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FACULDADE DELTA UNIME SALVADOR

Aluno(a): _________________________________________________________________________ Data: __/___/___ Curso: Farmcia Professor: Milleno Mota Perodo: ______ Disciplina: Planejamento de Frmacos Semestre: ______ Turma: ______

ESTUDO DIRIGIDO ORIENTAES: Considerado o tema Metabolismo de Frmacos, utilize a bibliografia da disciplina e artigos cientficos para responder as questes a seguir: o o BARREIRO, E.J. Qumica Medicinal: As Bases Moleculares para Ao dos Frmacos. Artmed. Porto Alegre, 2000. THOMAS, G. Qumica Medicinal: uma introduo.

ESTUDO DE CASO A Srta. B uma mulher caucasiana de 32 anos de idade que, nos ltimos 5 dias, vem se queixando de faringite e dificuldade na deglutio. O exame fsico revela leses brancas e cremosas sobre a lngua, que so identificadas como candidase oral, uma infeco fngica. Seu histrico inclui atividade sexual com diversos parceiros, uso inconstante de preservativo e uso contnuo de anticoncepcionais orais durante os ltimos 14 anos. O quadro sugere um diagnstico de infeco pelo HIV-1, que confirmado pela anlise com reao em cadeia da polimerase (PCR). A Srta. B apresenta baixa contagem de clulas T CD4, e inicia-se imediatamente um esquema padro de frmacos anti-HIV, que inclui o inibidor da protease, o saquinavir. A candidase oral regride com um agente antifngico tpico. A despeito da terapia agressiva, as contagens de clulas CD4 continuam a diminuir, e, vrios meses depois, a paciente procura o mdico com fadiga e tosse persistente. Um exame mais detalhado leva ao diagnstico de tuberculose. QUESTES: 1. Quais os fatores que um mdico deveria considerar no planejamento de um esquema farmacolgico para tratar tanto a tuberculose aguda quanto a doena subjacente por HIV dessa paciente? 2. Um dos frmacos de primeira linha no tratamento da tuberculose a rifampicina, que apresenta uma interao medicamentosa importante com os inibidores da protease do HIV. Qual o tipo de interao medicamentosa que ocorre, implicao e o mecanismo envolvido? 3. A isoniazida outro frmaco comumente utilizado no tratamento da tuberculose. Por que a origem tnica da Srta. B d a seu mdico motivo para se preocupar ao considerar o uso desse frmaco?

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RESPOSTAS: 1. Embora saiba-se que em geral, os esquemas teraputicos convencionais so igualmente eficazes para pacientes HIV-negativos e HIV-positivos, os efeitos adversos dos frmacos podem ser mais proeminentes nos pacientes infectados pelo HIV. Por tal motivo, existem trs consideraes importantes que o clnico deve ter em mente acerca do tratamento da tuberculose em pacientes infectados pelo HIV: aumento da frequncia de reaes paradoxais, interaes medicamentosas entre a terapia antirretroviral (TAR) e as rifamicinas, e a seleo de cepas monorresistentes rifampicina durante o tratamento intermitente com intervalos longos. Alm disso, segundo as mais recentes diretrizes, todos os pacientes com TB infectados pelo HIV so candidatos a TAR e o momento ideal para seu incio o mais cedo possvel e dentro das primeiras 8 semanas de terapia anti-TB. A despeito das interaes medicamentosas, temos que a rifampicina age induzindo potencialmente (e potentemente) as seguintes isoenzimas do complexo Citocromo P450: 1A2, 2C9, 2C19 e 3A4, a sua administrao leva a uma diminuio da meia-vida de vrios compostos, incluindo a protease do HIV e os inibidores da transcriptase reversa no nucleosdeos, alm de uma srie de outros frmacos que sofram biotransformao partir de qualquer dessas isoenzimas. A rifampicina leva falha teraputica destes agentes, com consequncias potencialmente catastrficas. Portanto, antes de iniciar um paciente em um regime com rifampicina, o clnico e/ou farmacutico devero examinar todas as suas medicaes procura de interaes potenciais. A rifabutina um indutor de CYPs menos potente que a rifampicina, tanto em termos de potncia quanto em quantidade de enzimas envolvidas; entretanto, a rifabutina induz enzimas microssomais hepticas e diminui a meia-vida da zidovudina, prednisona, digitoxina, quinidina, cetoconazol, propranolol, fenitona, sulfonilureias e varfarina. E Por fim, como medidas de precauo sobre as potenciais interaes e reaes no desejadas temos que a depurao do saquinavir aumenta com a induo da CYP3A4; assim, a coadministrao de indutores de CYP3A4, como rifampicina, fenitona ou carbamazepina, reduz as concentraes de saquinavir e portanto deve ser evitada. Alm disso, segundo dados da literatura, a maior parte das interaes medicamentosas vistas com saquinavir/ritonavir reflete o efeito do agente potencializador. 2. - O tipo de interao medicamentosa que ocorre : Induo enzimtica da isoenzima biotransformadora do frmaco em questo. A Implicao que: O aumento da atividade dessa enzima diminui a meia-vida e as concentraes plasmticas do inibidor da protease, o saquinavir. O Mecanismo envolvido : A interao qumica entre a rifampicina e a isoenzima CYP3A4 que leva a um aumento na sua atividade catalizadora. 3. As reaes adversas a medicamentos (RAMs) e a possibilidade de ocorrer interaes medicamentosas so respostas que, muitas vezes, esto relacionadas variabilidade gentica

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individual. Segundo a literatura, esta variabilidade passou a ser estudada, mesmo antes que as tcnicas modernas de biologia molecular permitissem determinar a carga gentica individual de receptores e enzimas metabolizadoras, uma vez que j se observavam diferenas nas respostas a frmacos, as quais estavam relacionadas a diferenas tnicas. A toxicidade que certos grupos tnicos apresentam ao frmaco tuberculosttico isoniazida um exemplo de como a variao gentica entre populaes foi observada. A eliminao deste frmaco depende principalmente de acetilao, envolvendo acetil CoA e a enzima N-acetiltransferase. E o polimorfismo do gene NAT2 est relacionado presena de capacidades acetiladoras distintas entre diferentes grupos tnicos, com uma prevalncia de acetiladores lentos variando de 10-20% entre japoneses, 50-60% entre caucasianos e 90% entre a populao do norte da frica. Assim, o risco de toxicidade causada pela deficincia de metabolizao da isoniazida varia em diferentes populaes, e portanto, o mdico da Srta. B, dever estar atento ao fato de que, por ser ela uma mulher caucasiana apresenta um risco potencialmente alto (grande probabilidade) de dispor do polimorfismo do gene NAT2, sendo assim, uma acetiladora lenta.