Anda di halaman 1dari 24

BAB 20.

KEMOTERAPI
Bukti awal kesuksesan kemoterapi diperoleh dari pengobatan Indian kuno di Peru, yaitu mengobati malaria dengan pohon cinchona. Masyarakat Cina kuno benyak mengunakan substansi antimikroba untuk mengobati berbagai penyakit. Kemoterapi modern dimulai dari pekerjaan Paul Ehrlich di erman. !ia menemukan agen e"ekti" untuk mengatasi tripanosomiasis dan si"ilis. #gen tersebut adalah p$rosanilin dan ars"enamin masing$masing e"ekti" terhadap tripanosomiasis dan si"ilis. Pada tahun %&'& #le(ander )leming telah mengisolasi penisilin, tetapi tidak terapresiasi, Pada tahun %&*& )lorey dan koleganya mengisolasi kembali penisilin, sehingga apresiasi terhadap penemuan penisilin oleh )leming terangkat kembali. Pada tahun %&++ ,aksman berhasil mengisolasi streptomisin, kloram"enikaol, tetrasiklin, dan eritromisin dari isolat mikroba tanah. Pada tahun %&-. perkembangan teknik "ermentasi mengakibatkan peningkatan produksi agen kemoterapi baru secara modi"iksi molekuler.

Ga mbar 20.1 /okasi aksi agen antimikroba. P#B#, paraminoben0oic acid1 !2)#, dihydro"olic acid1 32)#, tetrahydro"olic acid. DASAR BIOKIMIA AKSI ANTIMIKROBA 4el$sel mikroba tumbuh dan membelah dalam jumlah besar selama in"eksi di permukaan dan di dalam tubuh manusia. 4elam tumbuh dan membelah, mikroba mengkonsumsi maupun menyintesis berbagai molekul. #gen antimikroba menggangu proses yang esensial bagi pertumbuhan atau pembelahan 56ambar '..%7. #gen

antimikroba dapat dikatagorikan menjadi beberapa kelompok, yaitu penghambat dinding sel bakteri atau "ungi, penghambat membran sel, penghambat sintesis asam nukleat, dan penghambat "ungsi ribosom 53abel '..%7. #gen antimikroba dapat berupa bakteri8"ungisida 5membunuh bakteri8"ungi7 atau bakterio8"ungistatis 5menghambat pertumbuhan bakteri8"ungi7. #gen bakterisida lebih e"ekti", tetapi agen bakteriostatis lebih menguntungkan karena dapat mengembangkan sistem pertahanan inang untuk meghnacurkan in"eksi mikroba. Tabel 20.1 Mekanisme aksi agen antimikroba Lokasi Aksi Age A !imikroba Me g"amba! si !esis #i #i g sel Menghambat en0im biosintesis Fosfomycin, Cycloserine Berkombinasi dg molekul karier Bacitracin Berkombinasi dg substrat dinding sel Vanomycin Menghambat polimerasi dan Penicillin, Cephalosporin, Carbapenem, perlekatan peptidoglikan baru Monobactam Me g"amba! membra sel !isorganisasi membran sel Tyrocidin, Polymyxin Memproduksi pori di membran Gramicidin Mengubah struktur membran "ungi Polyene (amphotericin) Imida ole (!etocona ole, fl"cona ole) Me g"amba! si !esis asam $klea! Menghambat metabolisme nukleotida #denosine arabinoside $ #cyclo%ir (%ir"s), Fl"cytosine (f"n&i) #gen perusak "ungsi !9# template Intercalatin& a&ent, Chloro'"ine (parasite) Penghambat replikasi !9# ("inolone, )itroimida ole Penghambat :9# polimerase *ifampin Me g"amba! %$ gsi ribosom Menghambat subunit *.4 +treptomycin, ,anamycin, Gentamycin, #mi!acin, +pectinomycin, Tetracycline Menghambat subunit ;.4 Chloramphenicol, Clindamycin, F"s"dic acid, -rythromycin Me g"amba! me!abolisme %ola! Menghambat asam pteroat sintase +"lfonamide Menghambat dihidro"olat reduktase Trimephoprim Pe g"amba!a Si !esis Di #i g Sel Bakteri dibekakan menjadi ' kelompok berdasarkan properti dinding selnya, yaitu 6ram positi" dan 6ram negati". !inding sel bakteri gram positi" mengandung peptidoglikan, asam teikoat dan teikuronat, mengandung 5atau tidak7 amplop 5pembungkus7 polisakarida atau protein. !inding sel bakteri gram negati" mengandung peptidoglikan, lipopolisakarida, pipoprotein, "os"olipid, dan protein. /okasi kritis penyerangan agen anti dinding sel adalah peptidoglikan 56ambar '..'7. Peptidoglikan merupakan lapisan esensial bagi keberlangsungan hidup bakteri pada lingkungan

hipotonis. Kerusakan lapisan ini mengakibatkan kerusakan kekakuan dinding sel bakteri, sehingga menyebabkan kematian.

Gam bar 20.2 Mekanisme aksi agen antimikroba dalam menghambat sintesis dinding sel bakteri 4intesis peptidoglikan melalui * tahapan. 3ahap pertama adalah sintesis prekursor peptidoglikan dan aransemen awal prekursor peptidoglikan di sitoplasma. 4ejumlah agen antimikroba dapat mengganggu proses ini. )os"omisin memblok kerja en0im piru<iltrans"erase. 4ikloserin menghambat alanin rasemase dan !$alanil$!$alanin sintase. 3ahap kedua adalah katalisasi en0im terikat membran. Basitrasin 5antibiotik peptida7 berinteraksi dengan deri<al undecaprenil alkohol, mencegah trans"er lanjut muramilpentapeptida dari prekursor nukleotida ke peptidoglikan. 3ahap ketiga adalah polimerisasi dan perlekatan peptidoglikan ke dinding sel. #ntibiotik $laktam 56ambar '..*7 seperti penisilin, ce"alosporin 5o(ace"em, ce"amisin7, penem, thienamisin 5carbapenem7, dan a0treonam 5monobaktam7 menghambat "ormasi dinding sel melalui protein$potein pengikat penisilin. Beberapa antibiotik $laktam membentuk septum di antara sel anakan, sehingga dihasilkan sel "ilamen panjang dan mudah mati. Pengikatan protein pengikat penisilin lainnya dapat mengakibatkan rapid$lisis. #0treonam hanya mengikat protein pengikat penisilin bakteri gram negati", sehingga tidak memberi e"ek pada bakteri gram positi". =anomisin menginterupsi sintesis dinding sel melalui

pembentukan kompleks dengan residu !$alanin prekursor peptidoglikan. Kompleks ini menghambat trans"er peptidoglikan dari pembawa lipid ke rantai 5tumbuh7 peptidoglikan. 9amun <anomisin tidak mampu menembus membran luar bakteri gram negati".

Gambar 20.& 4truktur dasar antibiotik $laktam. : dan :> merupakan representasi senyawa rantai karbon. ? dapat berupa hidrogen maupun gugus metoksi. Penicilin dan cephalosporin8cephamycin dingunakan untuk bakteri gram positi" dan negati". Monobactam hanya menghambat basilus gram negati" aerob. Cla<ulanic acid menghambat $laktamase. 3hienamycin menghambat berbagai bakteri aerob dan anaerob Pe g"amba!a '$ gsi Membra sel Membran biologi terdiri atas lipid, protein, dan lipoprotein. Membran sel berperan sebagai pembatas 5barrier7 di"usi molekul air, ion, nutrien, dan sistem transport. Beberapa agen antimikroba dapat mengakibatkan disorganisasi membran lipid ganda. #gen antimikroba dapat dikelompokan menjadi agen kationik, anionik, dan netral. Polimiksin B dan E menghambat bakteri gram negati" yang memiliki lipid permukaan bermuatan negati". #kti<itas polimiksin dinetralisir oleh Mg'@ dan Ca'@ melalui kompetisi. Pada dasarnya polimiksin mendisorganisasi permeabilitas membran sel, sehingga asam nukleat dan kation keluar dan sel mati. Polimiksin jarang digunakan karena berpotensi toksis terhadap ginjal dan sistem sara". 6ramisidin menghasilkan pori pada membran dan biasanya digunakan secara topikal 5lapisan permukaan7.

Membran "ungi berisi sterol, sedangkan bakteri tidak memilikinya. #ntibiotik polien yang mampu mengikat sterol membran mengakibatkan perubahan permeabilitas membran "ungi. 2al ini mengakibatkan terjadinya asidi"ikasi internal, kebocoran protein sel, dan kehilangan ester "os"at, asam organik, dan nukleotida. Meskipun berbagai antibiotik polien ditemukan, tetapi hanya am"oterisin B 56ambar '..*7 yang digunakan luas. 9istatin digunakan sebagai agen topikal. 4enyawa lain yang mengganggu sintesis membran "ungi adalah imida0ol, mikona0ol, ketona0ol, clotrima0ol, dan "lukona0ol. 4enyawa$senyawa ini menghambat inkorporasi subunit ergosterol, sehingga dapat langsung merusak membran.

Gambar 20.( 4truktur am"oterisin B Pe g"amba!a Si !esis Asam N$klea! #gen antimikroba dapat mengganggu sintesis asam nukleat pada le<el berbeda. Mereka dapat menghambat sintesis nukleotida, mengncegah "ungsi template !9#, dan menghambat en0im polimerase dalam replikasid an transkripsi. Mengganggu 4intesis 9ukleotida 4ejumlah agen mengganggu sintesis purin dan pirimidin atau mengubah pengunaan nukleotida. Beberapa agen berperan sebagai analog nukleotida sehingga terinkorporasi pada polinukleotida. )lusitosin 5./fl"orocytosine7 merupakan agen anti"ungi khususnya antikhamir. )lusitosin di dalam sel "ungi berubah bentuk menjadi ;$ "luoroarac"l yang menghambat en0im timidilat sintase, sehingga menghasilkan de"isit timin dan sintesis impaired !9#. #denosin arabinosida menghambat sintesis nukleotida <irus. #denosin arabinodida berperan sebagai analog !#3P, sehingga menghambat !#3P berinkorporasi pada !9#. #siklo<ir juga merupakan analog nukleotida. #siklo<ir menghambat kerja en0im timidin kinase pada <irus herpes.

Menghambat )ungsi 3emplate !9# 4ejumlah substansi mengikat !9# melalui interkalasi. Klorokuin dan mirasil ! 5l"canthone7 masing$masing menghambat plasmodia dan schistosoma. #gen ini berinterkalasi dengan !9# sehingga menghambat sintesis asam nukleat. Pewarna akridin seperti pro"la<in juga bekerja melalui mekanisme interkalasi, tetapi tidak digunakan karena bersi"at toksis dan karsinogenesis pada mammalia. Menghambat Polimerase terpandu !9# :i"amisin merukana kelompok antibiotik yang menghambat :9# polimerasi terpandu !9# 56ambar '..;7. :antai polipeptida :9# polimerase melekat pada "aktor spesi"itas untuk mengenali tempat promotor untuk inisiasi transkripsi. :i"ampin mengikat nonko<alen kuat subunit :9# polimerase dan mengganggu spesi"itas proses inisiasi. 9amun ri"ampin tidak memberi e"ek ketika polimerasi telah berlangsung.

Gambar 20.) 4truktur :i"ampin Menghambat :eplikasi !9# !9# girase dan topoisomerase merupakan en0im sasaran agen antimikroba. !9# girase berperan dalam menetralisir tekanan torsional 5e"ek supercoiling7 selama replikasi !9#. #sam nalidiksat 56ambar '..-7 berinteraksi dengan !9# girase, sehingga menghambat ikatan antara subunit # !9# girase dan !9#. Penghambatan ini berakibat "atal dan menyebabkan kematian bakteri. #gen antimikroba kelompok kuinolon lainnya seperti cipro"loksasin dan o"loksasin juga berinteraksi dengan !9# girase. Kelompok nitroimida0ol seperti metronida0ol mampu memecah pita ganda !9# menjadi "ragmen$"ragmen !9# 56ambar '..A7. Metronoda0ol mampu menghambat pertumbuhan bakteri anaerob dan proto0oa.

Gambar 20.* 4truktur antibiotik kelompok kuinolon. #sam nalidiksat hanya menghambat bakteri gram negati" aerob.6ugus "luorin memberi e"ek mematikan terhadap bakteri gram positi", gugus pipera0in meningkatkan akti<itas antimikroba terhadap Entero<acteriaceae dan gugus pipera0in dan siklopropil memberi akti<itas antimikroba terhadap Pse"domonas.

Gambar 20.+ Mekanisme metronida0ol dalam memecah !9# menjadi beberapa "ragmen Pe g"amba!a '$ gi Ribosom 4ejumlah agen antibakteri bekerja menghambat "ungsi ribosom. :ibosom bakteri terdiri atas ' subunit, yaitu subunit besar 5;.47 dan kecil 5*.47. Kedua subunit ribosom ini merupakan sasaran agen antibakteri dan tidak berpengaruh terhadap ribosom sel inang. 4elain kedua subunit ribosom, protein ribosom juga merupakan sasaran agen antibakteri.

Gambar 20., 4truktur antibiotika aminoglikosida #gen antibakteri kelompok aminoglikosida 56ambar '..B7 mampu mengikat subunit ribosom spesi"ik. 6ugus hidroksil 5C27 dan amin bebas 5927 dari aminoglikosida mampu mengikat protein khusus ribosom. 4treptomisin merupakan antibakteri kelompok aminoglikosida pertama kali dipelajari. 4treptomisin mengikat protein 4%' pada subunit kecil ribosom, sehingga menyebabkan ribosom salah menterjemahkan urutan nukleotida m:9# 56ambar '..&7. 4ekarang streptomisin jarang digunakan kecuali untuk mengobati tuberculosis. #minoglikosida lainnya tidak hanya mengikat protein 4%' ribosom *.4, tetapi juga mengikat protein /- ribosom ;.4. 4pektinomisin merupakan antibiotik aminosilitol 5berkerabat dengan aminogliksida7 mengikat protein lain pada ribosom. #ntibiotik ini bersi"at bakteriostatis bukan bakteriosida dan biasanya digunakan untuk mengobati pasien gonorrhea yang resisten penisilin. 3etrasiklin 56ambar '..%.7 merupakan antibiotik yang mengikat ribosom *.4 khususnya menghambat asosiasi antara aminoasil$t:9# dan #$site dari ribosom *.4. tetrasiklin merupakan antibiotik spektrum luas dan mampu menghambat bakteri, chlamida, dan mikoplasma.

Gamb ar 20.- Mekanisme penghambatan sintesi protein oleh antibiotik amninoglikosida

Gambar 20.10 4truktur tetrasiklin dan tempat modi"ikasi turunan tetrasiklin 3erdapat * kelompok obat penghambat ribosom ;.4, yaitu kloram"enikol, makrolida, dan linsinoid. Kloram"enikol merupakan agen bakteriostatis dan menghambat

bakteri gram positi" dan negati". Kloram"enikol menghambat proses pemanjangan peptida saat translasi dengan mengikat en0im peptidiltrans"erase ribosom ;.4. Makrolida menghambat ribosom ;.4 melalui proses salah pemasangan pada proses pemanjangan peptida. Makrolida penting adalah eritromisin yang menghambat bakteri gram positi" seperti 0aemophil"s, Mycoplasma, Chlamydia, dan 1e&ionella. Makrolida baru dan lebih kuat akti<itas antibakteri daripada eritromisin adalah a0itromisin dan claritromisin. /insinoid berperan sama seperti makrolida. /insinoid penting adalah clindamisin. Baik makrolida dan linsonoid merupakan agen bakteriostatik dan hanya menghambat pembentukan rantai peptida. Pe g"amba!a Lai .a 3rimethoprim dan sul"onamida mengganggu metabolisme "olat pada sel bakteri dengan memblok 5kompetisi7 biosintesis tetrahidro"olat 56ambar '..%%7. Bakteri dan parasit proto0oa biasanya kehilangan sistem transport untuk mengambil asam "olat dari lingkungannya. Biasanya mereka menyintesis asam "olat. )olat merupakan prekursor asam nukleat 5!9#, :9#, t:9#7.

Gamba r 20.11 4truktur sul"olamida dan trimetoprim dan tempat penghambatannya pada metabolisme "olat. RESISTENSI BAKTERI Bakteri mampu mengembangkan resistensi terhadap agen antimikroba. 3erdapat beberapa cara untuk mengembangkan resistensi. 4tudi awal menunjukkan bahwa perkembangan resistensi bakteri terhadap agen antimikroba melalui mutasi tahap

tunggal 5sin&le step m"tation7 kromosom. Mutasi satu asam amino pada en0im pteridin sintase dapat menghasilkan resistensi bakteri terhadap sul"onamida. Mutasi tahap tunggal juga teramati pada resistensi terhadap streptomisin. +hi&ella dysenteriae mampu mengembangkan resistensi terhadap beberapa antibiotika 5sul"onanida, tetrasiklin, dan kloram"enikol7. Proses resistensi multi antibiotik merupakan proses mutasi plasmid, bukan mutasi kromosom. 3ipe resistensi ini disebut resistensi termediasi plasmid 53abel '..'7. :esistensi termediasi plasmid terjadi pada semua bakteri. Bakteri memiliki transposon yang dapat disisipkan ke plasmid dan kromosom. :esistensi termediasi transposon merupakan mekanisme resistensi yang ditemukan pada beberapa tahun yang lalu. Tabel 20.2 :esistensi termediasi plasmid A !ibio!ik Meka isme resis!e si Penisilin, ampisilin, 2idrolisis $laktamase carbenisilin Cksasilin, metisilin Ce"alosporin Kloram"enikol 3etrasiklin #minoglikosida 5streptomisin, neomisin, kanamisin, tobramisin, amikasin7 Makrolida$/inkonoid 5eritromisin, clindamisin7 3rimetoprim 4ul"onamida )os"omisin =anomisin 2idrolisis $laktamase
$/aktamase

Mikroba resis!e 4taphylococcus, enterococcus, enterobakteriaceae, pseudomonas, bacteroid Enterobakteriaceae, pseudomonas 4taphylococcus, pseudomonas, bacteroid, enterobakteriaceae 4taphylococcus, enterococcus, streptococcus, pseudomonas, enterobakteriaceae 4taphylococcus, enterococcus, streptococcus, pseudomonas, enterobakteriaceae, bakteroid 4taphylococcus, enterococcus, pseudomonas, enterobakteriaceae

#setilasi Blok permeabilitas #setilasi, "os"orilasi, adenilasi Mengubah '*4 :9#

4taphylococcus, enterococcus, bakteroid 4taphylococcus, Mengubah dihidro"olat enterobakteriaceae reduktase Mengubah tetrahidro$ 4taphylococcus, enterococcus, pseudomonas, streptococcus, pteroat sintase enterobakteriaceae 4taphylococcus, Mengubah glukosa enterobakteriaceae Enterococcus Protein baru

#gen antimikroba menghasilkan tekanan selekti" pada kromosom dan plasmid. Pemberian antibiotik dapat membunuh bakteria rentan dalam suatu populasi, tetapi tidak mampu membunuh bakteri resisten. Bakteri resisten ini kemudian berkembang dan

memperbanyak diri. !ipandang pada sisi epidemologi, mutasi termediasi plasmid merupakan jenis mutasi terpenting. 2al ini karena plasmid mudah ditrans"er, stabil, meliputi resistensi banyak kelompok antibiotik, dan merupakan karakteristik mikroba yang mampu mengin"eksi dan mengkoloni sel inang rentan. Mekanisme dasar mikroba resisten terhadap agen antimikroba adalah mengubah reseptor agen, menurunkan pintu masuk agen, menghancurkan atau menonakti"kan agen, mengembangkan jalur metabolisme resistensi. Bakteri mampu mengembangkan lebih dari satu mekanisme tersebut. Per$ba"a Rese/!or :esistensi $/aktam Pada tahun %&AA ditemukan +treptococc"s pne"moniae galur resisten penisilin 6 di #"rika 4elatan. Plasmid tidak bertanggung jawab terhadap resistensi ini. Protein pengikat penisilin pada +2 pne"moniae galur resisten penisilin telah berubah, di mana penisilin terikat lemah. Perubahan protein pengikat penisilin juga teramati pada +taphylococc"s a"re"s. Mikroba +taphylococc"s resisten metilsilin juga resisten penisilin, ce"alosporin, dan carbapenem. :esistensi =anomisin Elemen transposabel tertentu mengkode en0im penyintesis dinding sel khusus. 4truktur en0im ini berubah dari rantai !$#la$!$#la menjadi !$#la$!$/ac, di mana tidak mampu mengikat <anomisin dan memungkinkan sintesis dinding sel berlangsung meskipun terdapat <anomisin. :esistensi <anomisin ditemukan pada bakteri enterococcus, tetapi tidak ditemukan pada isolat multi resisten +2 a"re"s. :esistensi Makrolida$/inkomisin :esistensi makrolida$linkomisin teramati pada isolat +taphylococc"s dan +treptococc"s. :esistensi ini akibat metilasi ' adenin pada komponen '*4 dari :9# ;.4. :esistensi ini termediasi plasmid dan dikode pada transposon. :9# termetilasi mengikat makrolida$linkomisin lebih lemah daripada :9# taktermetilasi. :esistensi ini diinduksi oleh eritromisin dan clindamisin. Induksi eritromisin lebih kuat daripada clindamisin. :esistensi :i"ampin :esistensi ri"ampin pada bakteri disebabkan oleh perubahan % asam amino pada en0im :9# polimerase terpandu !9#. !erajat resistensi berhubungan dengan derajat perubahan en0im ini. Pada umumnya terdapat indi<idu resisten dalam populasi bakteri,

sehingga resistensi berkembang melalui seleksi alam selama terapi ri"ampin. :esistensi ri"ampin alami juga terjadi pada enterobacteriaceae dan )eisseria menin&itides2 :esistensi 4ul"onamida$3rimetoprim Perubahan struktur en0im dihidropteroat sintase dapat memperlemah pengikatan sul"onamida dan memilih mengikat asam p$aminoben0oat. :esistensi sul"onamida disebabkan oleh mutasi titik atau akuisisi plasmid pengkode en0im dihidropteroat sintase. :esistensi trimetoprim disebabkan oleh perubahan struktur en0im dihidro"olat reduktase, sehingga mengikat lemah trimetoprim. :esistensi trimetoprim termediasi plasmid dan transposon. :esistensi Kuinolon :esistensi kuinolon disebabkan oleh mutasi pada subunit # atau B !9# girase. :esistensi "luorokuinolon sebagian besar disebabkan oleh mutasi kromosom. Mekanisme multi resisten isolat tunggal bakteri dapat memicu resistensi tinggi terhadap berbagai "luorokuinolon. Pe $r$ a Pi !$ Mas$k Age :esistensi 3etrasiklin Pengambilan tetrasiklin oleh anggota enterobacteriaceae melalui ' "ase. Pertama, tetrasiklin mengikat permukaan sel dan masuk ke ruang periplasmik secara di"usi. )ase ini cepat dan tidak bergantung pada energi. Kedua, tetrasiklin menembus membran sel mungkin melalui mekanisme proton moti%e force. :esistensi tetrasiklin teramati pada bakteri gram positi" dan negati". Pada kebanyakan kasus resistensi tetrasiklin melalui perubahan urutan nukleotida plasmid dan tidak terinduksi. :esistensi konstituti" pada Prote"s spp. melalui perubahan kromosomal. Plasmid resisten tetrasiklin ditemukan pada kebanyakan bakteri enterik. 02 Infl"en ae, +taphylococc"s a"re"s, dan +treptococc"s faecalis memiliki plasmid resisten tetrasiklin. +treptococc"s pne"moniae, +treptococc"s a&actiae, dan Clostridi"m difficile memiliki kromosom resisten tetrasiklin. Pada dasarnya resistensi tetrasiklin merupakan akibat penurunan akumulasi tetrasiklin. #kti<itas penurunan pengambilan dan peningkatan pembuangan dapat menurunkan akumulasi tetrasiklin dalam sel. :esistensi )os"omisin )os"omisin dan "osmidomisin dapat menghambat sintesis dinding sel dan masuk ke dalam sel melalui sistem transport gliserol "os"at atau glukosa -$"os"at. Bakteri gram positi" yang memiliki sistem transport glukosa -$"os"at buruk, tidak mengambil agen ini.

:esistensi "os"omisin biasanya akibat mutasi kromosomal. :eistensi "os"omisin akibat plasmid dan transposon terjadi pada +erratia marcescens2

Gambar 20.12 Mekanisme resistensi aminoglikosida melalui modi"ikasi agen. :esistensi #minoglikosida Modi"ikasi aminoglikosida dapat menyebabkan penurunan pengambilan aminoglikosida oleh bakteri 56ambar '..%'7. Modi"ikasi ini dilakukan oleh sejumlah en0im. 6ugus hidroksil dan asam amino bebas pada aminoglikosida merupakan bagian esensial untuk mengikat protein ribosom. 4ejumlah en0im dapat mengasetilasi gugus amino bebas dan mem"os"orilasi atau mengadenilasi gugus hidroksil. En0im$en0im ini biasanya berada pada ruang periplasmik. 4elain memodi"ikasi agen, resistensi aminoglikosida dapat terjadi melalui perubahan tempat pengikatannya di ribosom *.4, tetapi hal ini jarang terjadi.

Mekanisme modi"ikasi aminoglikosida ditemukan pada bakteri gram positi" seperti +2 a"re"s, +2 faecalis, dan +2 pyo&enes. Mikroba anaerob Bacteroid biasanya resisten aminoglikosida, karena tidak memiliki sistem transport bergantung oksigen untuk mentransport agen menembus membran sel2 Beberapa an&&ota enterobacteriaceae dan P2 a"r"&inosa resisten aminoglikosida melakukan modi"ikasi protein porin, sehin&&a amino&li!osida tida! dapat mas"!2 Per$saka a!a$ Pe o ak!i%a Age :esistensi Kloram"enikol Banyak bakteri gram positi" dan negati" resisten kloram"enikol. :esistensi ini akibat akti<itas en0im kloram"enikol transaetilase yang mengasetilasi gugus hidroksil kloram"enikol. En0im ini merupakan en0im sitoplasmik, sehingga mekanisme penonakti"an terjadi di dalam sitoplasma bukan di ruang periplasma. Kloram"enikol terasetilasi mengikat lemah ribosom ;.4. :esistensi $/aktam Mekanisme resistensi $laktam merupakan akibat akti<itas en0im penisilinase. En0im ini menyerang senyawa $laktam seperti penisilin, ce"alosporin, carbapenem, dan monobaktam. Karena menyerang senyawa $laktam, maka en0im ini disebut $ laktamase. En0im $laktamase menyerang nukleus senyawa $laktam 56ambar '..%*7. En0im $laktamase dikode dari plasmid atau kromosom dan en0im ini merupakan en0im konstituti" maupun en0im indukti". En0im $laktamase terdistribusi luas di alam 53abel '..*7 dan pengelompokan en0im ini biasanya berdasarkan senyawa yang diserang seperti penisilinase, ce"alosporinase, dan lainnya. Pada bakteri gram positi" semua en0im $laktamase merupakan en0im ekstrasel, sedangkan pada bakteri gram negati" merupakan en0im periplasmik. 3abel '..' memuat da"tar mekanisme resistensi mikroba terhadap antibiotik

Gambar 20.1& /okasi penyerangan en0im $laktamase

Tabel 20.& !istribusi en0im $laktamase di alam 0e is e 1im Mikroba 2!erko#e kromosom3 Penisilinase Bacill"s sp2 )ocardia Mycobacteri"m Ce"alosporinase indukti" -nterobacter Citrobacter fre"ndii +erratia marcescens Pse"domonas aer"&inosa Mor&anella mor&anii Pro%idencia -nterobacter Citrobacter fre"ndii #cinetobacter Bacteroid ,lebsiella Bacteroid 1e&ionella Moraxella Prote"s Pse"domonas cepacia

Mikroba 2!erko#e /lasmi#3 +treptococc"s a"re"s +treptococc"s epidermis +taphylococc"s hemolytic"s -nterococc"s faecalis

Ce"alosporinase konstituti"
$/aktamase

spektrum luas Ce"uroksimease Cksasilinase Carbenisilinase Ce"otaksimase 4emua $laktam

-nterobacteriaceae 0aemophil"s )eisseria &onorrhoae

Pse"domonas -2 coli -nterobacteriaceae -nterobacteriaceae 3anthomonas maltophila

Pe gemba ga 0al$r Me!abolisme Resis!e 3idak ada dinding sel yang tersintesis resisten $laktam, tetapi beberapa bakteri khususnya 4treptococcus kehilangan en0im hidrolisis untuk pembentukan dinding sel baru, sehingga $laktam tidak melisis bakteri ini. Candida tertentu dan khamir Cryptococc"s resisten "lusitosin, karena mereka tidak mampu mengubah "lusitosin ke bentuk akti" 5"luorourasil7. )ungi lainnya resisten polien dan inida0ol karena menyintesis komponen membran melalui jalur metabolisme berbeda. KEMOTERAPI ANTI4IR5S 4pesi"isitas replikasi <irus merupakan kunci dalam kemoterapi anti<irus. 4emula sulit menginterupsi siklus replikati" <irus tanpa mempengaruhi metabolisme sel inang. 9amun setelah diketahui adanya beberapa kejadian siklus replikati" <irus yaitu replikasi <irus dikontrol en0im <irus spesi"ik dan siklus replikati" tidak terjadi di sel normal.

4ecara sistematik, siklus replikati" <irus terdiri atas %. tahap 56ambar '..%+7, yaitu penempelan 5adsopsi7, penetrasi, pelepasan pembungkus 5"ncoatin&7, transkripsi awal, translasi awal, replikasi genom <irus, transkripsi akhir, translasi akhir, asembling, dan pelepasan partikel <irus. Penempelan, penetrasi, dan pelepasan bungkusan merupakan kejadian khusus bagi <irus dan tidak terjadi di sel inang normal. 3ahap replikasi <irus yang dikontrol en0im khusus <irus adalah transkripsi :9#@ ke !9#, replikasi !9# ke !9#, dan pemutusan proteolitik protein prekursor <irus. Berbagai tahapan dalam siklus replikati" di sel terin"eksi merupakan sasaran kemoterapi.

Gambar 20.1( 4iklus replikati" <irus #gen anti<irus yang telah disahkan dan beredar luas, adalah amantadine, rimantadine, riba<irin, ido(uridine, tri"luridine, <idarabine, acyclo<ir, ganciclo<ir, "oscarnet, 0ido<udine, didanosine, 0alcitabine, sta<udine, "amciclo<ir, dan <alaciclo<ir

56ambar '..%;7. !osis dan <irus sasaran agen anti<irus dapat dilihat pada 3abel '..+, sedangkan mekanisme aksi agen anti<irus dapat dilihat pada 3abel '..;.

Gambar 20.1) 4truktur agen anti<irus komersial Tabel 20.( !osis dan <irus sasaran agen anti<irus Age a !i6ir$s Dosis

4ir$s sasara 7Pe .aki!

#gen anti$my(o<irus #mantadine :imantadine :iba<irin #gen anti$herpes<irus Ido(uridine 3ri"luridine =idarabine

'.. mg8hr, PC '.. mg8hr, PC '. mg8hr, aerosol 5*$- hari7, topikal .,%E tetes mata, topikal %E tetes mata, topikal *E salep mata, topikal %; mg8kg8hr 5ma( %. hr7, I= %; mg8kg8hr 5ma( %. hr7, I= %. mg8kg8hr 5ma( %. hr7, I= *E salep mata, topikal ;E salep, topikal ;('.. mg8kg8hr 5;$%. hr7, PC *. mg8kg8hr 5ma( %. hr7, I= %; mg8kg8hr 5ma( A hr7, I= '(; mg8kg8hr 5%+$'% hr7, I= *(-. mg8kg8hr 5%+$'% hr7, I= *(';., ;.., A;. mg8hr 5ma( A hr7, PC *(%... mg8hr 5ma( A hr7, PC *('.. mg8hr, PC '(%';, '.., atau *.. mg8hr, PC *(.,*A; atau .,A; mg8hr, PC '(*. atau +. mg8hr, PC %(%.- unit intralesi *(8mg ( *w ;(%.- unit 4C8IM *(8mg ( +b *(%.- unit 4C8IM *(8mg ( -b

In"luen0a # In"luen0a # :4= pada bayi 2erpetik keratitis 2erpetik keratitis 2erpetik keratitis 2erpetik ense"alitis 2erpetik neonatal In"eksi =D= pd pasien terkompromi imun 2erpetik keratitis 2erpes kelamin 2erpes noenatal 2erpetik ense"alis In"eksi 24= pd pasien terkompromi imun In"eksi CM= pd pasien terkompromi imun In"eksi CM= pd pasien terkompromi imun 2erpes Doster 2erpes Doster #I!4 F #I!4$related #I!4 F #I!4$related #I!4 F #I!4$related #I!4 F #I!4$related Condyloma acuminatum 2epatitis B 2epatitis C

#cyclo<ir

6anciclo<ir )oscarnet )amciclo<ir =alaciclo<ir #gen anti$retro<irus Dido<udine !idanosine Dalcitabine 4ta<udine #l"a$Inter"eron PC I= b hr mg G per oral G intra <ena G bulan G hari G minggu

Ama !a#i e #a Rima !a#i e Pengunaan klinis amantadine dan rimantadine terbatas pada pro"ilaksis dan terapi awal in"eksi <irus in"luen0a #. Pro"ilaksis in"luen0a merupakan indikasi khas pasien terkompromi imun, dan orang alergi <aksin in"luen0a. #mantidine menghasilkan e"ek samping terhadap sistem sara" pusat, seperti halusinasi dan disorientasi. :imantadine menghasilkan sedikit e"ek samping daripada amantidine 5jika

menggunakan dodis sama7. =irus in"luen0a # mampu mengembangkan resistensi terhadap amantidine dan rimantidine. Tabel 20.) Mekanisme aksi dan sasaran utama agen anti<irus Age a !i6ir$s Meka isme aksi Sasara 5!ama #mantadine, rimantadine Belum diketahui Penetrasi, uncoating, asembling :iba<irin )os"orilasi oleh en0im sel Menghambat ;>capping m:9# <irus, menghambat IMP dehidrogenase Ido(uridine )os"orilasi oleh en0im sel Inkorporasi ke !9# 3ri"luridine )os"orilasi oleh thimidin Menghambat thimidilat sintase kinase sel =idarabine )os"orilasi oleh en0im sel Inkorporasi ke !9#, menghambat !9# polimerase #cyclo<ir )os"orilasi oleh thimidin 3erminasi rantai !9# kinase <irus, "os"orilasi oleh en0im sel 6anciclo<ir )os"orilasi oleh protein Menghambat !9# polimerase kinase <irus, "os"orilasi oleh <irus en0im sel Dido<udine, dindanosine, )os"orilasi oleh en0im sel Menghambat transkriptase$balik, 0alcitabine, sta<udine terminasi rantai !9# )oscarnet Belum diketahui Menghambat !9# polimerase <irus F transkriptase$balik Riba6iri Meskipun e"ekti" untuk in"eksi ortho$ dan paramy(o$<irus, riba<irin hanya disetujui untuk pengobatan in"eksi <irus respiratory syncytial 5:4=7 pada bayi. #gen ini dimasukan ke tubuh melalui inhalasi. Partikel riba<irin kecil 5diameterG %$* m7 sehingga dapat mencapai saluran perna"asan bawah. Iso8$ri#i e #a Tri%l$ri#i e Karena bere"ek samping myelos"ppressi%e, mutagenik, dan teratogenik, maka ido(uridine dan tri"luridine hanya digunakan secara topikal. 3ri"luridin lebih e"ekti" daripada ido(uridine ketika digunakan untuk mengobati herpetik keratitis mata. Ido(uridine dapat digunakan untuk pengobatan lesi kulit herpetik. 4i#arabi e =idarabine digunakan baik secara topikal maupun sistemik untuk pengobatan in"eksi <irus herpes simpleks. Kekurangan serius <idarabine adalah kelarutan lemah pada media akuosa, sehingga memerlukan banyak <olume cairan jika digunakan secara intra<ena. =idarabine menghasilkan e"ek samping toksis, yaitu tremor, ataksia, sei0ure, myalgia, nausea, <omiting, dan diare. A9.9lo6ir: 4ala9i9lo6ir: #a 'am9i9lo6ir

#cyclo<ir digunakan dalam mengatasi in"eksi <irus herpes, yaitu herpes kelamin, herpetik ense"alis, dan in"eksi 24= dan =D= pada pasien terkompromi imun. #cyclo<ir dapat digunakan secara topikal, oral, maupun intra<ena. 24= dan =D= mampu mengembangkan resistensi terhadap acyclo<ir. =alaciclo<ir dan )amciclo<ir merupakan agen antimikroba untuk pengobatan in"eksi 24= dan =DD= secara oral. Ga 9i9lo6ir #a 'os9ar e! 6anciclo<ir merupakan pilihan untuk pengobatan in"eksi cytomegalo<irus 5CM=7 pada pasien #I!4 atau pasien de"isiensi imun lainnya. Karena e"ekti"<itas oral rendah 5*E7, maka ganciclo<ir diberikan secara intra<ena. E"ek samping terapi ganciclo<ir adalah granulositopenia dan tombrositopenia. )oscarnet merupakan agen alternati" digunakan untuk pengobatan in"eksi CM=, khususnya CM= retinitis pada pasien terkompromi imun. ;i#o6$#i e: Di#a osi e: ;al9i!abi e: #a S!a6$#i e Dido<udine digunakan untuk pengobatan in"eksi 2I=$% atau 2I=$'. Dido<udine terserap baik secara oral 5-.E7 dan cepat tersirkulasi. E"ek samping serius 0ido<udine adalah anemia$ dan leukopenia$megaloblastik. !idanosine, 0alcitabine, dan sta<udine telah digunakan untuk pengobatan in"eksi 2I=. Ketiga agen anti<irus memiliki e"ek samping toksis, ayitu neuropati peri"eral dan pankreastitis. Kombinasi 0ido<udin, didanosine, dan 0alcitabine digunakan untuk meningkatkan e"ekti<itas dan mengurangi toksisitas. KEMOTERAPI ANTI'5NGI Pengembangan agen anti"ungi tertinggal dari pengembangan agen antibakteri. 2al ini karena konsekuensi struktur "ungi mirip dengan struktur mammalia. )ungi adalah organisme eukariota, sehingga agen anti"ungi dapat menghasilkan e"ek toksis pada inang. 4elain itu, "ungi tumbuh lambat dan berbentuk multisel, maka cukup sulit mengatasi "ungi dibandingkan bakteri. 3erlepas dari keterbatasan, sejumlah perkembangan positi" telah terjadi pada penemuan agen anti"ungi. 3erdapat * kelompok agen anti"ungi, yaitu polien, a0ol, dan antimetabolit. 3abel '..- merangkum sejumlah agen anti"ungi penting dan umum digunakan Tabel 20.* #gen anti"ungi utama dan pengunaannya Age Mikosis sis!emik <is!o Blas!o Parakoki A !i%$ gi Koki#ioi#o
mikosis @ Polie #m"oterisinB @ @ @

Mikosis o/or!$ is

As/er =a #i Kri/!o Derma!o /lasmosis mikosis #iomikosis gilosis #iasis kokosis %i!osis @ @ @ $

9istasin Pimarisin Imi#a1ol Clotrima0ol Mikona0ol Ketokona0ol Tria1ol Itrakona0ol )lukona0ol A !i me!aboli! ;)lucrositosin

$ $ $ $ @ @ @ $

$ $ $ $ @ @ H $

$ $ $ $ @ @ H $

$ $ $ $ @ @ H $

$ $ $ $ $ @ $ @

mc $ mc mc @ mc @ @

$ $ $ $ $ @ @ @

$ $ @ @ @ @ @ $

mc Polie

G mukokutan 5bukan sistemik7 candidiasis 4emua antibiotik polien diproduksi oleh +treptomyces2 Polien berinteraksi

dengan sterol membran sel dan membentuk kanal membran, sehingga sel berlubang 56ambar '..%-7. #gen anti"ungi polien, yaitu nistatin, am"oterisin B, dan pimarisin.

Gambar 20.1* Mekanisme umum agen anti"ungi #m"oterisin B merupakan agen anti"ungi untuk mengobati mikosis "atal dan mikosis lainnya. #m"oterisin B berspektrum luas untuk mengobati in"eksi kapang dan khamir, termasuk jamur patogen dimor"is Coccidioides immitis, 0istoplasma caps"lat"m, Blastomyces dermatitidis, dan Paracoccidioides brasiliensis2 #gen ini merupakan pilihan utama untuk mengobati in"eksi mukosa oportunis Candida spp., Cryptococc"s neoformans, #sper&ill"s spp., dan Dygomycetes. :esistensi terhadap agen ini jarang ditemukan.

9istatin merupakan agen anti"ungi pertama yang sukses dikembangkan dan masih digunakan sampai sekarang. 9istatin menghasilkan e"ek samping toksis. Cleh karena itu, penggunaannya dibatasi secara topikal. 9istatin e"ekti" mengobati in"eksi khamir, seperti Candida sp. Pimarisin 5natamisin7 merupakan polien lainnya dan digunakan secara topikal. Pimarisisn digunakan untuk mengobati in"eksi super"isial mikosis pada mata. Pimarisin e"ekti" mengobati in"eksi khamir dan kapang. A1ol #gen anti"ungi a0ol debedakan menjadi ' kelompok berdasarkan jumlah molekul nitrogen pada struktur cincinnya, yaitu imida0ol 5' nitrogen7 dan tria0ol 5* nitrogen7. Imida0ol e"ekti" secara klinis adalah clotrima0ol, mikona0ol, dan ketokona0ol. )ua tria0ol penting, yaitu itrakona0ol dan "lukona0ol. 4ecara umum, a0ol menghambat en0im bergantung sitokrom P+;.. En0im ini terlibat dalam biosintesis sterol membran. Ketona0ol dapat digunakan secara oral maupun topikal dan memiliki akti<itas anti"ungi cukup luas. Ketona0ol e"ekti" mengobati candidiasis mukosa dan mikosis kutan termasuk in"eksi dermato"it, pityriasis <ersicolor, dan candidiasis kutan. Ketona0ol tidak e"ekti" untuk pengobatan aspergilosis atau in"eksi sistemik khamir. 3ria0ol mengantikan peranan am"oterisin dalam mengobati mikosis sistemik. )lukona0ol secara rutin digunakan untuk mengobati candidemia non$neutropenik, kriptokokosis, dan kokidioidomikosis. )lukonasol digunakan secara oral. #0ol tidak menghasilkan e"ek samping serius, tetapi pengunaan jangka panjang dapat bere"ek toksis pada hati. 3oksisitas hati dijumpai pada pengunaan ketokona0ol, tetapi tidak serius pada pengunaan tria0ol. )>'l$orosi!osi #gen antimetabolit "ungi yang tersedia, adalah ;$"luorositosin. ;$"luorositosin menghambat sintesis !9# dan :9#. 9ukleotida !9# dikon<ersi menjadi ;$"luorourasil. 4edangkan nukeotida :9# dikon<ersi menjadi ;$"luorouridin tri"os"at dan ;$ "luorodeoksiuridin mono"os"at. ;$)luorositosin jarang digunakan sebagai pengobatan tunggal, tetapi lebih sering dikombinasikan dengan agen anti"ungi lain. Kombinasi ;$ "luorositosin dan am"oterisin B merupakan pilihan untuk mengobati meningitis kriptokokal dam mikosis lainnya. Age A !i%$ gi Lai 6riseo"ul<in merupakan agen anti"ungi produksi Penicilli"m &riseof"l%"m. 4ecara in <itro e"ekti" terhadap dermato"it dan menjadi pilihan untuk pengobatan in"eksi kronis

Trichophyton r"br"m. 6riseo"ul<in menghambat proses mitosis "ungi. Kalium iodida dapat digunakan untuk pengobatan sporotrikosis kutan dan sporotrikosis lim"okutan. Kalium iodida tidak e"ekti" terhadap +porothrix schenc!ii secara in <itro. 9a"ti"in dan terbina"in merupakan agen anti"ungi kelompok alilamin. Mereka menghambat sintesis ergosterol pada tahap sIualen epoksidase.

Beri Nilai