KEAJAIBAN PERAN PROTEIN SEBAGAI DISEASE AGENT PENYAKIT PRION Tiara Mustikadewi*, Anwar Wardy W**

ABSTRAK Penyakit Prion adalah sekelompok kelainan neurodegenerative yang patologinya berkaitan dengan transformasi struktural protein prion, yaitu dari PrP c menjadi PrPsc. Transformasi ini terjadi melalui tiga jalur utama tergantung kepada jenis kelainannya, baik bentuk sporadik, didapat, maupun keturunan. Penyakit ini belakangan diketahui disebabkan oleh protein yang dikenal dengan nama prion. Prion adalah sejenis protein yang diperoleh dari jaringan otak binatang yang terkena penyakit radang otak, yakni Bovine Spongiform Encephalopathy (BSE atau penyakit sapi gila. Prion dapat dibedakan dari virus atau viroid karena tidak memiliki asam nukleat. Prion sampai sekarang dianggap sebagai penyebab !reut"feldt#$akob %isease (!$% , &erstmann#Straussler Syndrome dan penyakit 'uru pada manusia yang disebabkan oleh perubahan struktur dari protein yang merusak fungsi dari protein tersebut. Penyakit# penyakit itu memiliki kelainan yang sama yaitu jaringan otak mengalami degenerasi dan berlubang # lubang kecil seperti karet busa atau spons, oleh karenanya disebut spongiform encephalopathy. 'ata kunci( Prion, !$% (Creutzfeldt-Jakob Disease), Gerstmann-Straussler Syndrome PEN A!"#"AN Prion pertama kali ditemukan tahun )*+, oleh Stanley Prusiner, dari -niversity of !alifornia, School of .edicine, /merika Serikat yang kemudian pada tahun )**0 dianugerahi 1adiah 2obel atas temuannya itu. %alam tulisannya yang dimuat di majalah ilmiah terkenal Science, dia menyebutnya sebagai 32ovel proteinaceous infectious particles34 partikel # partikel menular baru yang memiliki sifat protein yang menyebabkan penyakit scrapie pada domba dan kambing. Prion bukanlah benda hidup dengan ciri#ciri dan struktur lengkap layaknya benda hidup. Prion memiliki kemampuan memperbanyak diri melalui mekanisme yang hingga saat ini belum diketahui. 5ogue protein adalah prion abnormal yang memiliki struktur kimia sedikit berbeda dibanding protein prion normal sehingga mampu menginfeksi sistem saraf. Penyakit prion menyerang sistem saraf pada he6an dan manusia. Pada manusia, penyakit ini menyebabkan perubahan dalam memori dan kepribadian, merusak fungsi otak dan intelek yang menyebabkan demensia. Penyakit ini juga menyebabkan kerusakan yang dari 6aktu ke 6aktu semakin parah. Tanda#tanda a6al penyakit ini muncul pada masa de6asa dan akhirnya mengakibatkan kematian dalam jangka 6aktu yang tidak dapat ditentukan. Beberapa pasien meninggal dalam 6aktu beberapa bulan, sementara yang lain bertahan hidup selama beberapa tahun dengan kemerosotan yang sangat stabil. Pada a6alnya, para ilmuan sangat sukar memahami bagaimana mungkin protein bisa menjadi disease agent yang dapat diturunkan. 1asil penelitian menunjukan bah6a protein ini lebih tahan terhadap serangan protease dibanding protein biasa. Protease adalah suatu en"im yang berfungsi untuk mengurai protein. Penelitian lain juga mendapati bah6a saat %2/ase dan 52/ase dimasukan ke dalam sistem, aktivitas prion tidak menurun, tetapi saat dimasukan protease aktivitasnya menurun. %ari sini para ilmuan lalu menyimpulkan bah6a prion tidak memiliki %2/ ataupun 52/. 1asil studi kristalografi dengan menggunakan sinar 7 ditemukan adanya dua struktur protein PrP yang berbeda. Pada protein PrP normal semua struktur sekundernya adalah alpha#heliks, sedangkan pada PrP yang menyebabkan penyakit, terdapat perubahan struktur pada daerah tertentu dari a#heliks menjadi b#sheet. %ari hasil studi ini dinyatakan bah6a perubahan a#heliks menjadi beta#sheet inilah yang menyebabkan protein ini menjadi disease agent. Protein yang menyebabkan penyakit sapi gila ini kemudian dinamai S$ra%ie PrP &PrPs$'. 1asil penelitian menunjukkan bah6a sekali scrapie PrP terbentuk ia akan menginduksi perubahan struktur dari protein PrP normal untuk menjadi Scrapie PrP.

PEMBA!ASAN Secara epidemiologi Bovine Spongiform Encephalopathy (BSE dapat ditularkan melalui pemberian pakan ternak yang terbuat dari tepung daging dan tulang (T%T atau Meat Bone Meal MBM dari rumanisansia yang tercemar protein prion. .anusia dapat tertular bila mengkonsumsi produk asal he6an yang tercemar agent BSE dan menyebabkan Creutzefeld Ja!ob Disease yang berakibat fatal4 88 kasus pertama BSE di /merika Serikat diterima tanggal ,9 %esember ,::; dari -nited States %epartment of /griculture (-S%/ . .B. dianggap sebagai penghantar (vehicle dari agen penyebab penyakit. Penularan pada manusia karena mengkonsumsi daging sapi yang tertular BSE dan pada bagian tubuh sapi yang mengandung sel#sel saraf, yakni pada daging, jeroan, kulit dan tulang. Produk susu tidak berbahaya karena tidak terdeteksi prion pada susu. Penyebab penyakit ini masih terus diteliti. -ntuk sementara dikenal dengan teori Prusiner (Prusiner<shypothesis yaitu molekul protein yang disebut protein prion berasal dari scarpie (PrP sc yang merupakan sumber penularan kepada protein PrP c yang terdapat pada manusia, yakni PrPsc#PrPc. .elalui proses ini, protein ini berubah dari PrPc menjadi PrPsc sehingga terbentuk , PrPsc. Seterusnya berlangsung secara logaritmis ( B)*ine S%)n+i,)r- En$e%.a/)%at.y0BSE BSE termasuk salah satu penyakit yang tergolong dalam Transmissible Spongiform Encephalopathy (TSE yaitu penyakit yg menyerang susunan saraf pusat dengan gejala histopatologik utama adanya degenerasi spongiosus atau terbentuknya lubang#lubang kosong di dalam sel#sel otak, dapat menular kepada manusia dan menyebabkan penyakit yang dalam istilah kedokteran disebut Subacute Spongiform Encephalopathy (SSE . "anda #linis BS$ % ). &angguan .otorik (pergerakan anggota tubuh=kelumpuhan yang terjadi semakin lama semakin berat menimbulkan kematian . ,. /taksia, tremor, kelemahan, haus dan mengalami kegatalan dengan derajat yang hebat. ;. Sensitif terhadap suara dan sinar. 9. Perubahan perilaku. 1reut2,e/dt3Jak)4 isease( Penyakit pada manusia yang mirip penyakit sapi gila adalah !reut"feldt#$akob %isease (!$% . &ejala dia6ali perlahan dengan munculnya kebingungan, kemudian kepikunan progresif, dan hilangnya koordinasi gerakan. .asa inkubasinya 9 tahun sampai lebih dari ,: tahun. Setelah masa inkubasi, penyakit kemudian menyerang dengan cepat dan kematian biasanya terjadi dalam ; # ), bulan, dengan rata#rata 0 bulan setelah gejala muncul. Prion yang dipercaya menyebabkan !reut"feldt#$akob memperlihatkan setidaknya , konformasi yang stabil. 'onformasi dalam keadaan asli adalah larut air dan ada dalam sel yang sehat. Sampai ,::>, fungsi biologisnya tak diketahui. 'eadaan konformatif lainnya kurang larut air dan mudah membentuk agregat protein. ?rganic !onsumers ?rgani"ation (?!/ menganjurkan untuk menghindari konsumsi daging sapi yang mengandung jaringan saraf seperti otak, T bone steak (mengandung saraf dari sumsum tulang belakang , 5ibs (daging tulang iga yang mengandung saraf antar iga dan sebagainya. Penularan !$% dari manusia ke manusia terjadi pada penggunaan alat medis tercemar prion, misalnya melalui operasi transplantasi kornea mata, dan penggunaan elektroda perak pada stereotaktik elektroensefalografi operasi otak. 5isiko penularan melalui transfusi darah dan produk darah dipandang masih kecil saat ini, namun teknologi terus dikembangkan untuk mendeteksi dan mencegah penularannya melalui darah donor. ?rang juga bisa terjangkit !reut"feldt#$akob melalui mutasi gen, yang hanya terjadi dalam @#):A dari semua kasus. Prion !reut"feldt#$akob berbahaya karena meningkatkan pelipatan protein asal ke

dalam keadaan sakit, yang menyebabkan meningkatnya prion tak larut pada sel yang terjangkit. .assa protein yang salah lipat ini mengacaukan fungsi sel dan menyebabkan kematiannya. .utasi pada gen untuk protein prion bisa menyebabkan kesalahan lipat sebagian besar regio alfa#heliks ke lembar beta yang terlipat. Perubahan konformasi ini melumpuhkan kemampuan protein mengalami pencernaan. Sekali prion ditransmisikan, protein cacat itu menyerang otak dan diproduksi di putaran umpan balik yang disokong sendiri, menyebabkan penyebaran eksponensial prion, kematian dalam beberapa bulan, meski beberapa orang diketahui hidup selama#lamanya , tahun. Tera%i Penyakit Pri)n Batar belakang perkembangan prion yang merupakan agen penyebab penyakit !reut"feldt#$akob dan penyakit prion lainnya adalah memerlukan konversi post#translational dari protein prion cellular normal ke bentuk penyakit. Proses neuropatologi dari penyakit ini dihubungkan dengan protein prion normal, yakni Protein PrPc yang mengalami konversi menjadi bentuknya yang patologis yaitu PrP sc. Tidak ada terapi yang dapat mencegah penyakit prion yang sangat progresif dan fatal ini. Pada tahun ,::), dilaporkan keefektifan dari obat antimalaria Cuinacrine (yang dikenal sebagai mepacrine dalam mengeliminasi protein prion abnormal. ?bat antimalaria (Cuinacrine mencegah konversi in vitro dan memblok pembentukan PrPsc ini. 'arena Cuinacrine telah digunakan dalam beberapa dekade dan memilki keamanan yang baik, -' .edical 5esearch !ouncil membuat trial Cuinacrine untuk penatalaksanaan penyakit prion dan diberikan kepada pasien dengan penyakit prion untuk menilai keamanan dan efisiensinya pada penyakit yang fatal dan tidak dapat diobati ini. Pengalaman klinis ekstensif dalam menangani malaria dan reumatoid artritis telah memperlihatkan bah6a Duinacrine aman dan dapat mele6ati sa6ar darah otak. ?leh karena itu, obat ini sangat potensial sekali dalam penatalaksanaan penyakit prion.

PEN"T"P Penyakit prion adalah suatu penyakit infeksi neurodegenerative yang fatal disebabkan oleh efek toksik suatu protein normal pada neuron, yaitu protein prion (PrP c yang mengalami perubahan struktur menjadi protein prion abnormal yang patologis (PrP sc dan berakibat menimbulkan kerusakan neuron. Prion bukanlah benda hidup dengan ciri#ciri dan struktur lengkap layaknya benda hidup. Prion memiliki kemampuan memperbanyak diri melalui mekanisme yang hingga saat ini belum diketahui. ?bat antimalaria (Cuinacrine mencegah konversi dan memblok pembentukan PrP sc ini sehingga obat antimalaria sangat potensial untuk mengobari penyakit ini. A5TAR P"STAKA /gu""i, /driano et.al. ,::>. &at'ogenesis of &rion Disease. S6it"erland ( Enstitute 2europathology -niversity 1osptal of Furich Schmel"bergstrasse. /gu""i, /driano et.al. ,::@. ())roa!'es to "'era)y of &rion Diseases* /nnu.5ev..ed.@>(;,)#;99. Balia, 5oostita. Slide presentasi GBovine S)ongioform $n!e)'alo)'atyH. !ollinge, Jonn, .ichele &orham, Ileur 1udson, dan /ngus 'ennedy, et al. ,::*. Safety and $ffi!a!y of +uina!rine in ,uman &rion Disease &&-./031 study'6 A Patient-Preference Trial . The Bancet 2eurology. ( Jol. + (pg. ;;9, )) pgs. &esch6ind, .ichael % . ,::*. Clini!al "rials 2or Prion %isease: Diffi!ult C'allenges, But ,o)e 2or "'e 2uture .The Bancet 2eurology ( Jol. + ( pg. ;:9, ; pgs. 'ing, !. K. L %ia"#/valos, 5. ,::9. &rotein-/nly "ransmission /f "'ree 3east &rion Strains . 0ature 9,+, ;)*M;,;.

Partadiredja, &inus. ,::0.1uman Prion %isease (Part , Pathogenesis.Jolum @0. hlm ;:>. Sudoyo, /ru N et.al. ,::>. Buku (4ar .lmu &enyakit Dalam* $akarta ( Pusat Penerbitan %epartemen Elmu Penyakit %alam Iakultas 'edokteran -niversitas Endonesia. Tanaka, .., !hien, P., 2aber, 2., !ooke, 5. L Neissman, $. S. ,::9. Conformational 5ariations .n (n .nfe!tious &rotein Determine &rion Strain Differen!es . 0ature 9,+, ;,;M;,+. Tanaka, .., !ollins, S. 5., Toyama, B. 1. L Neissman,$. S. ,::>. "'e &'ysi!al Basis /f ,o6 &rion Conformations Determine Strain &'enoty)es. 0ature 99,, @+@M@+*.

Ma'asis6a 2# 7MJ 88 Dosen &embimbing 2# 7MJ