Hedi R Dewoto - NYERI PADA SISTEM MUSKULOSKELETAL

Nyeri pada sistem muskuloskeletal

Hedi R. Dewoto Departemen Farmakologi & Terapeutik FKUI

Nyeri Rasa

pada kulit, otot skelet, tulang

nyeri : persepsi subyektif respons individual-sangat bervariasi stimulus sama intensitas nyeri dpt berbeda

Nyeri

: seringkali merupakan keluhan utama yg membawa pasien ke dokter

Modul Muskuloskeletal - Desember 2006

Hedi R Dewoto - NYERI PADA SISTEM MUSKULOSKELETAL

Nyeri

terutama yg sedang /berat/akut seringkali disertai anxiety TD, berdebar, kortisol plasma, kontraksi otot dibagi menjadi : nyeri nosiseptif, neuropatik, dan psikogen

Nyeri

Nyeri nosiseptif: terjadi bila ujung saraf sensorik pada kulit atau organ menerima rangsangan yg ditimbulkan oleh kerusakan jaringan akibat stimulus mekanis, termal, kekurangan oksigen, dan bahan kima

Modul Muskuloskeletal - Desember 2006

Hedi R Dewoto - NYERI PADA SISTEM MUSKULOSKELETAL

Nyeri neuropatik nyeri akibat kerusakan jaringan saraf dpt karena: operasi, trauma, keganasan, peny. metabolik (mis. diabetic neuropathy) pd penderita herpes zoster

gejala : nyeri spontan, rasa terbakar/ mati rasa pd daerah tertentu kdg: alodinia (nyeri krn sentuhan), hiperalgesia (nyeri berlebihan)

Nyeri psikogenik : krn ggn psikologis Mekanisme nyeri

Dimulai

dr rangsang nyeri pd tempat kerusakan jaringan persepsi nyeri proses fisiologis yg kompleks :

serangkaian

nosisepsi

Modul Muskuloskeletal - Desember 2006

Hedi R Dewoto - NYERI PADA SISTEM MUSKULOSKELETAL

Saraf sensorik terdiri dari serabut afferen dengan diameter dan kecepatan konduksi yg berbeda ,dan dapat bermielin atau tidak

Modul Muskuloskeletal - Desember 2006

Hedi R Dewoto - NYERI PADA SISTEM MUSKULOSKELETAL

A : diameter paling besar,bermielin, memberikan respons maksimal thd sentuhan dan/ rabaan didapatkan > pd saraf yg menginervasi kulit

A : diameter kecil 2-5 m, bermielin kecepatan konduksi 12-30 m/s C : diameter 0,4-1,2 m , tidak bermielin kecepatan konduksi 0,5-2 m/s

Modul Muskuloskeletal - Desember 2006

Hedi R Dewoto - NYERI PADA SISTEM MUSKULOSKELETAL

Serabut

saraf A dan C berada pada saraf yg menuju ke kulit, somatik dalam dan visceral umumnya memberikan respons maks. hanya kepada stimulus noxious ( mis. : rangsang mekanis, panas, zat kimia iritatif) menimbulkan nyeri

reseptor

nyeri : nociceptor

Nociceptor

A tersebar hampir pd semua permukaan kulit sebagian kecil pd otot dan sendi > sensitif thd stimulus mekanis intensitas tinggi sebag. thd stimulus termal serabut C bagian dalam kulit, di setiap jaringan sensitif thd stimulus noxious mekanis , termal, kimiawi

Nociceptor

Modul Muskuloskeletal - Desember 2006

Hedi R Dewoto - NYERI PADA SISTEM MUSKULOSKELETAL

Modul Muskuloskeletal - Desember 2006

Hedi R Dewoto - NYERI PADA SISTEM MUSKULOSKELETAL

Sensitisasi

bila stimulus kuat, berulang/ berlangsung lama pada jaringan yg rusak / inflamasi sensitivitas nosiseptor meningkat hiperalgesia (primer, sekunder) nyeri tekan Berperan mediator inflamasi mis.: bradikinin, prostaglandin , leukotrien juga krn pH rendah

Serabut

A-delta & C membawa informasi ke SSP dg kecepatan berbeda

Aktivasi

serabut Afirst pain: menimbulkan sensasi nyeri yg cepat, tajam , terlokalisasi

Aktivasi serabut Csecond pain:sensasi nyeri yg lama, nyeri tumpul, intense, menyebar

Modul Muskuloskeletal - Desember 2006

Hedi R Dewoto - NYERI PADA SISTEM MUSKULOSKELETAL

Pada sinaps di cornu dorsalis medulla spinalis :

Neurotransmiter

sinaptik yg disekresi oleh

serabut aferen : glutamat : untuk nyeri ringan , yg timbul cepat substansi P : untuk nyeri intensitas sedang/ kuat, yg timbul lambat

Modul Muskuloskeletal - Desember 2006

Hedi R Dewoto - NYERI PADA SISTEM MUSKULOSKELETAL

Medulla spinalis
akson

nosiseptor masuk medulla spinalis berakhir di cornu dorsalis di daerah abu2.

Akson nosiseptor dari visceral yg masuk ke medulla spinalis juga mempunyai jalur yg sama dg akson nosiseptor dari kulit

Modul Muskuloskeletal - Desember 2006

10

Hedi R Dewoto - NYERI PADA SISTEM MUSKULOSKELETAL

referred pain Aktivasi nosiseptor viseral dirasakan dipermukaan kulit mis. : nyeri apendisitis, awal dirasakan di sekitar umbilikus

Modul Muskuloskeletal - Desember 2006

11

Hedi R Dewoto - NYERI PADA SISTEM MUSKULOSKELETAL

Jalur nyeri ascending:

tr. spinotalamikus kontralateral yg menuju ke talamus kontraleteral , melalui medulla, pons dan midbrain bagian lateral Dari talamus axon diproyeksikan ke cortex: somatosensory: lokasi,intensitas. cingulate gyrus dan lobus frontalis : berhub.dg afektif atau respons emosional takut

Modulasi nyeri Nyeri yg ditimbulkan oleh stimulus yg sama sangat berbeda pada situasi dan individu berbeda
atlet

fraktur berat hanya merasakan nyeri ringan saat perang prajurit tidak/ kurang merasakan nyeri akibat injury Sugesti efek analgetik (Efek plasebo)

Modul Muskuloskeletal - Desember 2006

12

Hedi R Dewoto - NYERI PADA SISTEM MUSKULOSKELETAL

Kuatnya

pengaruh ekspektasi dan lain faktor psikologis thd intensitas nyeri krn sirkuit otak dapat memodulasi aktivitas jalur yg mentransmisi nyeri

perhatian,

sugesti, dan obat analgesik opioid nyeri dapat hilang

pada

circuit di otak yg memodulasi nyeri didapatkan reseptor opioid, juga nucleus yg mengandung peptida opioid endogen, mis: enkephalin dan -endorphin endogen dilepaskan pada saat operasi dan pada penderita yg mendapat plasebo utk menghilangkan nyeri

Opioid

Modul Muskuloskeletal - Desember 2006

13

Hedi R Dewoto - NYERI PADA SISTEM MUSKULOSKELETAL

Sistem yg memodulasi nyeri : me atau menyeri. emosi yg kuat, stres, bakat tahan nyeri dapat menekan nyeri dan periaqueductal gray matter di midbrain menekan proses nyeri Input dr cortex frontalis dan hipotalamus mengaktivasi sel2 di midbrain mengendalikan sel2 yg mentransmisi nyeri di medulla spinalis melalui sel2 di medulla
periventricular

Nyeri muskuloskeletal
Nyeri muskuloskeletal : inflamasi / bukan Akut: krn rangsang nosisepsi akut yg >jelas mis.: trauma, krn tindakan Kronik :1. Karena proses inflamasi, kelompok penyakit rematik 2. Bukan krn inflamsi

Modul Muskuloskeletal - Desember 2006

14

Hedi R Dewoto - NYERI PADA SISTEM MUSKULOSKELETAL

Inflamasi muskuloskeletal , manifestasi: bengkak , nyeri, merah, panas, dan kekakuan

Nyeri

muskuloskeletal kronik non inflamasi terutama>3 bln, berhub. dgn ggn psikologis : depresi, anxietas, ggn tingkah laku

kdg

disebut : nyeri muskuloskelatal primer atau idiopatik Kdg sulit dibedakan krn inflamasi/ bukan

Sintesis dan peran prostaglandin

Modul Muskuloskeletal - Desember 2006

15

Hedi R Dewoto - NYERI PADA SISTEM MUSKULOSKELETAL

Sintesis dan peran prostaglandin

fisik, kimia kerusakan sel mengaktifkan fosfolipase A2 hidrolisis fosfolipid membran release asam arachidonat
Stimulus Prostaglandin

hasil metabolisme asam arachidonat oleh cyclooxygenase (COX)

Modul Muskuloskeletal - Desember 2006

16

Hedi R Dewoto - NYERI PADA SISTEM MUSKULOSKELETAL

PGE2,

PGI2 mensensitisasi ujung saraf aferen thd rangsang mekaniskanis, kimia menurunkan ambang rangsang nociceptor mempemudah timbulnya nyeri

Obat2 penghambat COX

Analgesik-antipiretik Antiinflamasi

nonsteroid (AINS) penghambat COX nonselektif penghambat selektif COX-2

Modul Muskuloskeletal - Desember 2006

17

Hedi R Dewoto - NYERI PADA SISTEM MUSKULOSKELETAL

Analgesik-Antipiretik
ASETAMINOFEN Untuk nyeri ringan sampai sedang Tidak memiliki efek antiinflamasi yg berarti Inhibitor lemah COX-1 dan COX-2 Farmakokinetik Oral, kadar puncak :30-60 menit Metab. di hati. Sebagian kecil metabolitnya ( N-acetyl-p-benzoquione) merupakan metabolit aktif dan toksik dosis besar dpt

Modul Muskuloskeletal - Desember 2006

18

Hedi R Dewoto - NYERI PADA SISTEM MUSKULOSKELETAL

toksik pada hati dan ginjal. Masa paruh 2-3 jam, relatif tdk dipengaruhi oleh fungsi ginjal Indikasi Analgesik, antipiretik Berbeda dari aspirin: tdk memiliki efek antiinflamasi, tdk memp. kadar asam urat, tidak menghambat aggregasi trombosit Lebih baik dari aspirin u/ anak dg infeksi virus

Efek samping Dosis terapi kadang dpt sedikit meenzim hati, reversibel ggn sal. Cerna jarang terjadi , perdarahan - pusing, disorientasi dg fenasetin Anemia hemolitik, methemoglobinemia, ggn ginjal jarang terjadi Dosis dewasa : 325-500 mg 4 dd.
berbeda

Modul Muskuloskeletal - Desember 2006

19

Hedi R Dewoto - NYERI PADA SISTEM MUSKULOSKELETAL

Dosis

>15 g dpt fatal, kematian krn hepatotoksisitas berat dg nekrosis sentriloblaris, kdg disertai nekrosis akut tubuli ginjal. juga ggn ginjal , tanpa ggn hati .

Dpt

Terapi

: suportif , dan acetylcistein yg memiliki SH groups yg dpt menetralkan metabolit toksik lih. AINS

ASPIRIN:

Antiinflamasi nonsteroid (AINS)

Menekan

tanda dan gejala inflamasi rheumatoid artritis, osteoartritis, gangguan muskuloskeletal (mis.terkilir, low -back pain), gout

Juga

memiliki efek antipiretik, analgetik Aspirin yg pertama kali dikenal, banyak efek samping dikembangkan AINS lainnya

Modul Muskuloskeletal - Desember 2006

20

Hedi R Dewoto - NYERI PADA SISTEM MUSKULOSKELETAL

Farmakodinamik
Aktivtas

antiinflamasi karena menghambat biosintesis prostaglandin

Berbagai

AINS kmk memiliki mekanisme kerja lainnya: menghambat kemotaksis, down-regulation produksi interleukin -1, megurangi pembentukan radikal bebas

Aspirin

mengasetilasi siklooksigenase trombosit secara irreversibel, Lain AINS nonselektif menghambat reversibel menghambat COX-1 & COX-2

Nonselektif: AINS

yg sangat selektif menghambat COX-2 seperti : celecoxib, rofecoxib, valdecoxib tidak mempengaruhi fungsi trombosit pd dosis biasa

Modul Muskuloskeletal - Desember 2006

21

Hedi R Dewoto - NYERI PADA SISTEM MUSKULOSKELETAL

Pengujian

pada darah manusia didapatkan: Aspirin, indometasin, piroksikam agak lebih selektif menghambat COX-1 Ibuprofen, meclofenamat : sama penghambat selektif COX-2 sama dengan AINS sebelumnya, sedangakn efek samping saluran cerna nampaknya berkurang selektif COX-2 dpt meningkatkan insidens edema dan hipertensi

Efektivitas

Penghambat

Dengan derajat yg bervariasi semua AINS

analgesik,

antiinflamasi, dan antipiretik, menekan inflamasi tetapi tdk dpt mengubah perjalanan penyakit artritis menghambat aggregasi trombosit (kecuali penghambat selektif COX-2)
mengiritasi

lambung nefrotoksisitas & hepatoksisisitas

Modul Muskuloskeletal - Desember 2006

22

Hedi R Dewoto - NYERI PADA SISTEM MUSKULOSKELETAL

Aspirin
Asam

asetilsalisilat Sekarang jarang digunakan sbg antiinflamasi digantikan mis. ibuprofen, naproksen efektif, efek samping < Farmakokinetik: Cepat diabs.dlm lambung & usus kecil bag. atas. Kadar puncak dlm plasma dlm 1-2 jam, mengalami hidrolisis asam asetat & salisilat

Dlm darah terikat albumin. Dosis meningkat masa paruh eliminasi memanjang 600 mg/ hari : 3-5 jam, > 3,6 g/hari: 12-16 jam Alkalinisasi urin meningkatkan ekskresinya

Mekanisme kerja 1. Efek antiinflamasi Aspirin menghambat nonselektif COX-1&COX-2

Modul Muskuloskeletal - Desember 2006

23

Hedi R Dewoto - NYERI PADA SISTEM MUSKULOSKELETAL

Menghambat

COX secara irreversibel menstabilkan lisosom, menghambat kemotaksis lekosit PMN dan makrofag Efek analgesik sgt efektif mengurangi nyeri intensitas ringan -sedang mel. efeknya pd inflamasi, mgk menghambat rgs nyeri pd tingkat subkorteks

Efek antipiretik Aspirin menurunkan suhu tubuh yg me, suhu normal hanya sedikit dipengaruhi
Mgk

mel. penghambatan COX di SSP, dan menghambat IL-1 yg dilepaskan makrofag selama inflamasi

Efek antitrombotik Dosis rendah 80 mg/hari sedikit perpanjang waktu perdarahan, bila digunakan 1 minggu waktu peradarahan 2X

Modul Muskuloskeletal - Desember 2006

24

Hedi R Dewoto - NYERI PADA SISTEM MUSKULOSKELETAL

Karena

penghambatan irreversible COX antitrombotik berakhir setelah 8-10 hari

Indikasi analgetik, antipiretik, dan antiinflamasi U/ nyeri intensitas ringan sampai sedang Tdk efektif u/ nyeri viseral yg hebat Kombinasi dg analgesik opioid u/ nyeri kanker
U/

artritis reumatoid,demam rematik, lain inflamasi sendi dosis tinggi

antitrombotik

mencegah kambuhnya transient ischemic attack (TIA), infark miokard

Dosis : antiinflamasi > analgesik anti inflamasi :50-75 mg/kg/hari dibagi 4 dosis Efek samping > ggn lambung, tukak lambung/duodeni Kdg hepatotoksisitas, asma, rash,ggn ginjal. Perdarahan sal.cerna atas biasanya krn gastritis erosif. 3ml/hari, dosis> banyak

Modul Muskuloskeletal - Desember 2006

25

Hedi R Dewoto - NYERI PADA SISTEM MUSKULOSKELETAL

kronis salicylism : muntah, tinitus, pendengaran, vertigo Dosis>/ intoksikasi : hiperpnea, alkalosis respiratoirasidosis metabolik Dosis < 2g/hari kadar asam urat >4 g/hari kadar asam urat
Keracunan

DIKLOFENAK Inhibitor COX relatif nonselektif Efk samping: sekitar 20 % penderita, tmsk ggn GIT, perdarahan GIT, tukak lambung . Tukak lambung lebih jarang dr beberapa AINS lain

Dosis

150 mg/ hari dpt mengganggu aliran darah ke ginjal dan kecepatan filtrasi Ggn fgs hati Preparat : selain oral, supositoria, preparat u/mata, gel u/kulit IBUPROFEN Der. asam fenilpropionat Sbg antiinflamasi dosis 2400 mg/hari= 4 g asp. Sbg analgesik: dosis <, dijual bebas Selain preparat oral, krem topikal diabs fascia, otot, bentuk gel

Modul Muskuloskeletal - Desember 2006

26

Hedi R Dewoto - NYERI PADA SISTEM MUSKULOSKELETAL

Kontraindikasi relatif : polip hidung, angioedema, dan reaktivitas bronkospastik thd aspirin Mengantagonis efek antitrombotik aspirin

Efek samping Iritasi GIT < aspirin, rash, pruritus, tinitus, pusing, sakit kepala jumlah urin ,retensi cairan < indometasin jarang: ggn hematologik(tmsk agranulositosis, anemia aplastik) , ggn ginjal, hati

Modul Muskuloskeletal - Desember 2006

27

Hedi R Dewoto - NYERI PADA SISTEM MUSKULOSKELETAL

Ketoprofen
Derivat

asam popionat Menghambat COX nonselektif, dan lipoksigenase Untuk artritis rematoid, osteoartritis, dismenore, dan lain nyeri Efektivitas spt AINS lain Efek samping terutama sal. Cerna, dan SSP

Piroksikam
Menghambat

COX nonselektif Kadar tinggi juga menghambat migrasi lekosit PMN (polimorfonuklear), fungsi limfosit Masa paruh panjang 1 X sehari Untuk penyakit rematik Efek samping : sal. Cerna (20 %), pusing tinitus, sakit kepala, dan rash Tukak peptik , perdarahan umumnya risiko > besar dari lain AINS

Modul Muskuloskeletal - Desember 2006

28

Hedi R Dewoto - NYERI PADA SISTEM MUSKULOSKELETAL

Ketorolak
terutama

untuk analgesik Mis. untuk nyeri pascaoperasi Pemberian >sering suntikan : IM,IV, dpt oral Mengurangi kebutuhan opioid 25-50 % Efek samping spt lain AINS, tetapi ggn ginjal nampaknya lebih sering pd penggunaan kronik

Penghambat selektif COX-2

selektif menghambat COX-2 menghambat inflamasi < menghambat COX-1 pd gastrointestinal, trombosit, ginjal
> efek

analgesik, antipiretik, antiinflamasi sama dg nonselektif, tetapi efek samping GIT < tidak menghambat aggregasi trombosit tdk antitrombotik/ kardioprotektif spt aspirin

Modul Muskuloskeletal - Desember 2006

29

Hedi R Dewoto - NYERI PADA SISTEM MUSKULOSKELETAL

Beberapa

studi menunjukkan meningkatnya insidens trombosis kardiovaskuler pd penggunaan inhibitor COX-2 spt rofecoxib AINS non selektif dpt ggn ginjal : terutama u/ osteoartritis, artritis rematoid juga u/ nyeri lain mis. dismenore, nyeri muskuloskeletal

spt

Indikasi

Contoh

: Celecoxib, rofecoxib, meloxicam

CELECOXIB Inhibitor sgt selektif thd COX-2, 10-20 X > selektif dp thd COX-1 u/ artritis rematoid, osteoartritis sama efektif dg lain AINS Tukak GIT < AINS lain Krn sulfonamid rash edema, hipertensi

Modul Muskuloskeletal - Desember 2006

30

Hedi R Dewoto - NYERI PADA SISTEM MUSKULOSKELETAL

MELOXICAM Sejenis piroxicam Lebih menghambat COX-2 dp COX-1 tidak seselektif coxib U/ rematik, osteoratritis,artritis rematoid Efektivitas sama dg lain AINS Efek samping GIT < piroksikam, diclofenac, naproxen Efek samping lain kurang lebih sama In vitro menghambat tromboksan A2, tetapi in vivo tdk cukup kuat sebagai antitrombotik

Modul Muskuloskeletal - Desember 2006

31