Anda di halaman 1dari 11

MATERI FARMAKOEPIDEMIOLOGI

Dr. Rina Herowati, Herowati, M.Si., M.Si., Apt.

Dr.RH_Farmakoepidemiologi

I. PENDAHULUAN

1. PENGANTAR FARMAKOEPIDEMIOLOGI

Definisi Menurut Strom B.L. (1989) farmakoepidemiologi adalah ilmu yang mempelajari tentang penggunaan obat dan efeknya pada sejumlah besar manusia. Sedangkan Porta dan Hartzema mendefinisikan farmakoepidemiologi sebagi aplikasi latar belakang, metoda dan pengetahuan epidemiologik untuk mempelajari penggunaan dan efek obat dalam populasi manusia.

Farmakoepidemiologi vs Farmakologi Farmakologi adalah ilmu yang mempelajari efek obat. Farmakologi klinik adalah ilmu yang mempelajari efek obat pada tubuh manusia. Farmakoepidemiologi menjembatani antara ilmu Farmakologi dan Farmakologi Klinik

Farmakoepidemiologi vs Farmakologi Klinik Tujuan utama Farmakologi klinik adalah untuk mengoptimalkan penggunaan obat, sehingga salah satu prinsip Farmakologi klinik adalah terapi secara individual, atau disesuaikan dengan kebutuhan spesifik tiap pasien. Terapi individual ini membutuhkan rasio keuntungan/resiko yang spesifik untuk tiap pasien. Harus diperhatikan potensi keuntungan dan efek merugikan dari obat, dan diantisipasi bahwa status klinik pasien dapat mempengaruhi hasil terapi.

Contoh : Pada pasien dengan infeksi serius, gagal hati serius, dan penurunan fungsi ginjal, dalam mempertimbangkan terapi dengan gentamisin, tidak cukup hanya dengan mengetahui bahwa gentamisin berpeluang kecil menyebabkan kerusakan ginjal. Hal ini disebakan karena pasien dengan kegagalan fungsi hati beresiko besar terhadap efek samping kerusakan ginjal dibanding pasien normal. Farmakoepidemiologi berguna untuk memberikan informasi tentang efek merugikan dan menguntungkan dari obat, sehingga memungkinkan penilaian yang lebih

Dr.RH_Farmakoepidemiologi

Page 1

baik tentang keseimbangan rasio resiko/keuntungan dari penggunaan obat pada pasien tertentu.

Farmakologi Klinik dibagi menjadi dua bidang, yaitu Farmakokinetika dan Farmakodinamika. Farmakokinetika merupakan studi tentang hubungan antara dosis administrasi obat dan kadar dalam darah/serum yang dicapai, berkaitan dengan ADME. Sedangkan Farmakodinamika merupakan studi tentang kadar obat dengan efek obat. Keduanya memungkinkan prediksi efek obat pada pasien setelah administrasi regimen dosis tertentu. Farmakoepidemiologi terutama mempelajari efek samping obat.

Efek samping obat dibedakan menjadi tipe A dan tipe B. Tipe A adalah reaksi umum, berhubungan dengan dosis, bisa diprediksi dan kurang serius. Tipe B merupakan efek samping yang menyebabkan diperlukannya penghentian terapi, disebabkan reaksi hipersensitivitas atau imunologi, dan lain-lain. Umumnya studi efek samping obat dilakukan dengan pengumpulan laporan insiden kesakitan atau kematian akibat penggunaan obat. Tetapi penentuan penyebab efek samping yang dilaporkan menjadi sulit saat akan dilakukan terhadap kelas obat yang sama sehingga diperlukan studi epidemiologi.

Studi Efek Samping Obat (ESO) sebaiknya didukung studi kasus ESO. Awalnya peneliti menguji kasus ESO untuk membuat keputusan klinis subjektif, apakah kejadian ESO benar-benar disebabkan pemakaian obat sebelumnya, berdasarkan kasus individual. Sekarang dilakukan studi kontrol untuk menjamin bahwa ESO memang terjadi karena penggunaan obat. Kolaborasi studi farmakologi klinik dan epidemiologi ini memunculkan bidang ilmu baru, yaitu Farmakoepidemiologi.

Farmakoepidemiologi vs Epidemiologi Epidemiologi adalah studi tentang distribusi dan faktor penentu penyakit dalam populasi. Farmakoepidemiologi mempelajari penggunaan dan efek obat pada sejumlah besar manusia, sehingga dapat dikatakan farmakoepidemiologi adalah cabang ilmu epidemiologi. Dua area dasar epidemiologi adalah studi penyakit infeksi dalam populasi besar (disebut juga epidemik), dan studi peyakit kronis. Area Farmakoepidemiologi mengadopsi Dr.RH_Farmakoepidemiologi Page 2

teknik studi epidemiologi penyakit kronis, untuk mempelajari pengunaan dan efek samping obat. Farmakoepidemiologi menjembatani antara farmakologi klinik dengan epidemiologi. Dari farmakologi klinik Farmakoepidemiologi mengadopsi fokus penelitiannya, dari epidemiologi farmakoepidemiologi mengadopsi metode penelitiannya. Dengan kata lain Farmakoepidemiologi mengaplikasikan metode epidemiologi dalam area farmakologi klinis. Namun pada prosesnya, pendekatan logistik dan metodologi terus berkembang.

Latar Belakang Sejarah Regulasi obat bertujuan menjamin hanya obat yang efektif dan aman, yang tersedia di pasaran. Tahun 1937 lebih dari 100 orang meninggal karena gagal ginjal akibat eliksir sulfanilamid yang dilaruntukan dalam etilenglikol. Kejadian ini memicu diwajibkannya uji toksisitas praklinis untuk pertama kali. Selain itu industri diwajibkan melaporkan data klinis tentang keamanan obat sebelum dipasarkan. Tahun 1950-an, ditemukan kloramfenikol dapat menyebabkan anemia aplastis. Tahun 1952 pertama kali diterbitkan buku tentang efek samping obat. Tahun 1960 dimulai program MESO (monitoring efek samping obat). Tahun 1961, bencana thalidomid, hipnotik lemah tanpa efek samping dibandingkan golongannya, namun ternyata menyebabkan cacat janin. Studi epidemiologi in utero memastikan penyebabnya adalah thalidomid, sehingga dinyatakan thalidomid ditarik dari peredaran karena bersifat teratogen. Tahun 1962, diperketat harus dilakukannya uji toksikologi sebelum diuji pada manusia. Setelah itu (tahun 1970-an hingga 1990an) mulai banyak dilaporkan kasus/kejadian efek samping obat yang sudah lama beredar. Tahun 1970-an Klioquinol dilaporkan menyebabkan neuropati subakut mielo-optik. Efek samping ini baru diketahui setelah 40 tahun digunakan. Dietilstilbestrol diketahui menyebabkan adenocarcinoma serviks dan vagina (setelah 20 tahun digunakan secara luas). Selain itu masih banyak lagi penemuan ESO yang menyebabkan pencabutan ijin edar atau pembatasan pemakaian. Berbagai kejadian ESO yang dilaporkan memicu pencarian metode baru untuk studi ESO pada sejumlah besar pasien. Hal ini memicu pergeseran dari studi efek samping ke studi kejadian ESO. Tahun 1990an dimulai penggunaan Farmakoepidemiologi untuk mempelajari efek obat yang mengntungkan, aplikasi ekonomi kesehatan untuk studi efek Dr.RH_Farmakoepidemiologi Page 3

obat, studi kualitas hidup, dan lain-lain. Studi Farmakoepidemiologi semakin bekembang, dan pada tahun 1996 dikeluarkanlah Guidelines for Good Epidemiology Practices for Drug, Device, and Vaccine Research di USA. Regulasi Perijinan Obat Baru Perijinan obat baru harus melewati uji praklinis (hewan coba) dan uji kinis sebagai berikut : 1. Fase I. Uji fase I dilakukan terhadap probandus sehat, kecuali untuk sitotoksik. Uji ini bertujuan untuk menentukan metabolisme obat, mencari rentang dosis aman, mengidentifikasi reaksi toksik. 2. Fase II. Uji fase II dilakukan terhadap sejumlah kecil pasien. Uji ini bertujuan untuk mendapatkan lebih banyak informasi farmakokinetika, efek samping relatif, informasi efikasi obat, penentuan dosis harian dan regimen. 3. Fase III. Uji fase III dilakukan terhadap sejumlah besar pasien, 500-3000. Uji ini bertujuan untuk evaluasi efikasi dan toksisitas obat, umumnya desain penelitian yang digunakan adalah randomized clinical trial.

Dr.RH_Farmakoepidemiologi

Page 4

2. KONTRIBUSI FARMAKOEPIDEMIOLOGI

Kontribusi farmakoepidemiologi meliputi : 1. Memberikan informasi yang mendukung data yang telah didapat pada studi pramarketing: a. b. Hasil studi farmakoepidemiologi mempunyai presisi lebih tinggi Hasil studi farmakoepidemiologi dapat menunjukkan data pada pasien yang tidak menjadi objek strudi pra-marketing (anak, geriatri, ibu hamil, dan lain-lain) c. Studi farmakoepidemiologi dapat menunjukkan hasil modifikasi pemakaian obat lain (interaksi obat) atau adanya penyakit lain. d. Studi farmakoepidemiologi dapat menunjukkan keamanan relatif terhadap obat lain dengan indikasi sama karena

2.

Memberikan informasi baru yang belum didapat dari studi pra-marketing, meliputi : a. Penemuan efek samping dan efek menguntungkan yang tidak terdeteksi sebelumnya (efek tidak biasa dan efek tertunda) b. Informasi pola pemakaian obat c. Informasi efek overdosis obat d. Implikasi ekonomis dari pemakaian obat

3.

Kontribusi umum Farmakoepidemiologi: a. Reasuransi keamanan obat b. Pemenuhan kewajiban etik dan legal

Manfaat studi Farmakoepidemiologi diklasifikasikan dalam konsep: 1. Peraturan/Kebijakan Sebuah rancangan untuk studi farmakoepidemiologi postmarketing dibutuhkan sebelum obat disetujui untuk dipasarkan. Sebagian besar studi yang dibutuhkan berupa uji klinik acak, yang dirancang untuk klarifikasi efikasi obat dan toksisitas obat. Studi postmarketing dilakukan untuk merespon laporan efek samping obat. Studi ini akan

Dr.RH_Farmakoepidemiologi

Page 5

menyelidiki apakah efek samping ini terjadi lebih sering pada subjek terpapar obat dari pada yang tidak menggunakan, serta berapa besar resiko peningkatan efek samping.

2.

Pemasaran a. Untuk membantu perluasan pemasaran dengan dokumentasi keamanan obat. Karena keterbatasan informasi yang tersedia tentang efek suatu obat baru, umumnya dokter ragu-ragu untuk meresepkan obat baru, hingga mulai banyak dilaporkan tentang efikasi dan keamanan obat tersebut. Studi postmarketing formal yang melaporkan keuntungan dan kerugian obat ini dibanding kompetitornya dapat mempercepat meluasnya pemasaran suatu obat. b. Untuk meningkatkan pengakuan merk c. Untuk membantu penetapan kriteria baru terhadap obat Penetapan kriteria baru terhadap obat meliputi membuka pasar baru, alternatif penggunaan (misal untuk anak atau geriatri), indikasi baru, mengurangi pembatasan label. d. Untuk menjaga bertahannya obat di pasar. Kegagalan menjawab pertanyaan akan efek samping suatu obat dapat mengakibatkan kehilangan pasar bahkan penarikan obat. Hal ini dapat antisipasi dengan studi farmakoepidemiologi. Contoh : Pfizer tidak pernah mendanai studi untuk mengantisipasi pertanyaan bahwa Piroxicam (Feldene) lebih beresiko menyebabkan kematian akibat perdarahan saluran cerna pada lansia dibanding NSAID lain, namun saat itu sudah banyak studi farmakoepidemiologi tentang keamanan Piroxicam, sehingga Feldene bisa diselamatkan pemasarannya. Namun McNeil, saat muncul pertanyaan tentang reaksi anafilaksis yang disebabkan zomepirac, tidak mampu menyediakan data yang menyatakan keamanan obat tersebut, akhirnya obat ditarik dari peredaran. Syntex, saat launching ketorolac parenteral, langsung melakukan studi cohort postmarketing. Saat dilaporkan ada beberapa efek samping, hasil studi cohort telah selesai dan segera dipublikasi sehingga menyelamatkan obat dari pasar.

Dr.RH_Farmakoepidemiologi

Page 6

3.

Legalitas Semua obat mempunyai efek samping. Keputusan obat disetujui untuk dipasarkan dan keputusan dokter untuk meresepkan tergantung pada keseimbangan antara keuntungan dan resiko obat. Bila mengalami efek merugikan akibat pemakaian obat, konsumen dapat mengajukan gugatan di peradilan, namun harus bisa membuktikan penyebab, kerusakan dan bukti telah terjadi kelalaian. Menghadapi tuduhan pengadilan akan efek merugikan obat, perusahaan tidak bisa mengelak bila semua hal di atas dapat dibuktikan. Untuk membuktikan bahwa memang obat dapat menyebabkan efek samping di atas bila digunakan dengan benar, bukan dari kelalaian pengguna, pabrik dapat melakukan studi farmakoepidemiologi. Studi ini juga dapat melindungi pabrik dari tuduhan tanpa dasar.

4.

Klinis a. Uji hipotesis Tujuan utama dari sebagian besar studi farmakoepidemiologi adalah untuk uji hipotesis. Hipotesis dapat diuji berdasarkan kelas struktur kimia suatu obat. Contoh: studi terhadap cimetidin dilakukan karena cimetidn mempunyai kesamaan struktur dengan metiamide, yang telah ditarik dari peredaran karena menyebabkan agranulositosis. Hipotesis juga dapat didasarkan temuan studi premarketing dan postmarketing baik dengan hewan coba maupun uji klinis. Bila suatu obat memang menyebabkan efek samping, uji hipotesis juga bisa dilakukan untuk menghitun g frekuensi kejadian efek samping.

b. Studi penyusunan hipotesis, dibutuhkan berdasarkan: Pada prinsipnya semua obat membutuhkan studi ini, namun diprioritaskan pada obat yang lebih penting untuk dipelajari. Contoh : senyawa kimia baru lebih perlu diuji dibandingkan mee too product, karena belum adanya data-data keamanan senyawa yang sejenis sehingga obat baru lebih berpeluang menimbulkan efek samping. Profil keamanan suatu kelas obat juga merupakan pertimbangan penting untuk memutuskan perlunya dilakukan studi postmarketing obat baru dari kelas yang Dr.RH_Farmakoepidemiologi Page 7

sama. Profil dari obat lama dari kelas yang sama dapat digunakan untuk memprediksi profil obat baru. Formulasi obat dapat menjadi pertimbangan perluya dilakukan studi farmakoepidemiologi formal. Penyakit yang kan diterapi juga merupakan pertimbangan perlu tidaknya studi postmarketing dilakukan. Obat yang digunakan untuk terapi penyakit kronis akan digunakan dalam jangka panjang, sehingga diperlukan studi efek samping jangka panjang. Juga obat yang digunakan untuk terapi penyakit umum perlu diuji, karena banyaknya pasien yang akan menggunakan obat ini. Obat yang digunakan untuk terapi penyakit yang self-limited, karena toksisitas serius tidak bisa diterima. Terutama obat yang digunakan oleh individu sehat, seperti kontrasepsi oral. Orang dengan penyakit ringan tapi menggunakan obat untuk penyakit parah, dapat lebih rendah toleransinya terhadap toksisitas. Penting juga untuk melihat adanya alternatif terapi, sehingga dibandingkan keuntungan dan resiko obat baru dengan obat yang sudah biasa digunakan.

Keamanan dan Resiko

Pada dasarnya tidak ada obat yang total aman. Obat dikatakan aman jika resikonya dapat diterima. Hal ini menyebabkan pengujian keamanan obat melibatkan dua aspek, yaitu pengukuran resiko dan pertimbangan diterimanya resiko tersebut. Pengukuran resiko merupakan fokus dari studi farmakoepidemiologi. Pertimbangan diterimanya resiko merupakan toleransi resiko

Faktor yang mempengaruhi toleransi resiko a. Bentuk efek samping: 1. Keparahan. Efek samping pasti lebih sulit diterima dibanding efek samping yang lebih ringan 2. Reversibilitas. Efek samping yang ireversibel (seperti cacat janin) akan lebih sulit diterima. 3. Frekuensi 4. Dread disease atau penyakit menakutkan (AIDS, kanker) Dr.RH_Farmakoepidemiologi Page 8

5. Efek samping langsung vs tertunda 6. Insiden terjadi pada semua orang vs orang tertentu yang sensitif 7. Efek samping diketahui dengan pasti atau tidak.

b. Karakteristik paparan 1. Esensial vs opsional. Misalnya, efek samping kemoterapi lebih dapat diterima karena dibandingkan dengan keuntungannya sebagai live saving drug atau live prolong, tapi efek samping tidak disukai bila obat tersebut untuk pasien yang sehat (vaksin, kontrasepsi) 2. Ada vs tidak. Misalnya, penundaan pemasaran beta bloker selama 6 tahun (karena belum selesainya uji klinis) telah menimbulkan banyak kematian. Kematian ini dianggap lebih berat dibandingkan banyaknya efek samping beta bloker itu sendiri. 3. Pemakaian obat dengan benar vs kesalahan pemakaian. Misalnya, obat yang kurang diterima karena adiktif, ternyata banyak disalahgunakan. Tretinoin bersifat teratogenik, tapi masih banyak digunakan untuk terapi akne.

c. Persepsi evaluator Insiden kematian akibat merokok sangat tinggi, tapi tidak pernah dipermasalahkan dibanding sedikit kematian akibat kecelakaan pesawat. Analogi : Efek teratogen akibat pemakaian tretinoin tidak pernah dipermasalahkan tapi efek teratogen karena obat X dipermasalahkan.

Rangkuman Farmakoepidemiologi ilmu yang mempelajari tentang penggunaan obat dan efeknya pada sejumlah besar manusia. Farmakoepidemiologi mengaplikasikan metode epidemiologi dalam area farmakologi klinis. Sejarah farmakologi merupakan sejarah meningkatnya frekuensi laporan/dugaan reaksi efek samping obat, baik dari sistem pelaporan spontan, maupun yang diikuti oleh penelitian untuk membuktikan laporan tersebut.

Dr.RH_Farmakoepidemiologi

Page 9

Proses perijinan obat sangat terbatas, sehingga sebelum pemasaran tidak dapat mendeteksi efek samping obat yang tidak biasa, tertunda, unik pada populasi beresiko tinggi, efek samping pada kesalahan penggunaan, dan lain-lain.

Farmakoepidemiologi dapat berkontribusi memberikan informasi mengenai keamanan dan efektivitas obat yang belum tersedia dari studi pra-marketing.

Dr.RH_Farmakoepidemiologi

Page 10