Leucemia linfoctica cronica

Carlos Lpez Madrigal

Que es LLC ?
o Enfermedad neoplsica que se caracteriza por un acumulo de una poblacin monoclonal de linfocitos B + CD5 pequeos, de aspecto maduro en sangre, medula y tejidos linfoides.

Epidemiologia
2.7 casos por 100,000 habitantes en E.U.A 1 5.5 casos por 100,000 habitantes a nivel mundial 0.8 % de todos los canceres

Leucemia mas prevalente del adulto en sociedad occidental (30%)

La incidencia en hombres es del doble que en mujeres, y la sobrevida menor.

Etiologia y Patognesis
Factores Ambientales
No existen factores ambientales relacionados con LLC. Radiacin Ionizante no aumenta la incidencia.

Factores Hereditarios
o Mayora de los casos son espordicos. o Familiares tienen riesgo 3 veces mayor que la poblacin general. o Familiares presentan LLC a edades mas tempranas.

Los factores genticos que aumentan la incidencia entre familiares se desconocen.

Se asocia LLC agresiva con polimorfismos en los genes que codifican:

- CD5 (11q13) - CD38 (4p15) - Factor Necrosis Tumoral (6p21.3)

Citognesis
Celulas leucmicas expresan antgenos de superficie:
- CD19 y CD20, que indica derivan de celulas B. - CD27 que se expresa usualmente en celulas B de memoria

Expresin de inmunoglobulinas
90% pacientes expresan niveles bajos de inmunoglobulina de superficie monoclonal: o Kappa 60% o Lambda 40% El 10% restante presentan: o IgM y IgD o IgM o IgG o IgA

Celulas CLL tpicamente son CD5+, CD10, CD19+, CD20, CD23+, CD103, tienen poca expresin de inmunoglobulina de superficie

Anomalas cromosmicas
13,12,11,6,17,14 y 18 son la alteraciones que se asocian a LLC.

Alteraciones cromosoma 13

o La delecin en el brazo largo del cromosoma 13 es la anormalidad genetica mas frecuente en LLC. o Se presenta hasta en el 50% de los casos.

o En 20% de los pacientes las celulas leucmicas tienen trisoma 12.

Anormalidades cromosoma 12

Celulas expresan: o CD19, CD20, CD22, CD24, CD25, CD27, CD79b, CD38, Ig de superficie, y menor cantidad de CD43, en comparacion con las celulas sin trisomia.

Anomalas cromosoma 11

o 20% pacientes tienen una delecin en el brazo largo del cromosoma 11. o Pacientes de menor edad. o Leucemia mas agresiva.

o Delecin en el brazo largo.

Anomalas cromosoma 6

o Mas prolinfocitos en sangre.

o Mayor expresin CD38.

o Enfermedad mas agresiva que pacientes con delecin 13.

o 10% pacientes presentan delecin del brazo corto.

Anomalas cromosoma 17

o Dao en regin codificadora de p53, responsable de inducir apoptosis en celulas daadas y controlar el ciclo celular.

o Sobrevida menor.
o Proliferacin celular mas veloz.

Anomalas cromosoma 14

o Se encuentran los genes que codifican las cadena pesadas para inmunoglobulinas. o Translocacin en enfermedades malignas de celulas B. o t(14,18) t(11,14) t(14,19)

Anomalas cromosoma 18

o 5% pacientes tienen aberraciones en el brazo largo del cromosoma 18 que codifica para inmunoglobulinas.

Presentacin clnica
90% pacientes son mayores de 50 aos.
La mayora tienen una edad mayor a los 60 Muy raro se presente en menores de 25 aos de edad. Incidencia 2:1 hombres sobre mujeres.

Sntomas generales
Mas de 25% pacientes son asintomtico al momento del diagnostico.

Diagnostico por linfadenopatia o linfocitosis absoluta inexplicada.

Tolerancia reducida al ejercicio, fatiga o malestar. Sntomas se pueden presentar sin anemia o sin que un rgano mayor este afectado.

Sntomas generales
o Pueden presentar exacerbacin de condicin medica subyacente: - Pulmonar - Cerebrovascular - Coronaria

Rinitis cronica secundaria a involucramiento nasal de celulas LLC. Reaccin exagerada a picaduras de insectos, particularmente mosquitos.

Polineuropatia motosensorial asociada con anticuerpos IgM.

Enfermedad avanzada
o Perdida de peso

Sudores nocturnos y fiebres son infrecuentes, y se debe sospechar una infeccin complicada.

o Infecciones recurrentes
o Sangrado secundario a trombocitopenia o Anemia sintomtica.

o Crecimiento ndulo linftico puede ser mnimo hasta masivo.

Linfadenopatia
o 80% pacientes tienen linfadenopatia no dolorosa al diagnostico, comnmente ndulos linfticos cervicales, supraclaviculares o axilares.

o Sensacin de plenitud.

Hepato y esplenomegalia
50% Pacientes presentan esplenomegalia de leve a moderada.

o Hiperesplenismo que contribuye a anemia y trombocitopenia. Sin ser la razn principal de las citopenias. o Hepatomegalia por invasin al rgano es rara.

Hallazgos sangre
El diagnostico requiere una linfocitosis monoclonal sostenida mayor a 5ooo/L. Morfolgicamente las celulas leucmicas son fenocopias de linfocitos pequeos normales en sangre. Tipicamente poco citoplasma azulado bajo tincin Wright-Giemsa, ncleo de apariencia maduro y moderadamente condensado. Volumen corpuscular de 170 fl.

Algunos pacientes tienen celulas con glbulos intracitoplasmaticos o incrustaciones cristalinas que pueden estar compuestas mayormente por inmunoglobulina o de sus cadenas ligeras o pesadas

Anemia secundaria
o Infiltracion leucmica a medula o Efecto mielosupresivo de la quimioterapia y citocinas inhibitorias o Autoinmunidad en contra de glbulos rojos

o Hiperesplenismo
o Pobre estado nutricional que lleva a deficiencia de acido flico, vitamina b12 o hierro. o Normocitica, normocromica. o 20% pacientes presentan Coombs positivo en algn momento de la enfermedad. o 8% pacientes desarrollan anemia hemolitica.

o Invasin medula. o Hiperesplenismo o Trombocitopenia autoinmune por anticuerpos antiplaquetarios.

Trombocitopenia

Hallazgos medula
Invariablemente infiltrada por linfocitos leucmicos

Cuatro patrones:
- 1/3 patron intersticial asociado con mejor pronostico o etapa temprana.

- 10% patron nodular

- 25% patron mixto - 1/4 reemplazo medular extenso, que produce un patron difuso, mal pronostico o etapa avanzada

Diagnostico diferencial
Leucemia prolinfocitica Leucemia de celulas peludas Linfomas

Leucemia Linfoblastica
Desordenes linfoproliferativos crnicos de celulas T

Leucemia de celulas peludas

Edad de presentacin menor que LLC y mucho mas frecuente en varones (80%) Cumulo de tricoleucocitos que son celulas mas grandes que leucocitos de LLC, tienen prolongaciones citoplasmticas, y un halo perinuclear. Se tien con fosfatasa acida resistente al tartrato.

Leucemia de celulas peludas

Fenotpicamente son linfocitos B que no expresan CD5 o CD23.
Expresan intensamente CD103, CD11c y CD25.

Leucemia de celulas peludas

Pancitopenia es el rasgo biolgico mas importante. Esplenomegalia notable, puede comprimir estomago o infartos esplnicos. Adenopatas muy raras Complicacion por infecciones oportunistas.

TX tricoleucemia
Solo se trata si hay citopenias intensas, esplenomegalia sintomtica o fenmenos autoinmunes. Esplenectomia Anlogos de las purinas 2-clorodeoxiadenosina (2-CDA) un solo ciclo puede alcanzar para una remisin completa duradera.

Estadio clnicos LLC

Sistema estadio de Binet

Indicaciones para terapia

No se trata a todos los pacientes. 80% no necesitan tratamiento al diagnostico.

LLC quiescentes
Se comienza tratamiento en estadio II o B. Solo debe tratarse pacientes que presenten algn signo o sntoma de actividad de la enfermedad.

Quimioterapia Convencional
Clorambucilo via oral intermitente (0,4 mg/kg/dia) durante 2 dias cada 2 semanas Prednisona si se asocia a Transtornos autoinmunes

Ciclofosfamida en lugar de Clorambucilo a dosis de 50-100 mg/ dia via oral.

Nuevos anlogos de las purinas

Fludarabina 25 mg/m27dia durante 5 dias cada 4 semanas.

2-CDA
Deoxicoformicina Son los agentes mas activos frente a la LLC. Tienen complicacion neutropenia e inmunosupresin con descenso de linfocitos t CD4.