BASIC PRINCIPLES: SYNTHESIS OF AROMATIC COMPOUNDS

Pada senyawa aromatik diskoneksi biasanya sering dilakukan pada ikatan yang menghubungkan antara cincin aromatik dengan bagian lain dari molekul
X

Review Retrosynthesis analysis

O OEt H2N H3CO O OH

R sinton donor O OEt sinton aseptor sinton aseptor sinton aseptor O

X+ RESOURCES

Sinton
Contoh: sintesis senyawa parfum the hawthorn bloossom Analisis : gugus asil dapat dimasukkan ke cincin aromatis melalui asilasi FC, gugus OMe tidak dapat dimasukkan langsung ke cincin aromatis
O C-C MeO asilasi FC MeO H
+

O Cl

Sintesis

MeCOCl MeO AlCl3 TM

Sinton yang dipilih sesuai dengan sifat cincin aromatis yang nukleofil, dan asil klorida yang elektrofil, dan tidak yang sebaliknya
O
-

O
+

MeO

MeO

H MeO Cl

Diskoneksi dan IGF

Contoh : Sintesis benzocaine, obat anastesi lokal
O O OEt H2N OH
+

Analysis 1:
H2N

EtOH

Analysis 2 : tidak ada reaksi yg efektif untuk memasukkan gugus COOH atau NH2 ke cicncin aromatis, diskoneksi tidak efektif, tetapi IGF dapat menghasilkan gugus fungsi yang dapat didikoneksi
O OH H2N COOH IGF O 2N IGF O2N CH3

Analysis 3 : diskoneksi gugus nitro mungkin, karena nitrasi toluen dapat berlangsung, dan toluena tersedia
CH3 C-N O2N nitrasi H CH3

Sintesis

CH3
HNO3,H2SO4

CH3 KMnO4 O2N O2N

CO2H

COOH H2,Pd,C H2N

EtOH,H+

TM

Aromatic side chains by IGF

One carbon electrophiles

CHO

CH2Cl

Contoh : Senyawa parfum piperonal

O

CH2Cl O O O O O

???

O O

Synthesis
CH2Cl oksidasi O O O O CHO

O O

CH2O ZnCl2 HCl

Aromatic side chains by IGF

How about synthon RO+

Alternative approach : SN aromatic with leaving group is N2+

Example reaction : Displacement of diazonium salt

Analysis

Synthesis

Aromatic compound made by Nu displacement of diazonium salt

Necleophlic Substitution of Halida

Alternative approach : appear of electron withdrawing group (example NO2)

STRATEGY I :The order of events

PRINSIP SINTESIS SENYAWA AROMATIS

DASAR REAKSI :
H

1.

A+

SE Aromatis

A G

H+

G (pendorong elektron ke dalam cincin) / EWG = pengarah o, p G (penarik elektron ke luar cincin) / EDG = pengarah m
X
SN Aromatis

2.

Y-

X-

X = gugus pergi yang sangat baik X = halogen dengan keberadaan EWG pada posisi o,p X=N N+ (garam diazonium)

Contoh 1 :
H3CO

Analisa : Kedua gugus berhubungan para CH3C=O pengarah m OCH3 pengarah o,p

Analisis :
Cl H3CO H3CO

Sintesis :
Cl H3CO

O AlCl3 H3CO

Anisol

Asetil klorida

Contoh 2 :

CH3

CN

Analisa : Kedua gugus berhubungan orto Gugus CN- dimasukan melalui reaksi SN via garam diazonium

Analisis :
CH3 CH3 CH3 CH3 CH3

CN

NH2

NO2

Sintesis :
CH3 HNO3 H2SO4 NO2 CH3 H2, Pd, C NH2 CuCN CH3 CH3 CH3 NaNO2 HCl N N

CN

Contoh 3 :
H3C

OH

Br

Analisa : Subtituen-subtituen pengarah o, p Gugus-gugus berhubungan o, p Gugus OH masuk melalui SN via garam diazonium

Analisis :
OH N N NH2

NH2

H3C

Br

H3C

Br

H3C

Br

H3C

NO2

H3C

H3C

Sintesis :
HNO3 H2SO4 H3C H N O CH3 1. Br2 2. NaOH H3C NH2 NaNO2 HCl Br H3C CuCN Br N N H2O H3C NO2 H2 Pd, C H3C NH2 H3C O O O CH3

TM

H3C

Pada prakteknya NH2 dilindungi terlebih dahulu agar brominasi tidak terjadi pada posisi orto yang lain

Contoh 4 :
O2N

NR2 NO2

Analisa : Kedua gugus berhubungan orto Gugus CN- dimasukan melalui reaksi SN via garam diazonium

CCl3

Analisis :
NR2 O2N NO2 IGF O2N Cl NO2 Cl Cl

CCl3

CCl3

CCl3

CH3

CH3

Sintesis :
Cl Cl O2N Cl2 FeCl3 CH3 Cl2 PCl5 CCl3 HNO3 H2SO4 CCl3 Cl NO2 NHR2 O2N NR2 NO2

CH3

CCl3

PANDUAN MERANCANG SINTESIS SENYAWA AROMATIS

Panduan 1 :
Cari hubungan antara subtituen Cari gugus yang mengarah ke posisi yang benar Analisis :

Sintesis :

Panduan 2 :
Subtituen yang pertama kali didiskoneksi adalah gugus EWG Analisis :

Sintesis :

Panduan 3 :
IGF dapat digunakan untuk mengubah orientasi dari gugus semula Subtitusi dapat dilakukan sebelum atau setelah IGF Sebelum IGF Setelah IGF

CH3- (o,p)
CH3- (o,p) -NH2 (o,p)

-COOH (m)
-CCl3 (m) -NO2 (m)

Analisis :

Sintesis :

Panduan 4 :
Gugus tertentu dapat dimasukkan pada cincin aroamtis melalui SN Via garam diazonium yang dibuat melalui amina Analisis :

Sintesis :

Panduan 5 :
Bila dua gugus pengarah o,p terletak meta satu sama lain, masukkan -NH2 untuk kemudian disingkirkan kembali melalui diazotasi dan reduksi

Analisis :

Sintesis :

Panduan 6 :
Bila terdapat gugus yang sukar dimasukkan ke dalam cincin aromatis (misal OH, -OCH3, -C6H5) maka jangan diputuskan tetapi carilah bahan baku yang mengandung gugus tersebut.

Analisis :

OMe

Anisol

Panduan 7 :
Lihat kombinasi subtituen dari molekul target, dan carilah kombinasi tersebut dalam bahan baku, khususnya jika kombinasi tersebut sukar untuk dibuat. Contoh bahan baku :

Analisis :

Sintesis :