Sderholm et al. BMC Neurology 2014, 14:71 http://www.biomedcentral.

com/1471-2377/14/71

BMC Neurology ARTIKEL PENELITIAN AKSES TERBUKA.

Jumlah Leukosit Dan Kejadian Perdarahan Subarachnoid: Sebuah Studi Kohort Prospektif
Martin Sderholm*, Elisabet Zia, Bo Hedblad and Gunnar Engstrm

Abstrak Background : Perdarahan subarachnoid (SAH) adalah penyakit yang merusak, dalam sebagian besar kasus disebabkan oleh rupturnya aneurisma arteri intrakranial. Efek peradangan sistemik tingkat rendah terhadap SAH masih belum diketahui. Tujuan dari studi ini adalah untuk mengevaluasi hubungan antar jumlah leukosit, penanda (marker) inflamasi sistemik, dan insidensi SAH dalam studi kohort skala besar. Metode: Jumlah leukosit dan faktor risiko dari kardiovaskular lainnya diukur dari 19,794 individu (17,083 pria dan 2,711 wanita, dengan usia rata-rata 44 tahun) yang berpartisipasi dalam program skrining kesehatan antara tahun 1974 dan 1981. Dasar hubungan antara insidensi SAH dan konsentrasi awal leukosit telah diteliti selama rata-rata 27 tahun follow-up pada partisipan yang bebas stroke sebelumnya. Hasil: 95% mengalami SAH, sesuai dengan angka insidensi yaitu 22 orang dari 100.000 pada wanita dan 17 orang dari 100.000 pria. Rasio risiko SAH setiap standar deviasi (2.01x10 9 sel/L) peningkatan konsentrasi leukosit adalah 1.26 (95%) CI 1.05-1.53, p=0.014) setelah penyesuaian untuk beberapa faktor pembaur potensial termasuk merokok. Pada analisis sensitivitas, terdapat hubungan yang signifikan terhadap perokok namun tidak pada partisipan yang bukan perokok. Kesimpulan: Peningkatan leukosit awal yang tinggi berhubungan dengan meningkatnya insidensi SAH, walaupun hubungan ini hanya terbatas pada perokok. Hasil mendukung pandangan bahwa peradangan sistemik ringan bisa terlibat dalam patogenesis SAH, atau merupakan penanda risiko dini untuk penyakit ini. Kata Kunci: Perdarahan Subarachnoid, inflamasi, leukosit, epidemiologi.

Latar Belakang Perdarahan subarachnoid (SAH) merupakan 5% dari semua stroke. SAH dikaitkan dengan mortalitas dan morbiditas yang tinggi dan merupakan penyakit penting secara klinis. Dalam sebagian besar kasus (sekitar 85%) SAH disebabkan oleh pecahnya aneurisma intrakranial arteri. Faktor risiko penting bagi SAH adalah jenis kelamin perempuan, riwayat keluarga, hipertensi, merokok dan konsumsi alkohol yang berlebihan. Mekanisme patogenik yang menyebabkan pembentukan dan pecahnya aneurisma belum sepenuhnya dipahami. Infiltrasi sel-sel inflamasi dan peningkatan ekspresi mediator inflamasi telah

Sderholm et al. BMC Neurology 2014, 14:71 http://www.biomedcentral.com/1471-2377/14/71

BMC Neurology ARTIKEL PENELITIAN AKSES TERBUKA.

diamati dalam studi histologis pada dinding aneurisma, dan lebih sering pada aneurisma yang pecah dibandingkan yang utuh. Perubahan inflamasi mungkin terjadi sebelum pembentukan aneurisma lalu kemudian pecah, atau reaksi terhadap degenerasi dinding aneurisma. Padar leukosit, protein C-reaktif sensitif tinggi (hsCRP) atau fibrinogen, diukur sebagai peradangan sistemik tingkat rendah, yang terlibat dalam peerkembangan aterosklerosis dan terkait dengan kejadian stroke iskemik serta penyakit jantung koroner pada studi prospektif. Ada juga aktivasi immuno-inflamasi akut setelah onset stroke iskemik, memberikan kontribusi bagi perkembangan iskemia otak akut. Kadar plasma dari beberapa penanda immuno-inflamasi berhubungan dengan diagnosis stroke iskemik, meskipun penanda plasma dapat berbeda pada tiap subtipe stroke iskemik. Masih belum diketahui apakah peradangan sistemik tingkat rendah berhubungan dengan insidensi SAH, dan baru hanya dua studi prospektif yang mengacu ke pertanyaan ini. Dalam satu studi insidensi SAH dievaluasi kaitannya dengan hsCRP dan dalam penelitian lain dievaluasi kaitannya dengan fibrinogen. Tidak ada hubungan yang signifikan ditemukan dalam salah satu studi, mungkin karena rendahnya jumlah kejadian SAH yang ditemukan. Sejauh pengetahuan kami, konsentrasi leukosit dalam kaitannya dengan kejadian SAH masih belum diteliti. Dalam penelitian ini kami meneliti hubungan antara jumlah leukosit dan insiden SAH dalam studi kohort prospektif skala besar pada penduduk perkotaan.

Metode Studi populasi Antara tahun 1974 dan 1992, program skrining dengan tujuan untuk mengidentifikasi individu yang berisiko tinggi untuk penyakit kardiovaskular, proyek pencegahan Malm, dilakukan di Malm, Swedia. Kohort total terhadap jumlah kelahiran, yang lahir antara tahun 1921 dan 1949, diundang untuk pemeriksaan kesehatan termasuk pemeriksaan fisik, sebuah panel untuk tes laboratorium dan pengisian kuesioner. Sebanyak 22.444 orang diperiksa antara tahun 1974-1984 dan 10.902 perempuan diperiksa antara 1977 dan 1992. Badan Pelayanan Kesehatan Malm menyetujui program skrining, dan semua peserta diberikan informed consent. Kerja sama dengan register rumah sakit nasional dan badan pencatatan kematian telah disetujui oleh komite etik di Universitas Lund. Dalam proyek pencegahan Malm, jumlah leukosit diukur pada peserta yang diundang antara tahun 1974 dan 1981. Selama periode ini, pria kelahiran tahun 1921, 1926-1940, 1942, 1944, 1946 dan 1949 diundang, dan wanita yang lahir pada tahun 1926, 1931, 1938 , dan 1949. Sebanyak 19.930 subyek, 2.732 perempuan dan 17.198 laki-laki, ikut berpartisipasi. Tingkat partisipasi adalah 71% baik untuk pria dan wanita.

Sderholm et al. BMC Neurology 2014, 14:71 http://www.biomedcentral.com/1471-2377/14/71

BMC Neurology ARTIKEL PENELITIAN AKSES TERBUKA.

Subyek dengan riwayat stroke (n = 10), dan mereka yang tanpa informasi tentang tekanan darah sistolik (n = 14), kolesterol total (n = 28) dan diabetes (n = 81) diekslusi. Kami juga mengekslusi tujuh orang dengan jumlah leukosit> 20,0 109 sel / L sebagai keragaman ekstrim dari distribusi penduduk, karena mereka mungkin memiliki penyakit hematologi subklinis atau kesalahan laboratorium. Sebanyak 19.794 peserta (2.711 perempuan dan 17.083 laki-laki) dengan usia rata-rata SD dari 44 6 tahun tetap untuk analisis. Rata-rata usia pada wanita adalah 42 9 tahun (kisaran 28-54) dan pada pria 44 5 tahun (kisaran 27-61).

Pemeriksaan Awal Tekanan darah (mm Hg) diukur dua kali di lengan kanan setelah 10 menit istirahat. Diambil rata-rata dari dua pengukuran dengan menggunakan sebuah sphygmomanometer dan manset karet dengan ukuran yang sesuai. Tinggi (cm) dan berat (kg) yang diukur dalam kondisi standar dan indeks massa tubuh dihitung sebagai berat/tinggi2 (kg/m2). Kebiasaan merokok saat ini, konsumsi alkohol dan penggunaan obat antihipertensi dievaluasi dalam kuesioner. Subyek dikategorikan dalam hal merokok, yang belum pernah perokok, mantan perokok (yaitu non-perokok yang sebelumnya telah merokok setiap hari selama minimal 6 bulan) dan perokok (yaitu merokok sehari-hari). Penyalahgunaan alkohol dinilai dengan cara versi singkat yang dimodifikasi dari Michigan Alkoholisme Screening Test. Subyek dengan lebih dari dua (total sembilan pertanyan) jawaban Ya dianggap memiliki konsumsi alkohol yang tinggi. Informasi tentang infark miokard sebelumnya (MI) sebelum screening didasarkan pada kuesioner dan data dari Rekam Medis Rumah Sakit Swedia. Subyek yang mendapat konfirmasi dokter dengan diagnosis angina pectoris atau yang menggunakan nitrat dianggap memiliki angina pectoris (AP). Dalam penelitian ini lazim MI dan AP dikombinasikan menjadi satu variabel; sejarah MI atau AP. Aktivitas fisik di waktu luang dinilai menggunakan pertanyaan: "Apakah Anda kebanyakan terlibat dalam kegiatan menetap di waktu luang, misalnya, menonton TV, membaca, pergi ke bioskop?". Sampel darah diambil setelah puasa semalam. Jumlah leukosit ditentukan dengan penghitung otomatis sesuai dengan metode standar di laboratorium rumah sakit. Serum kolesterol dan glukosa darah dianalisis dengan metode standar. Diabetes didefinisikan sebagai glukosa darah puasa total> 6,1 mmol/L atau pengobatan diabetes yang dilaporkan sendiri. Volume ekspirasi paksa dalam satu detik (FEV1) diukur dalam subsampel (n=18.607, 94%) dari kelompok ini, dengan menggunakan spirometri. Metode untuk penilaian fungsi paru-paru dan standardisasi FEV1 untuk persentase individu juga telah ditentukan.

Sderholm et al. BMC Neurology 2014, 14:71 http://www.biomedcentral.com/1471-2377/14/71

BMC Neurology ARTIKEL PENELITIAN AKSES TERBUKA.

Pengambilan Kasus Semua subjek diikuti dari pemeriksaan awal sampai SAH pertama, kematian, emigrasi dari Swedia atau 31 Desember 2008, yang manapun lebih dulu. Kasus SAH diidentifikasi dengan data register Lembaga Stroke Malm, data register Rumah Sakit Swedia, atau data dari lembaga pencatat penyebab kematian (ICD 8 dan 9 kode 430, dan ICD 10 kode I60), seperti yang dijelaskan sebelumnya. Register ini memberikan cakupan yang lengkap dari pasien rumah sakit yang boleh pulang dan kematian di Swedia. Semua data diagnosis dibuat oleh dokter di rumah sakit begitu juga dengan data kematian pasien, dan disahkan oleh spesialis.

Hasil Karakteristik Dasar Karakteristik dasar terhadap kuartil leukosit dijelaskan pada Tabel 1. Jumlah Leukosit secara bermakna dikaitkan dengan tekanan darah sistolik, merokok saat ini, konsumsi alkohol tinggi, indeks massa tubuh, kolesterol total, diabetes dan kurangnya aktivitas fisik.

Insidensi SAH Selama rata-rata tindak lanjut dari 26,8 6,9 tahun (530.562 orang-tahun) , sembilan puluh lima subyek (78 laki-laki dan 17 perempuan) memiliki SAH, sesuai dengan kejadian 17,9 per 100.000 orang-tahun (17,2 pada pria dan 22,1 di perempuan). Rata-rata usia adalah 58,1 SAH 11 tahun dan rata-rata waktu dari skrining untuk SAH adalah 15,1 8,4 tahun . Konsentrasi leukosit yang lebih tinggi secara bermakna dikaitkan dengan insiden SAH yang lebih tinggi. Per 1 SD ( 2,01 109 sel/ L) peningkatan leukosit, HR mentah (95 % CI) untuk SAH adalah 1,30 (1,09-1,54) , p = 0,003 , dan HR setelah penyesuaian dalam model multivariabel 1.26 (1.05 - 1,53), p = 0,014 ( Tabel 2 ). Setelah tambahan disesuaikan dengan FEV1 (dalam % dari nilai prediksi) HR adalah 1,25 ( 1,04-1,52 ), p = 0.020, per peningkatan SD leukosit. Selanjutnya disesuaikan riwayat MI/AP dan tidak mengubah hasilnya secara substansial. Untuk melihat apakah jika hubungan antara leukosit dan SAH berubah seiring waktu, tindak lanjut dibagi berdasarkan median waktu follow-up dengan SAH (14,6 tahun) dan model yang terpisah sesuai untuk kedua interval. HR adalah 1,33 (1,03-1,67) dan 1,28 (1,00-1,64), masing-masing, dalam periode waktu yang pertama dan kedua (p untuk interaksi dengan waktu yaitu 0,9). Tidak ada interaksi yang signifikan secara statistik antara leukosit dan variabel lainnya pada analisis. Pada analisis subkelompok, hubungan antara kejadian SAH dan konsentrasi leukosit (per 1

Sderholm et al. BMC Neurology 2014, 14:71 http://www.biomedcentral.com/1471-2377/14/71

BMC Neurology ARTIKEL PENELITIAN AKSES TERBUKA.

SD) tetap signifikan pada pria (p = 0,021) dan pada perokok (p = 0,011) setelah penyesuaian penuh. Model multivariat penuh tidak bisa diterapkan disemua subkelompok karena terbatasnya jumlah insidensi.

Diskusi Dalam studi kohort prospektif ini, peradangan sistemik diukur dengan jumlah leukosit dikaitkan dengan kejadian SAH dalam sampel yang representatif dari subjek setengah baya yang sehat dari populasi umum. Asosiasi bertahan selama waktu tindak lanjut jangka panjang, juga setelah penyesuaian untuk faktor risiko SAH termasuk merokok. Namun, hubungan antara SAH dan leukosit mungkin terbatas hanya pada perokok. Sepengetahuan kami, tidak ada penelitian yang sebelumnya mengevaluasi jumlah leukosit dan kejadian SAH. Hubungan antara fibrinogen dan kejadian stroke hemoragik telah ditunjukkan dalam meta-analisis tetapi tidak ada perbedaan antara SAH dan ICH. Dua studi prospektif telah meneliti efek dari tanda peradangan sistemik, hsCRP dan fibrinogen , dalam kaitannya dengan kejadian SAH. Tidak ada hubungan yang signifikan ditemukan dalam salah satu studi. Namun, karena studi hanya pada 29 dan 33 kasus SAH, masing-masing studi kurang bermakna. Beberapa penelitian yang diterbitkan bisa memberikan dukungan langsung untuk hipotesis peradangan sistemik dalam perkembangan SAH. Sebagai contoh, polimorfisme gen interleukin 6, stimulator dari protein plasma inflamasi, telah menunjukkan hubungan dengan prevalensi aneurisma intrakranial dan peningkatan risiko SAH dan telah ditemukan pada pasien dengan lupus eritematosus sistemik. Perlu dipelajari lebih lanjut apakah penanda peradangan sistemik ainnya (misalnya CRP atau interleukin 6) berhubungan dengan SAH dan apakah kemampuan keduanya untuk memprediksi SAH lebih tinggi dibandingkan dengan leukosit. Merokok adalah salah satu faktor risiko terpenting untuk SAH. Hubungan antara leukosit dan SAH mempunyai nilai yang signifikan setelah disesuaikan untuk kategori merokok, tetapi dalam analisis subkelompok, hubungan yang signifikan hanya diamati pada perokok tapi tidak di nonperokok. Namun, tidak ada interaksi yang signifikan antara leukosit dan merokok. Tidak adanya hubungan pada perokok mungkin disebabkan karena kekuatan statistik yang rendah yang membuat asosiasi menjadi tidak terdeteksi. Pengamatan perkiraan poin yang sama pada HR orang yang pernah perokok dan perokok mungkin mendukung pandangan ini, meskipun hal ini tidak berlaku untuk mantan perokok. Atau, hubungan antara leukosit dan SAH bisa menjadi efek dari merokok. Peradangan bisa menjadi mediator risiko SAH meningkat pada perokok. Jika demikian, leukosit bisa menjadi penanda dari peningkatan kerentanan terhadap efek buruk dari merokok. Seperti yang disarankan sebelumnya, ini dapat memicu neutrofil mensekresi enzim proteolitik dalam

Sderholm et al. BMC Neurology 2014, 14:71 http://www.biomedcentral.com/1471-2377/14/71

BMC Neurology ARTIKEL PENELITIAN AKSES TERBUKA.

menanggapi asap rokok, menyebabkan degradasi elastin dan kolagen hingga pembentukan aneurisma. Meskipun kami tidak memiliki data mengenai tingkat neutrofil, penelitian dapat menambah pengetahuan dengan menunjukkan bahwa kadar leukosit meningkat pada perokok dan bukan hanya enzim mereka, dan dapat mengembangkan SAH bertahun-tahun sebelum insidensi. Diperlukan penelitian yang lebih besar untuk menentukan apakah jumlah leukosit juga merupakan faktor risiko untuk SAH pada non-perokok.

Kesimpulan Kesimpulannya adalah, jumlah leukosit yang tinggi melebihi batas dikaitkan dengan peningkatan kejadian SAH, meskipun ini mungkin dibatasi hanya untuk perokok. Hasil ini mendukung pandangan bahwa perkembangan SAH didahului oleh peradangan sebagai mediasi terhadap efek dari merokok pada SAH.