Anda di halaman 1dari 4

BIOTRANSFORMASI XENOBIOTIK

Biotransformasi adalah metabolisme untuk mengubah senyawa kimia xenobiotik maupun endogen menjadi senyawa yang lebih larut dalam air. Secara umum, sifat fisik dari senyawa-senyawa kimia ini akan diubah dari yang lebih mudah diabsorpsi (lipofil) menjadi yang lebih mudah dieksresi baik dalam urin maupun feses (hidrofil). Namun pengecualian dalam aturan ini adalah eleminasi senyawa volatil melalui ekshalasi. Modifikasi kimia xenobiotik akan mengubah efek biologis senyawa toksik menjadi lebih tidak toksik. Biotransformasi xenobiotik dilakukan oleh sejumlah enzim yang memiliki spsifitas subtrat yang luas. Sintesis enzim ini dipicu oleh xenobiotik namun umumnya diekspresikan secara konstitutif. Struktur enzim ini berbeda-beda tiap orang, karena itulah kecepatan biotransformasi berbeda2 pada masing2 individu. Biotransformasi kadang disebut pula metabolisme, meskipun umumnya metabolisme mencakup pengertian yang lebih luas, termasuk absorpsi. Distribusi, biotransformasi, dan eliminasi. Senyawa hasil biotransformasi disebt metabolit. Pada kebanyakan xenobiotik, terdapat satu atau lebih pusat kiral dan ada pula enansiomer. Biotransformasi pada xenobiotik kiral bersifat stereoselektif yang berarti enansiomer satu lebih cepat di iotransformasikan dari pada yang lainnya. Reaksi yang dikatalisis pada enzim pembiotransformasi dibagi menjadi dua: fase 1 dan fase 2. Fase satu termasuk hidrolisis, reduksi, dan oksidasi. Pada reaksi ini, xenobiotik akan dipaparkan dengan gugus fungsi OH, SH, NH2, atau COOH dan umumnya menghasilkan sedikit peningkatan kehidrofilan. Sementara fase 2 termasuk reaksi glukoronidasi, sulfonasi, asetilasi, metilasi, konjugasi dengan glutathion, konjugasi dengan asam-asam amino seperti glisin, taurin, dan asam glutamat. Fase 2 akan meningkatkan kehidrofilan dengan pesat sehingga memicu eksresi. Enzim pembiotransformasi didistribusikan ke seluruh tubuh dan berada di beberapa kompartemen subseluler. Pada vertebrata, penghasil utama enzim-enzim tersebut adalah hati. Selain itu, enzim juga terdapat di kulit, paru-paru, mukosa nasal, ginjal, mata, serta saluran pencernaan. Enzim-enzim ini terutama terdapat di retikulum endoplasma, adan bagian sitoplasma yang terlarut (sitosol), serta sedikit di mitokondria, nukleus dan lisosom.

BIOTRANSFORMASI XENOBIOTIK OLEH ENZIM FASE 1 Terdapat tiga reaksi utama dalam biotransformasi fase satu, antara lain hidrolisis, reduksi dan oksidasi. Hidrolisis Enzim yang bekerja antara lain: karboksilesterase, pseudokolinesterase, dan paraoksonase, peptidase, serta hidrolase epoksida Reduksi Beberapa logam dan senyawa xenobiotik yang mengandung gugus aldehid, keton, disulfida, sulfoksida, quinon, N-oksida, alkena, azo atau nitro seringkali direduksi secara in vivo. Reaksi akan dilakukan secara enzimatik maupun non enzimatik melalui interaksi dengan agen pereduksi, seperti bentuk terduksi glutathion. FAD,FMN dan NADP. Reaksi reduksi yang umum terjadi pada biotransformasi antara lain reduksi azo dan nitro, reduksi karbonil, reduksi disulfida, reduksi sulfoksida dan N-oksida, reduksi quinon dan dehalogenasi Oksidasi Aktivitas oksidasi seringkali dilakukan dengan bantuan enzim antara lain, alkohol dehidrogenase, aldehid dehidrogenase, xantin dehidrogenase, aldehid oksidase, monoamin oksidase, kooksidase bergantung peroksidase, serta flavin monooksigenase Sitokrom P450 Di antara fase 1 biotransformasi, enzim sitokrom P450 menempati urutan pertama dalam hal fleksibilitas katalitik dan jumlah xenobiotik yang didetoksifikasi atau diaktivasi. Enzim ini banyak terdapat di dalam RE hati, namun tetap ada di semua jaringan. Sitokrom P450 reduktase tertanam dalam bilayer fosfolipid dari retikulum endoplasma dan memfasilitasi interaksi dengan NADPH . Bagian pertama dari siklus reaksi biotransformasi melibatkan aktivasi oksigen , dan bagian akhir melibatkan oksidasi substrat , yang memerlukan abstraksi dari atom hidrogen atau elektron dari substrat kemudian diikuti oleh pengikatan oksigen kembali( rekombinasi radikal ) . Setelah pengikatan substrat ke enzim P450 , besi heme tereduksi dari bentuk besi ( Fe3 + ) menjadi ferrous ( Fe2 + ) dengan penambahan elektron

tunggal dari NADPH - sitokrom P450 reduktase . Pelepasan substrat teroksidasi kembali sitokrom P450 ke keadaan awal . Jika siklus katalitik terganggu , oksigen dilepaskan sebagai anion superoksida ( O2 ) atau hidrogen peroksida ( H2O2 ) . REAKSI ENZIM FASE 2 pada reaksi ini, kosubstrat untuk reaksi-reaksi ini akan bereaksi dengan gugus fungsional yang ada pada xenobiotik pada biotransformasi fase 1. Glukoronidasi, sulfasi, asetilasi, dan metilasi akan terlibat reaksi dengan kosubstrat yang telah teraktifasi atau berenergi tinggi, sementara konjugasi melibatkan reaksi dengan xenobiotik yang telah teraktivasi. Reaksi fase 2 ini pada umumnya berlangsung di sitosol. Glukoronidasi Glukoronidasi membutuhkan substrat asam glukoronat-UDP, dan dikatalisis oleh UDP-glukoronosiltransferase. Sisi terjadinya glukoronidasi pada umumnya adalah heteroatom nukleofil yang kaya elektron seperti yang ditemukan pada alkohol alifatik dan fenol, asam karboksilat, amina alifatik dan aromatik primer dan sekunder, serta grup sulfhidril bebas. Substrat endogen untuk glukoroniasi antara lain bilirubin, hormon steroid, dan hormon tiroid. Glukoronida akan disekresikan lewat urin dan empedu. Sulfasi Xenobiotik akan dikonjugasikan dengan sulfat yang dikatalisis oleh sulfotransferase yang menghasilkan ester asam sulfurat yang sangat hidrofil. Kosubstrat sulfasi adalah PAPS. Konjugasi sulfat melibatkan transfer sulfonat dari PAPS ke xenobiotik. Meskipun begitu, sulfasi juga berperan dalam mengubah xenobiotik menjadi metabolit tumorigenik. Umumnya konjugat xenobiotik sulfat dieksresikan melalui urin Metilasi Grup metil yang berikatan dengan ion sulfonium pada SAM di transfer ke xenobiotik dengan penyerangan nukleofilik dari heteroatom kaya elektron. Pada reaksi ini, SAM akan diubah menjadi S-adenosilhomosistein. S-metilasi penting untuk jalur biotransformasi xeobiotik yang mengandung sulfhidril. Reaksi ini dikatalisis oleh enzim thiopurin metiltransferase di sitosol dan tiolmetiltransferasi di RE.

Asetilasi N-asetilasi merupakan rute utama biotransformasi untuk xenobiotik yang memiliki amina aromatik atau grip hidrazin, yang akan diubah menjadi amida aromatik dan hidrazida. Hasil asetilasi ini umumnya dibuang melalui urin Konjugasi asam amino Terdapat dua jalur biotransformasi dengan konjugasi asam amino. Pertama konjugasi xenobiotik yang mengandung gugus asam karboksilat. Setelah aktivasi xenobiotik dengan CoA, asilCoA tioeter akan bereaksi dengan gugus amino membentuk ikatan amida. Sementara jalur kedua melibatkan konjugasi xenobiotik yang mengandung hidroksilamin aromatik dengan gugus asam karboksilat dari asam amino seperti sein dan prolin. Jalur ini melibatkan aktivasi asam amino dengan aminoasil tRNA sintetase, yang akan bereaksi dengan hidroksilamin aromatik membentuk N-ester yang reaktif. Hasil konjugasi ini umumnya dibuang melalui urin. Konjugasi glutathion Konjugasi xenobiotik dengan glutathione meliputi sejumlah besar xenobiotik elektrofilik. Konjugat glutathione adalah tioeter, yang dibentuk melalui serangan nukleofilik glutathione tiolat anion GS- dengan karbon elektrofilik. Reaksi ini dikatalisasi oleh kluarga glutathion S-transferase yang ada di sebagian besar jaringan yang terlokalisasi di sitoplasma dan RE. Konjugat glutahion dibentuk di hati dapat dieksresikan utuh ke dalam empedu atau diubah ke asam mercapturat di ginjal dan dieksresikan dalm urin.