FALCONE M, ET AL

Avances Cardiol 15
Agregacin plaquetaria por transmisin de luz en personas sanas,
consideraciones sobre su variabilidad intraindividual e imprecisin
analtica
Platelet aggregation measurement by light transmission inhealthy people: discerning its test
re-test and within subject variability
Drs. Marinela Falcone
1,2
MTSVH, MCSVC, Ricardo Granero
1,3,4
MHSc
1
ASCARDIO, Barquisimeto Estado Lara, Repblica Bolivariana Venezuela.
2
GRAAL. ASCARDIO. (Grupo
de Reserca de Amrica y frica Latinas).
3
Ministerio del Poder Popular para la Salud. Programa Cardiovascular
Estado Lara. Barquisimeto Estado Lara, Repblica Bolivariana Venezuela.
4
Red de Vigilancia Epidemiolgica de
Enfermedades Crnicas de las Amricas (www.amnet.info)
Avances Cardiol 2014;34(1):15-20
Recibido en: junio 28, 2013
Aceptado en: octubre 28, 2013
ARTCULO ORIGINAL
RESUMEN
Introduccin y objetivos: La agregacin por transmisin
de luz (ATL) es el mtodo ms usado para evaluar la funcin
plaquetaria a pesar de no estar estandarizado. A fn de optimizar
su interpretacin, se presenta la variabilidad total (pre-analtica
y analtica) del porcentaje de agregacin plaquetaria mxima
(% APM). Mtodo: Se trata de un estudio prospectivo, sobre
una muestra a conveniencia de voluntarios aparentemente
sanos. Se obtuvo muestras de sangre venosa de cada individuo
durante 3 das consecutivos; y en todas las muestras se realiz
ATL, al menos 2 veces, para los agonistas: Adenosindifosfato
(ADP) 5M y Colgeno 2M. La variabilidad biolgica se
estudi a travs del coefciente de variabilidad biolgica (CV
B
)
intraindividual e interindividual. Se propone una variante para
el clculo de la variabilidad analtica y variabilidad total, dada
las caractersticas fsiolgicas de las plaquetas. Resultados:
La muestra estuvo conformada por 19 voluntarios, entre 20 y 56
aos, 31,6 % varones. El 25 % de las mediciones presentaron
variabilidad total para ADP 24 %, y para Colgeno 28,6.%.
Anlisis y discusin: No fue posible calcular el CV
B
intra-
individual ni la CV
A
por imprecisin. Se presenta una alternativa
basada en percentiles que permite describir el comportamiento
del % APM en personas sanas. El resultado de este estudio reta
la defnicin actual de resistencia al Clopidogrel, diferencia
entre el % APM pre y pos-tratamiento con ADP s10 %, ya
que esta contenido dentro de la variabilidad total encontrada
(ADP 24 %). Esta informacin permite al clnico basar sus
decisiones en evidencia vlida y pertinente.
Palabras clave: pruebas de funcin plaquetaria, agregacin
plaquetaria, plaquetas, reproducibilidad de resultados.
SUMMARY
Introduction and objectives: Platelet aggregation test by
means of light transmission (LTA) is the most commonly
used method use to evaluate platelet function: however, it
has not been standardized. To optimize interpretation, we
present the total variability (pre-analytical plus analytical)
of the percentage of platelet maximal aggregation (% PMA).
Method:Prospective study over a convenience sample of
apparently healthy voluntaries. Vein blood sample was obtained
on 3 consecutive days, all samples were processed for LTA at
least 2 times for the agonist: adenosine diphosphate (ADP) 5
M and collagen 2 M. The biological variability was studied
by means of biological intra-person and inter-personvariability
coeffcient (CV
B
). Given the platelet physiologycharacteristics,
CORRESPONDENCIA
Marinela Falcone
ASCARDIO, Carrera 17 con Calle 12, Cdigo Postal 3001.
Barquisimeto, RB de Venezuela.
Tel: +58-251-252.48.76
Email: marinelafalcone@hotmail.com
DECLARACIN DE CONFLICTO DE INTERS DE
LOS AUTORES:
No declarado.
AGREGACIN PLAQUETARIA
16 Vol. 34, N 1, marzo 2014
an alternative method to calculate the analytical variability and
total variability is proposed. Results: The sample consisted
of 19 volunteers, 31.6 % male, age range 20 to 56, p75 48.
Twenty fve percent of the measurements had 24% or more of
total variability for ADP, while for collagen, the total variability
was 28.6 % or more. Analysis and discussion: It was not
possible to calculate either CV
B
intra-person nor CV
A
due to
imprecision so we present an alternative based on percentiles
that allows to describe the behavior of % PMA in healthy people.
The results of this study challenges the current defnition of
Clopidogrel resistance as a difference of s10 % on % PMA
by ADP pre and post treatment; because that value is within
the total variability found in this study (24 % by ADP). This
information allows physicians to base their clinical decision
process on valid and pertinent information.
Key words: platelet function tests, platelet aggregation,
platelets, reproducibility of results.
INTRODUCCIN
El estudio funcional de las plaquetas resulta
fundamental para el diagnstico de trastornos
hemorrgicos tanto congnitos como adquiridos;
adems, el funcionalismo plaquetario ha sido
utilizado para evaluar la respuesta a antiagregantes
plaquetarios como la aspirina o los derivados de las
tienopiridinas (Clopidogrel)
(1)
. Para comprender
mejor los estudios que exploran la fsiologa de
las plaquetas, conviene recordar que las plaquetas
son partculas celulares que se originan de la
fragmentacin del megacariocito en la mdula sea
y tienen una vida media en el torrente sanguneo
que oscila entre 7 y 10 das. Los protocolos de
buena prctica en banco de sangre aceptados
internacionalmente, indican que posterior a la
donacin de sangre, las plaquetas pueden ser
separadas por centrifugacin y almacenadas por
hasta 5 das a temperatura ambiente y en agitacin
continua para fnes teraputicos. Sin embargo,
el tiempo disponible para estudios de funcin
plaquetaria es considerablemente menor; una
vez que la sangre es extrada, se dispone de solo
4 horas para realizar las pruebas de laboratorio
necesarias, ya que pasado ese tiempo disminuye la
respuesta plaquetaria a los agonistas empleados para
promover la agregacin
(2)
; por tanto, no es posible
guardar muestras para su procesamiento posterior.
La agregacin por transmisin de luz (ATL) es el
mtodo ms comnmente usado por laboratorios
clnicos y de investigacin para evaluar la funcin
plaquetaria, siendo el porcentaje de agregacin
mxima (% APM) el indicador ms usado
(2)
, por
ello es importante conocer el comportamiento
de ATL como prueba de laboratorio clnico. En
el estudio de la variabilidad en determinaciones
de laboratorio clnico se reconocen 3 fases: pre-
analtica, analtica y pos-analtica. En la fase pre-
analtica los valores de % APM pueden ser afectados
por cambios biolgicos en la persona, variacin
intra-individual, y por las condiciones de la toma de
muestra
(3-6)
. En la fase analtica los valores de %
APM pueden ser afectados por: mtodos, reactivos,
instrumentos, capacitacin del personal y material de
calibracin. En esta fase analtica se consideran dos
conceptos: imprecisin e inexactitud; la imprecisin
es la variacin en la medicin observada al repetir
el procedimiento varias veces sobre una misma
muestra; la inexactitudes la diferencia entre el valor
obtenido y un valor real de % APM, que se refere al
obtenido mediante un procedimiento consensuado
como estndar de oro
(5,6)
. De tal forma que el %
APM se ve afectado por ambas, la variacin de la
fase pre-analtica y la analtica
(5)
. En el caso de ALT
no se cuenta con un procedimiento estandarizado
que permita reducir la variabilidad originada en
la fase analtica; tampoco se dispone de intervalo
de referencia (IR) establecido para % APM
(7)
; por
lo cual hay consenso sobre la necesidad que cada
laboratorio clnico informe sus IR para.% APM
(8,9)
.
En el presente estudio se caracteriza la variabilidad
intra-individual y la originada por imprecisin
en la determinacin del % APM en un grupo de
voluntarios sanos.
MTODO
Para determinar la variabilidad intra-individual
y la originada por imprecisin en la determinacin
del % APM mediante el ATL, se dise un estudio
prospectivo, sobre una muestra a conveniencia de
voluntarios aparentemente sanos, sin antecedentes de
sangrado anormal, y que dentro de los 7 das previos
al estudio no hubiesen ingerido antiagregantes
plaquetarios o antiinfamatorios no esteroideos.
FALCONE M, ET AL
Avances Cardiol 17
Los participantes que frmaron el consentimiento
informado fueron citados en la maana en ayunas.
Luego de 10 minutos de reposo se aplic en el
brazo un torniquete de banda, evitando compresin
excesiva y utilizando una jeringa descartable con
aguja 21G, se extrajeron14 mL de sangre del pliegue
antecubital del brazo, colocndose 10,6 mL en un
tubo plstico con citrato de sodio al 3,8.% con
una proporcin sangre-anticoagulante de 9:1; y
3,4 mL de sangre en un tubo con EDTA, K3 (cido
Etilendiaminotetractico sal tripotsica), esta
extraccin se realiz en 3 das consecutivos para
cada participante. El tubo con sangre citratada se
centrifug 2 veces: la primera vez a 150 g durante
10 minutos a temperatura entre 20 y 24 C. El
sobrenadante se transfri a un tubo plstico rotulado
PRP (Plasma Rico en Plaquetas), que se mantuvo
tapado a temperatura ambiente hasta la realizacin
del estudio. La segunda centrifugacin a 2000 g
durante 10 minutos y el sobrenadante se transfri a
un tubo rotulado PPP (Plasma Pobre en Plaquetas).
Se cuantifcaron plaquetas en el PRP y en sangre
total (tubo con EDTA) utilizando un Contador
Hematolgico marca Coulter serie T, modelo 540
(BeckmanCoulter Inc., Brea, California, EE.UU),
no se realiz ajuste de la cuenta plaquetaria en el
PRP
(7,10)
. Los criterios de exclusin pos-extraccin
fueron: a) 3 horas o ms desde el momento de la
extraccin, b) hemlisis, c) suero lipmico, d)
evidencia de cogulos, y e) cuenta plaquetaria
inferior a 150x109 /L. El esquema anterior se
program a ser realizado en 3 das consecutivos.
La determinacin de ATL se realiz utilizando un
agregmetro ptico marca Chrono-log modelo
530VS con Aggrolink (Chrono-log Corporation.
Havertown, PA, EE.UU). Las muestras se
procesaron siguiendo las recomendaciones del
fabricante del equipo
(11)
. La calibracin del
agregmetro se realiza para cada uno de los sujetos
de la siguiente manera: 100 % de transmisin de
luz corresponde al PPP, y 0 % de transmisin de luz
corresponde al PRP, luego se incuban las muestras
de PRP con los siguientes agonistas: ADP 5 M o
Colgeno 2M (Chrono-Par); a tal fn se coloc
500 L del PRP en una cubeta de vidrio siliconada
con una barra de hierro recubierta de plstico, para
agitacin continua a 900 rpm, la muestra se incub
a 37C durante 1 minuto, luego se aadi el agonista
y se observ los cambios en la transmisin de luz
durante 6 minutos. El agregmetro automticamente
compara la transmisin de luz a travs del PPP con la
del PRP, que en el momento previo a la incubacin
con el agonista es calibrado como 100 % y 0 %
respectivamente. A medida que las plaquetas se
agregan entre s, aumenta la transmisin de la luz
a travs del PRP, inscribindose una curva que
hipotticamente va de 0 % a 100 %; el resultado
se expresa como % APM. Todas las muestras se
procesaron dos veces para cada agonista.
La variabilidad biolgica intra-individual de
un metabolito, es decir, los cambios que ocurren
en los niveles de un metabolito en una misma
persona en un perodo de tiempo determinado, se
puede estudiar mediante el coefciente de variacin
biolgica (CV
B
). En el presente estudio se calcul
el CV
B
para cada sujeto, CV
B
intra-individual;
adems, para el total de la muestra se calcul CV
B

inter-individual, que representa la variabilidad
de un metabolito en un grupo de personas sanas
(12)
. Debido a la naturaleza del % APM, que es un
porcentaje, se decidi explorar otras alternativas de
anlisis diferentes al CV
B
. De tal forma que para el
anlisis de la variabilidad intra-persona, se calcul
la diferencia entre el resultado de % APM para cada
agonista del da 1 con el da 2 (A1-2); del da 1 con
el da 3 (A1-3) y del da 2 con el da 3 (A2-3) encada
sujeto. Para describir estas diferencias (A.% APM)
y el valor absoluto de dichas diferencias (absoluto
A % APM) se presenta: rango, mediana (p50),
percentil 75 (p75) y percentil 95 (P95).
En este estudio se explor la variabilidad
analtica dada solamente por imprecisin; la
literatura indica que la misma debe ser estudiada
mediante el coefciente variacin, para lo cual se
recomienda repetir las mediciones de una misma
muestra o control durante un largo perodo de
tiempo. En el caso de % APM esto no es posible
por las caracterstica fsiolgicas de las plaquetas
antes sealadas; por ello y dada la necesidad de
tener una estimacin de la variabilidad analtica, se
plante, como alternativa metodolgica factible que
todas las muestras de sangre se procesaran dos veces
para cada agonista de forma independiente y ciega,
AGREGACIN PLAQUETARIA
18 Vol. 34, N 1, marzo 2014
en cada uno de los tres das que dur el protocolo.
Consecuentemente, se describi la imprecisin
mediante el calcul de la diferencia entre el % APM
para ADP o Colgeno de la primera determinacin
y la segunda (A % APM) sobre una misma muestra
en cada da. Para describir estas diferencias (A %
APM) y el valor absoluto de dichas diferencias
(absoluto A % APM) se presenta: rango, mediana,
percentil 75 (p75) y percentil 95 (p95).
El coefciente de variacin total (CV
T
) es un
indicador que integra la variabilidad pre-analtica,
la analtica (imprecisin) y la biolgica (intra-
persona), y se calcula con la siguiente frmula:
CV
T
2
= CV
P
2
+ CV
B
2
+ CV
A
2
Donde CV
T
= coefciente de variacin total;
CV
B
= coefciente de variacin biolgico intra-
individual; y CV
A
= coefciente de variacin analtico
(imprecisin)
(12)
. Por lo tanto, tampoco es posible
calcular el CV
T
; para remediar en este vaco de
informacin, se propone otra forma de integrar la
variabilidad, utilizando los valores correspondientes
al p75; para esto se sum el p75 del valor absoluto
de variabilidad intra-persona con el correspondiente
de variabilidad por imprecisin, esta cifra se expres
en valores reales y como proporcin del p75 de %
APM segn agonista. Adicionalmente se presentan
los valores correspondientes al p95. Todos los
clculos fueron efectuados utilizando el programa
Epidat versin 4.0.
RESULTADOS
La muestra estuvo conformada por 19
voluntarios, 31,6 % varones, entre 20 y 56 aos,
p75 48 aos. La Tabla 1 presenta la variabilidad
intra-individual del % APM segn agonista. Para el
agonista ADP: el p75 de A % APM= 6, y el p75 de
absoluto A % APM=14. Para el agonista colgeno:
el p75 de A % APM= 3, y el p75 de absoluto A.%
APM= 14. La Tabla 2 presenta la variabilidad
por imprecisin del % APM segn agonista. Para
el agonista ADP: el p75 de A % APM= 3, y el
p75 de absoluto A % APM= 4. Para el agonista
colgeno: el p75 de A % APM= 2, y el p75 de
absoluto A.% APM= 8. Para el agonista ADP, el
p75 de % APM fue 76 y su variabilidad total result
en 18: 14 correspondiente al p75 de variabilidad
intra-individual, ms 4 del p75 de variabilidad por
Tabla 1. Variabilidad pre-analtica (Intra-Persona) del porcentaje de agregacin plaquetaria mxima por transmisin de luz, segn agonista en
sujetos sanos. ASCARDIO, Barquisimeto, Venezuela.
Valor Coefciente
Agonista %APM A%APM absoluto de de variacin
A%APM biolgica

Mximo 91 24 25 20,2
ADP Mnimo 41 -25 0 0,0
5 M Mediana 70 -2 8 10,4
p75 76 6 14 13,3
p95 87 19 20 17,6


Mximo 98 42 43 37,4
Colgeno Mnimo 22 -43 0 0,9
2 M Mediana 72 -1,5 7,5 11,9
p75 77 3 14 22,3
p95 84 14 28 34,6

Adenosin difosfato(ADP). Porcentaje de agregacin plaquetaria mxima (%APM), Percentil 75 (p75), Percentil 95 (p95), A%APM = diferencia
entre las determinaciones da 1 vs da 2, da 1 vs da 3 y da 2 vs da 3. Equipo Chrono-log modelo 530VS con Aggrolink. Havertown, PA, EE.UU.
FALCONE M, ET AL
Avances Cardiol 19
imprecisin. Esto indica que en una de cada cuatro
mediciones (p75) se registr 24 % de variabilidad
total de % APM para el agonista ADP. Para el
agonista colgeno, el p75 de % APM fue 77 y su
variabilidad total result 22: 14 correspondiente al
p75 de variabilidad intra-individual, ms 8 del p75
de variabilidad por imprecisin. Esto indica que
en una de cada cuatro mediciones (p75) se registr
28,6.% de variabilidad total de % APM para el
agonista colgeno. El CV
B
inter-persona del %
APM result ser de 15 % para el agonista ADP; y
de 19 % para el colgeno.
DISCUSIN
La ATL es el mtodo de referencia y el ms
usado para evaluar la funcin plaquetaria in vitro
2
;
paradjicamente, no est estandarizado; no existe
estndar de oro para su evaluacin, carece de IR
establecido, y hay discrepancias en cuanto a su
validez e interpretacin diagnstica
(2,8)
; a pesar de
ello la ALT ha sido utilizada como el mtodo de
referencia para evaluar otras pruebas de funcin
plaquetaria
(13)
. No fue posible calcular el CV
B
intra-individual ni la CV
A
por imprecisin, por ello
se presenta una aproximacin basada en percentiles
que permite observar, desde otra perspectiva, el
comportamiento del % APM en sujetos sanos.
Adicionalmente, se presenta el anlisis del valor
absoluto de A % APM, el cual podra expresar
mejor el comportamiento del % APM, debido a que
obvia el potencial enmascaramiento de un promedio
cercano a cero, producto de cambios positivos y
negativos que se cancelan entre s. Es importante
mencionar que el % APM ha sido utilizado en
la evaluacin de la respuesta a tratamientos
farmacolgicos por ejemplo Clopidogrel; en las
publicaciones generadas por esos estudios no se hace
referencia a la variabilidad o imprecisin del ALT
y su indicador el % APM, a pesar que esto puede
cambiar la interpretacin clnica de los resultados de
dichos estudios
(13-15)
. Se ha defnido resistencia al
Clopidogrel como la diferencia entre la % APM pre
y pos tratamiento (A.% APM) s 10 % con ADP
(14,15)
.
Esta defnicin de resistencia, A % APMs10.%,
est contenida en el 24 % correspondiente al p75
de A % APM que se ha encontrado en este trabajo
como variabilidad total de % APM por ADP; de tal
forma que la proporcin de pacientes resistentes al
Clopidogrel sera muy diferente si se considera la
variabilidad total de % APM, ya que el punto de
corte para A.% APM sera 34 %, que se calcula al
sumar el 10 % que se ha sealado como efecto del
tratamiento, ms la variabilidad total 24 %. En un
estudio, 31 % de los pacientes fueron clasifcados
como resistentes al Clopidogrel (A % APMs10 %)
(15)
, esta tasa se duplica cuando el punto de corte
es A.% APMs34.%. La reactividad plaquetaria ha
sido considerada alta si el.% APM>70 %, moderada
si el % APM se encuentra entre 60 % y 70 % y
baja si el % APM<60.%
(15)
. La amplitud de la
categora moderado es 10 %; cifra que es inferior
a 18,4 % correspondiente al p75 de variabilidad
por imprecisin del % APM por ADP encontrado
en este estudio. De tal forma que al considerar
la variabilidad por imprecisin (p75 = 18,4 %),
uno de cada cuatro sujetos puede ser clasifcado
simultneamente en cualquiera de las categoras
Tabla 2. Variabilidad analtica dada por imprecisin del porcentaje
de agregacin plaquetaria mxima por transmisin de luz, segn
agonista en sujetos sanos. ASCARDIO, Barquisimeto, Venezuela.
Agonista A%APM Valor absoluto
de A%APM


Mximo 30 30
ADP Mnimo -13 0
5 M Mediana 0,5 2
P75 3 4
P95 15,3 15,3


Mximo 10 17
Colgeno Mnimo -17 0
2 M Mediana 0 2,5
P75 2 8
P95 10 15

Adenosin difosfato (ADP). Porcentaje de agregacin plaquetaria
mxima (%APM), Percentil 75 (p75), Percentil 95 (p95), A%APM
= diferencia entre primera determinacin y segunda sobre la misma
muestra de cada paciente. Equipo Chrono-log modelo 530VS con
Aggrolink. Havertown, PA, EE.UU.
AGREGACIN PLAQUETARIA
20 Vol. 34, N 1, marzo 2014
sugeridas. La variabilidad total en el presente
estudio puede ser inferior a la real, debido a que
no fue posible estimar la variacin causada por la
inexactitud en la fase analtica, debido a la ausencia
de un estndar de oro para ALT para establecer
comparaciones
(2)
. Los hallazgos del presente
estudio, aporta al mdico, que recibe resultados de
nuestro laboratorio, informacin indispensable al
dilucidar la signifcancia de un valor puntual de %
APM o de cambios experimentados en los valores
de % APM en el paciente sobre el cual debe tomar
decisiones clnicas.
La muestra objeto de estudio es relativamente
pequea, en relacin con la alta complejidad tcnica
del procesamiento. Es poco probable que una
muestra mayor modifque signifcativamente los
resultados, pero si la exactitud de los estimadores.
REFERENCIAS
1. Rivera J, Navarro-Nuez L, Lozano ML, Marinez C, Corral
J. Valor diagnstico de las pruebas de funcin plaquetaria.
Haematolgica/edicin espaola. 2007;92:48-62.
2. Cattaneo M, Hayward CP, Moffat KA, Pugliano MT,
Liu Y, Michelson AD. Results of a worldwide survey on
the assessment of platelet function by light transmission
aggregometry: A report from the platelet physiology
subcommittee of the SSC of the ISTH. J Thromb Haemost.
2009;7:1029.
3. Granero R, Homes G, Issacura C, Vaca L, Morn Y.
Variabilidad inter-laboratorio en la determinacin de
colesterol total, HDL, LDL y VLDL en 24 laboratorios
clnicos en Venezuela. Rev Latinoam Cardiol. 1997;18:63-
67.
4. Granero R, Falcone M, Infante E, Gotopo H, Finizola
V. Variabilidad analtica entre laboratorios clnicos en
la determinacin de lpidos sricos (colesterol total,
HDL, LDL y VLDL) en Venezuela. Avances Cardiol.
2010;30:215:220.
5. Rics C, Alvarez Y, Cava F, Garda-Lario J, Hernandez
A, Jimenez C, et al. Sociedad Espaola de Bioqumica
Clnica y Patologa Molecular. Comit de Garanta de
la Calidad y Acreditacin de Laboratorios. Comisin
de Calidad Analtica. Especifcaciones de la Calidad
Analtica en Laboratorios Clnicos con distintos niveles
de recursos. Qum Clin. 2000;19:219-236.
6. Gella FJ, Canalias F, Izquierdo S, Martnez V, Snchez M.
Recomendaciones para la estimacin de la incertidumbre
de medida en el laboratorio clnico. Sociedad Espaola de
Bioqumica Clnica y Patologa Molecular. Documento
H. Fase 3. Versin 2, 2009.
7. Linnemann B, Schwonberg J, Mani H, Prochnow S,
Lindhoff-Last E. Standardization of light transmittance
aggregometry for monitoring antiplatelet therapy: An
adjustment for platelet count is not necessary. J Thromb
Haemost. 2008;6:677-683.
8. Hayward CP, Moffat KA, Raby A, Israels S, Plumhoff E,
Flynn G, et al. Development of North American consensus
guidelines for medical laboratories that perform and
interpret platelet function testing using light transmission
aggregometry. Am J Clin Pathol. 2010;134:955-963.
9. Falcone M, Granero R. Intervalos de referencia para
agregacin plaquetaria en individuos sanos. Acta Bioqum
Cln Latinoam. 2012;46:655-659.
10. Cattaneo M, Lecchi A, Zighetti ML, Lussana F. Platelet
aggregation studies: autologous platelet-poor plasma
inhibits platelet aggregation when added to platelet-rich
plasma to normalize platelet count. Haematologica.
2007;92:694-697.
11. Instruction Manual for the whole blood aggregometers.
Chrono-log Corporation Havertown, PA 19083-4691.
12. Guzmn AM. Cundo dos exmenes seriados de
laboratorio representan un cambio en el estado de salud
de un paciente? Rev Med Chile. 2010;138:780-783.
13. Gurbel PA, Becker RC, Mann KG, Steinhubl SR, Michelson
AD. Platelet function monitoring in patients with coronary
artery disease. J Am Coll Cardiol. 2007;50:1822-1834.
14. Gurbel PA, Bliden KP, Hiatt BL, OConnor CM.
Clopidogrel for coronary stenting: response variability,
drug resistance, and the effect of pretreatment platelet
reactivity. Circulation. 2003;107:2908-2913.
15. Mller I, Besta F, Schulz C, Massberg S, Schnig A,
Gawaz M. Prevalence of clopidogrel non-responders
among patients with stable angina pectoris scheduled
for elective coronary stent placement. Thromb Haemost.
2003;89:783-787.