangiotensin-aldosteron. Walaupun paling efektif pada pasien dengan aktivitas plasma renin yang tinggi, propranolol juga menurunkan tekanan darah pada penderita hipertensi dengan aktivitas renin yang normal atau bahkan yang rendah. Penyekat dapat juga bekerja pada adrenoseptor prasinaps perifer untuk mengurangi aktivitas saraf simpatis penyebab vasokonstriktor. Pada hipertensi ringan sampai sedang, propranolol menghasilkan penurunan tekanan darah bermakna tanpa hipotensi postural yang nyata. Farmakokinetik & Dosis Bradikardia pada saat istirahat dan penurunan frekuensi jantung saat latihan merupakan indikator efek penghambatan beta dari propranolol. Pengukuran terhadap respons-respons ini bisa digunakan sebagai panduan dalam pengaturan dosis. Propranolol dapat diberikan sekali atau dua kali sehari dan tersedia sediaan lepas lambat. Toksisitas Toksisitas utama propranolol disebabkan oleh penghambatan terhadap reseptor beta jantung, vaskular, atau reseptor beta bronkus dan dijelaskan secara lebih terperinci dalam Bab 10. Kerja penghambatan beta yang paling penting dan dapat diramalkan ini terjadi pada pasien
Makalah Farmakologi (Arumpuspa Azizah) Page 35

dengan bradikardia atau kelainan konduksi jantung, asma, insufisiensi vaskular perifer, dan diabetes. Ketika propranolol dihentikan setelah pemakaian reguler jangka panjang, beberapa pasien mengalami suatu sindrom putus obat (withdrawal syndrome) yang ditandai dengan kegugupan, takikardia, peningkatan intensitas angina, atau peningkatan tekanan darah. Infark miokard pernah dilaporkan pada beberapa pasien. Walaupun insidens komplikasi-komplikasi ini rendah, propranolol tidak boleh dihentikan secara mendadak. Sindrom putus obat tersebut bisa mengakibatkan up-regulation atau supersensitivitas terhadap adrenoseptor beta. OBAT-OBAT PENYEKAT BETA LAINNYA Dari sejumlah besar penyekat beta yang diuji, kebanyakan telah terbukti efektif menurunkan tekanan darah. Sifatsifat farmakologi dan beberapa obat berbeda dari sifatsifat propranolol mengenai beberapa hal yang mungkin memberikan keuntungan terapeutik dalam keadaan klinis tertentu. 1. Metoprolol Metoprolol Iebih kurang sama poten dengan propranolol dalam menghambat stimulasi adrenoseptor 1 seperti yang terdapat pada jantung tetapi 50-100 kali lipat lebih lemah dibanding propranolol dalam menghambat reseptor 2. Walaupun metoprolol di satu sisi sangat mirip dengan propranolol, sifat kardioselektif relatifnya bisa menguntungkan dalam pengobatan pasien hipertensi yang juga menderita asma, diabetes, atau penyakit vaskular perifer. Penelitian pada sejumlah kecil penderita asma menunjukkan bahwa metoprolol kurang menyebabkan konstriksi bronkus dibanding propranolol pada dosisdosis yang menghasilkan hambatan yang sama terhadap respons adrenoseptor 1. Namun, sifat kardioselektif tersebut tidaklah lengkap, dan serangan asma pernah juga dicetuskan oleh metoprolol. Lihat Tabel 11-1. 2. Nadolol, Karteolol, Atenolol, Betaksolol, & Bisoprolol Nadolol dan karteolol, antagonis reseptor beta yang nonselektif, dan atenolol, suatu penyekat 1 yang selektif, sangat sedikit dimetabolisme dan diekskresikan dalam jumlah cukup di urirt. Betaksolol dan bisoprolol adalah suatu penyekat-1 selektif, yang terutama dimetabolisme di hati tetapi mempunyai waktu paruh yang panjang. Obat-obat ini dapat diberikan sekali sehari sebab mereka mempunyai waktu paruh yang panjang dalam plasma. Nadolol biasanya
Makalah Farmakologi (Arumpuspa Azizah) Page 36

dimulai pada dosis 40 mg/hari, atenolol pada dosis 50 mg/hari, karteolol pada dosis 2,5 mg/hari, betaksolol pada dosis 10 mg/hari, dan bisoprolol pada 5 mg/ hari. Peningkatan dosis untuk mendapat efek antihipertensi yang memuaskan tidak boleh dilakukan lebih sering dari setiap 4 atau 5 hari. Pasien dengan penurunan fungsi ginjal hams mendapat pengurangan dosis yang sesuai dari nadolol, karteolol, dan antenolol. Dinyatakan juga bahwa atenolol kurang menyebabkan efek-efek yang berhubungan dengan susunan saraf pusat dibandingkan dengan antagonis 13 lainnya yang lebih larut dalam lemak. 3. Pindolol, Asebutolol, Dan Penbutolol Pindolol, asebutolol, dan penbutolol adakih agonis parsial, yaitu penyekat yang memiliki aktivitas simpatomimetik intrinsik. Obat-obat ini mengurangi tekanan darah dengan menurunkan tahanan vaskular dan tampaknya kurang menekan curah jantung atau frekuensi jantung dibandingkan daripada penyekat beta lainnya, kemungkinan karena adanya efek agonis yang lebih besar dari efek antagonis pada reseptor 2. Sifat ini secara khusus dapat menguntungkan bagi pasien dengan bradiaritmia atau penyakit vaskular perifer. Dosis harian pindolol dimulai pada 10 mg; acebutolol 400 mg; dan penbutolol 20 mg. 1. Labetalol & Karvedilol Labetalol diformulasikan sebagai campuran rasemik dari empat buah isomer (obat ini mempunyai dua inti yang asimetri). Dua dari isomer ini adalah tidak aktif (isomer SS dan RS), isomer ketiga (SR) adalah suatu penyekat yang poten, dan terakhir (RR) adalah penyekat yang poten. Isomer penyekat beta diperkirakan memiliki sifat agonis 2 selektif dan kerja antagonis yang nonselektif. Labetalol memiliki kerja antagonisme lebih dominan dari antagonisme a dengan rasio 3:1 setelah pemberian dosis oral. Tekanan darah diturunkan dengan pengurangan tahanan vaskular sistemik tanpa perubahan curah jantung maupun frekuensi jantung yang nyata. Karena aktivitas kombinasi hambatan alfa dan beta yang dimiliki, labetalol berguna dalam pengobatan hipertensi pada feokromositoma dan hipertensi emergensi. Dosis oral harian labetalol berkisar dari 200-2400 mg/ hari. Labetalol diberikan melalui suntikan bolus intravena 20-80 mg berulang untuk mengobati hipertensi emergensi. Karvedilol, seperti labetalol, diberikan dalam bentuk campuran rasemik. Isomer S(-)nya merupakan suatu penyekat adrenospetor- nonselektif, namun baik isomer S(-) maupun R(+) memiliki potensi hambatan alfa yang kurang lebih sama. Isomer-isomer tersebut secara stereoselektif dimetabolisme di hati, maka waktu paruh eliminasi keduanya mungkin berbeda.
Makalah Farmakologi (Arumpuspa Azizah) Page 37

Rata-rata waktu paruhnya adalah 7-10 jam. Dosis awal karvedilol yang biasa digunakan untuk hipertensi biasa adalah 6,25 mg, dua kali sehari. 2. Esmolol Esmolol adalah penyekat-1 selektif yang dimetabolisme dengan cepat melalui proses hidrolisis dengan esterase-esterase sel darah merah. Obat ini memiliki waktu paruh yang pendek (9-10 menit) dan diberikan melalui infus intravena secara terus-menerus. Esmolol biasanya diberikan dalam bentuk loading dose (0,5-1 mg/kg), diikuti. dengan pemberian infus dengan dosis yang tetap. Infus, umumnya dimulai pada 50-150 mcg/ kg/ menit, dan dosisnya dinaikkan setiap 5 menit, hingga 300 mcg/kg/ menit, sebagaimana dibutuhkan untuk mencapai efek terapeutik yang diinginkan. Esmolol digunakan untuk mengendalikan hipertensi intra- dan pascaoperasi, dan kadang-kadang untuk hipertensi emergensi, khususnya pada hipertensi yang disebabkan oleh takikardia. PRAZOSIN & PENGHAMBAT -1 LAINNYA Mekanisme & Tempat Kerja Prazosin, terazosin, dan doksazosin menimbulkan hampir seluruh efek antihipertensinya melalui hambatan selektif pada reseptor 1 di arteriol dan venula. Obat-obat ini menyebabkan refleks takikardia yang lebih kecil dibanding dengan antagonis yang nonselektif seperti fentolamin. Selektivitas terhadap reseptor 1 memungkinkan norepinefrin untuk memicu timbulnya efek feedback negatif, yang sulit dilawan, (diperantarai oleh reseptor 2 di prasinaps) terhadap pelepasannya sendiri. Sebaliknya, fentolamin menghambat reseptorreseptor di pra- dan pascasinaps, hasilnya berupa refleks aktivasi saraf simpatis yang menyebabkan pelepasan transmiter yang lebih banyak pada reseptor beta dan percepatan laju jantung yang lebih besar. Penyekat alfa menurunkan tekanan arteri dengan cara mendilatasi pembuluh darah baik resistan maupun kapasitan. Sebagaimana yang diharapkan, tekanan darah diturunkan lebih banyak pada posisi tegak dibandingkan pada posisi berbaring. Retensi garam dan caftan terjadi bila obat ini diberikan tanpa disertai suatu diuretik. Obat-obat tersebut lebih efektif saat dikombinasi dengan obat lainnya, seperti suatu penyekat beta dan suatu diuretik, daripada sebagai obat tunggal. Farmakokinetik & Dosis

Makalah Farmakologi (Arumpuspa Azizah)

Page 38

Sifat-sifat farmakokinetik prazosin tercantum dalam tabel. Terazosin juga mengalami metabolisme yang hebat tetapi hanya sedikit mengalami metabolisme first-pass dan mempunyai waktu paruh 12 jam. Doksazosin memiliki bioavaibilitas sedang dan waktu paruh selama 22 jam. Terazosin seringkali dapat diberikan sekali sehari, dengan dosis 5-20 mg/hari. Doksazosin biasanya diberikan sekali sehari dimulai dengan 1 mg/hari dan ditingkatkan sampai 4 mg/hari atau lebih sesuai kebutuhan. Walaupun, pengobatan jangka panjang dengan obat-obat penyekat alfa ini relatif kurang menyebabkan' hipotensi postural, sejumlah pasien mengalami penurunan tekanan darah yang tajam di saat berdiri segera setelah dosis pertama diabsorpsi. Karena alasan ini, dosis pertama haruslah kecil dan diberikan menjelang tidur. Meskipun mekanisme terjadinya fenomena dosis pertama tersebut tidak jelas, kejadian ini lebih sering terjadi pada pasien dengan deplesi garam dan cairan. Selain fenomena dosis pertama tersebut, toksisitas penyekat 1 relatif jarang dan ringan. Antara lain berupa rasa pusing, palpitasi, sakit kepala, dan kelesuan. Beberapa pasien akan memiliki faktor antirtukfir yang positif dalam darah selama menjalani terapi prazosin, namun hal ini tidak dihubungkan dengan gejala-gejala reumatik. Obat penyekat 1 ini tidak mengganggu profil lipid plasma bahkan bisa memperbaiki profil lipid plasma, tetapi efek ini belum dapat memberikan keuntungan secara klinis. OBAT-OBAT PENYEKAT ADRENOSEPTOR ALFA LAINNYA Obat-obat penyekat nonselektif, fentolamin dan fenoksibenzamin, berguna dalam diagnosa dan pengobatan feokromositoma serta dalam keadaan klinis lainnya yang disertai dengan pelepasan katekolamin berlebihan (misalnya, fentolamin bisa dikombinasikan dengan propranolol untuk mengatasi sindrom putus obat klonidin, seperti dijelaskan di atas). Hanya alfa-bloker yang selektif menghambat reseptor alfa-1 yang digunakan sebagai antihipertensi. Alfa-bloker non seiektif kurang efektif sebagai antihipertensi karena hambatan reseptor alfa-2 di ujung saraf adrenergik akan meningkatkan penglepasan norepinefrin dan meningkatkan aktivitas simpatis. Mekanisme antihipertensi. Hambatan reseptor 1 menyebabkan vasodilatasi di arteriol dan venula sehingga menurunkan resistensi perifer. Di samping itu, venodilatasi menyebabkan aliran balik vena berkurang yang selanjutnya menurunkan curah jantung. Venodilatasi ini dapat meyebabkan hipotensi ortostatik terutama pada pemberian dosis awal
Makalah Farmakologi (Arumpuspa Azizah) Page 39

(fenomena dosis pertama), menyebabkan refleks takikardia dan peningkatan aktivitas renin plasma. Pada pemakaian jangka panjang refleks kompensasi ini akan hilang, sedangkan efek antihipertensi tetap bertahan. Alfa-bloker memiliki beberapa keungguian antara lain efek positif terhadap lipid darah (menurunkan LDL, dan trigliserida dan meningkatkan HDL) dan mengurangi resistensi insulin, sehingga cocok untuk pasien hipertensi dengan dislipidemia dan/atau diabetes melitus. Alfa-bloker juga sangat balk untuk pasien hipertensi dengan hipertrofi prostat, karena hambatan reseptor alfa-1 akan merelaksasi otot polos prostat dan sfingter uretra sehingga mengurangi retensi urin. Obat ini juga memperbaiki insufisiensi vaskular perifer, tidak mengganggu fungsi jantung, tidak mengganggu aliran darah ginjal dan tidak berinteraksi dengan AINS. Efek samping. Hipotensi ortostatik sering terjadi pada pemberian dosis awal atau pada peningkatan dosis (fenomena dosis pertama), terutama dengan obat yang kerjanya singkat seperti prazosin. Pasien dengan deplesi cairan (dehidrasi, puasa) dan usia lanjut lebih mudah mengalami fenomena dosis pertama ini. Gejalanya berupa pusing sampai sinkop. Untuk menghindari hal ini, sebaiknya pengobatan dimulai dengan dosis kecil dan diberikan sebelum tidur. Efek samping lain antara lain sakit kepala, palpitasi, edema perifer, hidung tersumbat, mual dan lain-lain. Dosis dan sediaan Tabel 21-5. DOSIS DAN SEDIAAN BERBAGAI ALFA, BLOKER Obat Dosis awal (mg/hari) Dosis Maksimal (mg/hari) Prazosin Terazosin Bunazosin Dokazosin 0,5 1-2 1,5 1-2 4 4 3 4 1-2 x 1x 3x 1x Tab. 1 & 2 mg Tab. 1 & 2 mg Tab. 0,5 & 1 mg Tab. 1 & 2 mg Frekuensi pemberian Sediaan

Makalah Farmakologi (Arumpuspa Azizah)

Page 40

ADRENOLITIK SENTRAL Metildopa, klonidin, guanfasin, guanabenz moksinidin, rilmedin. Yang paling sering digunakan dalam klas adalah metildopa dan klonidin. Guanabenz guanfasin sudah jarang digunakan, dan analog klonidin yaitu moksonidin dan rilmedin masih dalam penelitian. KLONIDIN. Klonidin terutama bekerja pada reseptor -2 di susunan saraf pusat dengan efek penurunan simpathetic outflow. Efek hipotensif klonidin terjadi karena penurunan resistensi perifer dan curah jantung. Penurunan tonus simpatis menyebabkan penurunan kontraktilitas miokard dan frekuensi denyut jantung. Pada pengobatan jangka panjang curah jantung kembali normal. Ada tendensi terjadinya hipotensi ortostatik, waiaupun secara klinis umumnya bersifat asimtomatik. Di samping itu, berkurangnya refleks simpatis juga mempermudah terjadinya hipotensi ortostatik. Sekresi renin berkurang dengan mekanisme yang belum diketahui, tapi penurunan renin ini tidak berkorelasi dengan efek hipotensifnya. Farmakokinatik. Absorpsi oral berlangsung cepat dan lengkap dengan bioavailabilitas mencapal 95%. Klonidin juga dapat diberikan secara transdermal dengan kadar plasma setara dengan pemberian per oral. Farmakokinetiknya bersitat non tinier dengan waktu paru 6 sampai 13 jam. Kira-kira 50% klonidin dietiminasidalam bentuk utuh melalui urin. Kadar plasma meningkat pada gangguan fungsi ginjal atau pada usia lanjut. Penggunaan. Sebagai obat ke-2 atau ke-3 bila penurunan TD dengan diuretik belum optimal. Untuk menggantikan penghambat adrenergik lain dalam kombinasi 3 obat bersama diuretik dan vasodilator. Untuk beberapa hipertensi darurat Untuk diagnostik

feokromositoma. Bila tidak terjadi penurunan NE plasma di bawah 500 pg/mL 3 jam setelah pemberian dosis besar (0,3 mg per oral) menguatkan dugaan adanya Feokromositoma. Dosis: 0,075 mg dua kali sehari dan dapat ditingkatkan sampai 0,6 mg/hari. Efek samping, Mulut kering dan sedasi terjadi pada 50% pasien yang berkurang setelah beberapa minggu pengobatan. Kira-kira 10% pasien menghentikan pengobatan karena menetapnya gejala sedasi, pusing, mulut kering, mual atau impotensi. Gejala ortosatatik kadang-kadang terjadi terutama bila ada deplesi cairan. Efek sentral
Makalah Farmakologi (Arumpuspa Azizah) Page 41

berupa mimpi buruk, insomnia, camas dan depress Retensi cairan dan toleransi semu terutama terjadi bila klonidin digunakan sebagai obat tunggal Bradikardia, blokade sinus dan AV dapat terjadi pada pasien dengan gangguan fungsi nodus SA atau nodus AV atau yang mendapat obat yang mendepresi nodus AV. Dermatitis kontak pada pemberian transdermal. Reaksi putus obat sering terjadi pada penghentian mendadak. Ditandai dengan rasa gugup, tremor, sakit kepala, nyeri abdomen, takikardia, berkeringat, akibat aktivasi simpatis yang berlebihan. Gejala ini dapat disertai krisis hipertensi dan kadang-kadang aritmia ventrikel. Gejala putus obat biasanya terjadi 18-36 jam setelah dosi terakhir, terutama pada pasien yang mendapat dosis lebih dari 0,3 mg/hari dan lebih sering lagi bila -bloker yang diberikan bersamaan juga dihentikan. Oleh karena itu penghentian klonidin harus dilakukan bertahap dalam waktu 1 minggu atau lebih. GUANFASIN DAN GUANABENZ. Sifat-sifat farmakologik dan efek sampingnya mirip dengan klonidin. Efek antihiprtensi guanabenz mencapai maksimal setelah 2-4 jam setelah pemberian per oral dan menghilang 10 jam kemudian. Bioavailabilitasnya tinggi, waktu paruh sekitar 6 jam dan sebagin besar obat dimetabolisme. Guanfasin mempumyai waktu paruh relatif panjang (14-18 jam). Obat in dieliminasi terutama melalui ginjal dalam bentuk utuh dan metabolik. Dosis pemberian 0,5 - 3 mg/hari, sebaiknya diberikan sebelum tidur. MOKSONIDIN DAN RILMEDIN, mempunyai struktur yang mirip dengan klonidin, tapi 600 kali lebih selektif terhadap resptor imidazolin dibandingkan dengan klonidin. Sampai buku ini disusun, obat ini belum beredar. PENGHAMBAT SARAF ADRENERGIK Reserpin, guanetidin, guanadrel. RESERPIN. Reserpin merupakan obat pertama yang diketahui dapat menghambat sistem saraf simpatis pada manusia, dan penggunaannya menandai era baru dalam pengobatan hipertensi secara efektif. Reserpin terikat kuat pada vesikel di ujung saraf sentral dan perifer dan menghambat proses penyimpanan (uptake) katekolamin (epinefrin dan norepinefrin) ke dalam vesikel. Selanjutnya katekolamin dipecah oleh enzim monoamin oksidase di sitoplasma. Proses yang sama juga terjadi untuk 5-hidroksitriptamin (serotonin). Pemberian reserpin mengakibatkan penurunan curah jantung dan resistensi perifer.
Makalah Farmakologi (Arumpuspa Azizah) Page 42

Hipotensi ortostatik jarang terjadi pada dosis rendah yang dianjurkan. Frekuensi denyut jantung dan sekresi renin berkurang. Pada pemakaian jangka panjang sering terjadi retensi air dan menyebabkan pseu dotoleransi, terutama bila tidak disertai dengan pemberian diuretik. Penggunaan. Pemakaian reserpin dibatasi oleh sering timbulnya efek samping sentral, namun dalam dosis rendah dan dalam kombinasi dengan diuretik merupakan obat yang efektif dengan efek samping yang relatif jarang. Obat ini cukup diberikan sekali sehari dan harganya murah setelah. efek antihipertensi tercapai, efektivitas kombinasi ini bertahan dan hanya sedikit berubah walaupun pasien makan obatnya secara tidak teratur. Dosis harian dapat dimulai dengan 0,05 mg sekali sehari bersama diuretik dan jangan melebihi 0,25 mg/hari. Reserpin mempunyai mula kerja yang lambat dan masa kerja yang panjang. Oleh karena itu peningkatan dosis tidak boleh dilakukan lebih cepat dari 5-7 hari, sedangkan penambahan obat antihipertensi lain hanya boleh diberikan setelah 3-4 minggu. Efek samping dan perhatian. Pada dosis yang dianjurkan (sampai 0,25 mg/hari), tidak banyalk menimbulkan efek samping. SSP: Efek samping biasanya bersifat sentral seperti letargi, mimpi buruk, depresi mental. Depresi mental dapat terjadi sewaktu-waktu (lebih sering terjadi dengan dosis 0,5 mg/hari), tapi dapat juga terjadi pada dosis yang lebih rendah. Gejala depresi dapat bertahan lama setelah penghentar obat. Bila timbul tanda-tanda depresi, maka obat harus segera dihentikan. Depresi kadang-kadang berat dan menyebabkan tendensi bunuh diri sehingga pasien perlu dirawat di rumah sakit. Oleh karena itu reserpin dikontraindikasikan pada pasien dengan riwayat depresi. Reserpin menurunkan ambang kejang sehingga harus digunakan dengan hati-hati pada pasien epilepsi. Pada dosis tinggi dapat menimbulkan gangguan ekstrapiramidal. Pada sistem kardiovaskler dapat terjadi bradikardia, hipotensi ortostatik. Efek samping lain antara lain kongesti nasal, hiperasiditas lambung dan eksaserbasi ulkus peptikum, muntah. Dilaporkan juga adanya gangguarn fungsi seksual (penurunan libido, impotensi dan gangguan ejakulasi). Reserpin juga meningkatkan motilitas dan tonus saluran pencernaan sehingga tdak boleh diberikan pada pasien kolitis ulseratif. GUANETIDIN DAN GUANADREL. Mekanisme kerja. Guanetidin bekerja pada neuron adrenergik perffer. Obat ini ditransport secara aktif ke dalam vesikel saraf dan menggeser norepinefrin ke luar vesikel. Bila diberikan secara intravena dalam dosis besar, guanetidin menggeser norepinefrin dari dalam jumlah yang cukup untuk menyebabkan

Makalah Farmakologi (Arumpuspa Azizah)

Page 43

peningkatan tekanan darah. Hal ini tidak terjadi pada pemberian per oral, karena penggeseran -norepinefrin terjadi perlahan-lahan dan mengalami degradasi oleh monoamin oksidase sebelum mencapai sel sasaran. Guanetidin menurunkan tekanan darah dengan cara menurunkan curah jantung dan resistensi perifer. Efek venodilator yang kuat dari obat ini disertai terhambatnya reflek kompensasi simpatis, menyebabkan sering terjadinya hipotensi ortostatik. Obat ini juga sering menyebabkan diare dan kegagalan ejakulasi. Retensi cairan sering terjadi sehingga efek antihipertensinya berkurang pada pemakaian jangka panjang. Untuk mengatasinya diperlukan kombinasi dengan diuretik. Guanetidin sekarang jarang digunakan karena sulitnya pengaturan dosis tanpa menimbulkan hipotensi ortostatik atau diare. Selain itu, saat ini tersedia banyak obat lain yang lebih aman dan afektif. Guanetidin digunakan untuk hipertensi berat yang tidak responsif dengan obat lain. Dosis lazim berkisar antara 10-50 mg sekali Sehari Obat ini tidak dapat menembus sawar darah otak sehingga tidak menimbulkan efek samping sentral. Guanadrel mempunyai mekanisme kerja, efek farmakodinamik dan efek samping yang mirip dengan guanetidin, tapi lebih jarang menimbulkan diare. PENGHAMBAT GANGLION TRIMETAFAN. Obat ini merupakan satu-satunya penghambat ganglion yang digunakan di klinik, walaupun sudah semakin jarang. Kerjanya cepat dan singkat dan digunakan untuk menurunkan tekanan darah dengan segera seperti pada: 1). hipertensi darurat, terutama aneurisma aorta disekanakut,, dan 2). untuk menghasilkan hipotensi yang terkendali selama operas' besar. Obat ini diberikan secara intravena dengan dosis 0,3 - 5 mg/menit. Efek hipotensi terjadi dalam 3-5 menit dan menghilang menghilang 15 menit setelah penghentian tetesan infus.Efek samping yang terjadi berkaitan dengan hambatan ganglion seperti ileus paralitik dan paralisis kandung kemih, mulut kering, penglihatan kabur dan hipotensi ortostatik. Selain itu trimetaran dapat menyebabkan pembebasan histamin dari sel mast sehingga dapat menimbulkan reaksi alergi.

Makalah Farmakologi (Arumpuspa Azizah)

Page 44

Daftar Pustaka
Gilman dan Goodman. 2008. Dasar Farmakologi Terapi volume I. Jakarta. EGC Gunawan, Sulistia Gan. 2011. Farmakologi dan Terapi edisi 5. Jakarta. Badan Penerbit FKUI Katzung, Bertram G. 2011. Farmakologi Dasar dan Klinik. Jakarta. EGC

Makalah Farmakologi (Arumpuspa Azizah)

Page 45

Anda mungkin juga menyukai