Anda di halaman 1dari 53

KATA PENGANTAR

Salam sejahtera, Puji syukur kami panjatkan ke hadapan Tuhan Yang Maha Esa atas rahmatNya sehingga Penulis dapat menyelesaikan referat ini tepat pada waktunya. Referat ini disusun untuk memenuhi tugas kepaniteraan klinik bagi CoAss Universitas Pelita Harapan yang menjalani program kepaniteraan klinik di Departemen Ilmu Penyakit Dalam Rumah Sakit Bhayangkara Tingkat I Raden Said Sukanto. Dengan bimbingan, pengarahan, dan pengetahuan yang diperoleh sebelum dan sesudah menjalani kepaniteraan, penulis menyusun referat yang berjudul Sirosis Hepatis Dalam menjalankan kepaniteraan di departemen penyakit dalam ini, penulis diberi kesempatan mendapat ilmu yang sebanyak-banyaknya. Pada kesempatan ini, penulis juga bermaksud untuk mengucapkan terima kasih yang sebesar-besarnya kepada para dokter yang membimbing di Departemen Penyakti Dalam Rumah Sakit Bhayangkara tingkat I Raden Said Sukanto, para perawat yang bertugas di Departemen Penyakit Dalam Rumah Sakit Bhayangkara Tingkat I Raden Said Sukanto, dan teman-teman yang telah bekerja sama dengan baik menjalani kepaniteraan ini. Penulis menyadari bahwa referat ini masih jauh dari sempurna dan memiliki banyak keterbatasan. Oleh sebab itu, penulis menerima segala kritik dan saran yang membangun demi kepentingan penulis. Akhir kata semoga referat ini dapat berguna bagi penulis maupun pembaca sekalian. Tuhan memberkati.

Jakarta, Mei 2013 Penyusun

DAFTAR ISI

KATA PENGANTAR ................................................................................................ 1 DAFTAR ISI ............................................................................................................ 2 BAB 1.................................................................................................................... 3 PENDAHULUAN..................................................................................................... 3 BAB 2.................................................................................................................... 4 ANATOMI DAN FISIOLOGI HEPAR .......................................................................... 4
2.1 2.2 2.3 Anatomi Hepar ............................................................................................................ 4 Fisiologi Hepar.......................................................................................................... 10 Liver Function Test (LFT) ........................................................................................ 17

BAB 3.................................................................................................................. 21 PEMBAHASAN .................................................................................................... 21


3.1 3.2 3.3 3.4 3.5 3.6 3.7 3.8 3.9 Definisi Sirosis .......................................................................................................... 21 Epidemiologi ............................................................................................................. 21 Etiologi ...................................................................................................................... 22 Patogenesis ................................................................................................................ 22 Patologi ..................................................................................................................... 25 Manifestasi klinis ...................................................................................................... 27 Pemeriksaan Penunjang ............................................................................................ 40 Penatalaksanaan ........................................................................................................ 45 Prognosis ................................................................................................................... 50

BAB 4.................................................................................................................. 52 KESIMPULAN ...................................................................................................... 52 DAFTAR PUSTAKA ............................................................................................... 53

BAB 1 PENDAHULUAN
Istilah sirosis hepatis diberikan oleh Laence tahun 1819, yang berasal dari kata Khirros yang berarti kuning orange (orange yellow), karena perubahan warna pada nodul-nodul yang terbentuk. Sirosis hepatis adalah penyakit hepar menahun difus dengan adanya gangguan ireversibel pada arsitektur normal hepar yang ditandai dengan kerusakan hepar, fibrosis, dan pembentukan nodul. Manifestasi klinis dari sirosis hepatis adalah konsekuensi dari disfungsi hepatoselular yang progresif dan hipertensi portal. Namun, tidak semua pasien dengan sirosis mengalami komplikasi yang mengancam nyawa, hal ini terbukti pada hampir 40% kasus sirosis, terdiagnosis saat autopsi pada pasien yang tidak menunjukkan gejala jelas dari penyakit liver terminal, sehingga gejalanya sendiri dapat bervariasi, mulai dari tanpa gejala sampai dengan gejala yang sangat jelas, Gejala patologik dari sirosis hepatis mencerminkan proses yang telah berlangsung lama dalam parenkim hepar dan mencakup proses fibrosis yang berkaitan dengan pembentukan nodul-nodul regeneratif. Kerusakan dari sel-sel hepar dapat menyebabkan ikterus, edema, koagulopati, dan kelainan metabolik lainnya. Pada referat ini, akan dibahas sirosis hepatis secara lengkap dan menyeluruh mulai dari definisi, etiologi, patogenesis, manifestasi klinis, hingga prosedur penatalaksanaannya.

BAB 2 ANATOMI DAN FISIOLOGI HEPAR


2.1 Anatomi Hepar
Hepar adalah kelenjar terbesar dalam tubuh yang terletak di kuadran kanan atas abdomen. Beratnya sekitar 1400 gram pada orang dewasa dan sepenuhnya dibungkus oleh kapsula fibrosa yaitu kapsula Glisson namun hanya sebagian yang terbungkus peritoneum. Hepar berkonsistensi lunak dan lentur dan menempati bagian atas dari rongga abdomen tepat di bawah diafragma. Bagian hepar yang lebih besar berada di bawah hemidiafragma kanan di balik batas kanan rusuk. Hepar meluas ke kiri mencapai hemidiafragma kiri. Bagian anterior hepar berbatasan dengan diafragma, batas rusuk kanan dan kiri, pleura kanan dan kiri, batas bawah kedua paru, prosesus xiphoid, dan dinding abdomen anterior dalam sudut subkostal. Bagian posterior berbatasan dengan diafragma, ginjal kanan, fleksura hepatis dari kolon, duodenum, kantong empedu, vena cava inferior, esofagus, dan bagian fundus dari gaster.

Hepar dibagi menjadi lobus kanan yang besar dan lobus kiri yang kecil oleh perlekatan peritoneum yaitu ligamentum falsiformis. Pada lobus kanan selanjutnya dibagi lagi menjadi lobus quadratus dan kaudatus oleh kehadiran

kantong empedu, fisura dari ligamentum teres, vena cava inferior, dan fisura dari ligamentum venosum. Ligamentum falciformis adalah 2 lapis lipatan peritoneum yang berjalan naik dari umbilikus hepar melewati permukaan anterior dan superior hepar lalu berpisah menjadi 2 cabang setelah mencapai bagian superior menjadi ligamentum koroner yang kemudian akan menjadi ligamentum triangular kanan dan kiri. Ligamentum koroner terpisah secara luas sehingga terdapat bagian liver yang tidak terbungkus peritoneum yaitu bare area of the liver. Hepar menerima darah hampir 25% dari cardiac output, yaitu sekitar 1500 mL aliran darah per menit melalui 2 sumber yaitu arteri hepatika (30%), cabang dari arteri celiac, yang kemudian terbagi menjadi cabang kanan dan kiri arteri hepatika dan vena porta (70%) yang juga terbagi menjadi cabang terminal kiri dan kanan yang masuk porta hepatis di belakang arteri. Pembuluh darah tersebut bersatu di dalam liver dan darah yang tergabung itu mengalir keluar via vena sentralis yang selanjutnya mengalir ke Vena hepatika (3 atau lebih) yang muncul dari permukaan posterior hepar dan akhirnya ke vena cava inferior. Cabang kanan dan kiri dari arteri hepatik dan vena porta, dan cabang kiri dan kanan duktus hepatikus terdistribusi ke lobus kanan dan kiri termasuk lobus quadratus dan kaudatus. Arteri hepatika membawa darah ber-oksigen ke liver dan menyuplai sistem bilier. Vena porta membawa darah vena yang kaya dengan produk pencernaan yang diserap dari saluran pencernaan dan langsung menuju hepar, yaitu dari usus halus yang kaya dengan nutrisi yang baru diserap dan juga obat dan racun. Selain itu, mengalir juga aliran vena dari pankreas yang kaya akan hormon pankreas (insulin, glucagon, somatostatin, polipeptida). Oleh karena sistem suplai darah yang seperti ini, hepar menjadi lokasi primer untuk penyebaran metastasis kanker, terutama dari saluran pencernaan, payudara, dan paru-paru. Hepar menghasilkan limfe dalam jumlah banyak, sekitar 1/3 hingga dari seluruh getah bening tubuh. Pembuluh limfe meninggalkan hepar dan masuk beberapa kelenjar limfe di porta hepatis dan dialirkan oleh pembuluh eferen ke kelenjar limfe celiac.

Porta hepatis, atau hilum hepar, terdapat di permukaan postero-inferior dan terletak di antara lobus kaudatus dan quadratus. Di dalamnya terdapat duktus hepatikus kiri dan kanan, arteri hepatikus kiri dan kanan, vena porta, dan saraf simpatis dan parasimpatis. Beberapa kelenjar limfe hepar berada di sini, mengalirkan pembuluh eferen dari hepar dan kantong empedu ke kelenjar limfe celiac. Hepar dipersarafi oleh sarah simpatis dan parasimpatis dari plexus celiac.

Konsep dari Organisasi Liver Parenkim liver terorganisasi ke dalam bentuk piringan hepatosit di dalam sangkar sel penyokong yang disebut sel retikuloendotelial (ER). Piringan hepatosit tersusun dengan ketebalan satu sel, dan masing-masing piringan terpisah oleh rongga vaskular yang disebut sinusoid. Di dalam sinusoid-lah darah dari arteri hepatika bercampur dengan dari vena porta dalam perjalanannya menuju vena sentralis. Jaringan

retiuloendotelial terdiri dari beragam tipe sel, yang terpenting adalah sel endotel yang

mendirikan dinding sinusoid, sel kupffer yang tertanam di rongga sinusoid yang berperan dalam fagositosis, dan sel stellata atau liposit yaitu sel penyimpan lemak yang terlibat dalam metabolisme vitamin A yang terletak di antara hepatosit dan sel endotel. Sekitar 30% dari seluruh sel di liver adalah sel retikuloendotelial dan sekitar 33%-nya adalah sel kupffer. Sel-sel retikuloendotelial lebih kecil dari hepatosit sehingga hanya bertanggung jawal untuk 2-10% total protein di liver, namun perannya bukan hanya sebagai sangkar tapi juga memiliki fungsi spesifik yaitu fagositosis, sekresi sitokin, dan berkomunikasi antar sel tersebut dan juga dengan hepatosit. Disfungsi dari RE berkontribusi terhadap nekrosis hepatosit pada penyakit liver akut dan fibrosis hepatik pada penyakit liver kronik. a. Lobul-lobul Di bawah mikroskop, arsitektur liver digambarkan dengan istilah lobul. Susunan piringan hepatosit yang rapi terorganisir mengelilingi vena sentralis individual membentuk hexagon dengan triad/ruangan portal (struktur yang mengandung venul porta, arteriol hepatika, dan kanalikulus empedu) di ujungujungnya. Hepatosit yang terletak berdekatan dengan triad portal disebut piringan pembatas (limiting plate). b. Zona fungsional Secara fisiologis, arsitektur liver diistilahkan dengan aliran darah dari arah portal ke sentral. Awalnya, darah masuk ke sinusoid dari venul portal terminal dan arteriol hepatika melalui hepatosit yang terdekat dengan pembuluh tersebut (dinamakan hepatosit zona 1), lalu mengalir melalui hepatosit zona 2, selanjutnya hepatosit terakhir yang dilalui darah sebelum masuk vena sentralis disebut hepatosit zona 3. Sehingga organisasi mikroskopik dari liver dapat dilihat dengan istilah zona fungsional. Acinus didefinisikan sebagai unit jaringan liver yang terpusat di sekitar venul porta dan arteriol hepatika dimana hepatosit dapat dibayangkan membentuk cincin konsentrik sesuai urutan mereka akan bertemu dengan darah dari portal, yaitu urutan pertama hingga akhir. Hepatosit di zona ekstrim dari acinus (zona 1 dan 3) memiliki perbedaan dalam aktivitas enzimatik dan fungsi fisiologis. Hepatosit zona 1, terpapar dengan konsentrasi oksigen tertinggi, sehingga aktif dalam glukoneogenesis dan metabolisme energi oksidatif, mereka juga merupakan lokasi utama dari sintesis urea (oleh karena substansi yang berdifusi bebas seperti amonia diserap dari

pemecahan protein di usus banyak di-ekstraksi di zona 1). Sebaliknya, hepatosit zona 3 lebih aktif dalam glikolisis dan lipogenesis, yaitu proses yang memerlukan lebih sedikit oksigen. Hepatosit zona 2 adalah pelengkap sel-sel zona 1 dan 3. c. Receptor-mediated uptake Zona fungsional hanya digunakan pada proses yang dikendalikan oleh kehadiran substansi yang dapat berdifusi. Walaupun demikian, liver juga terlibat dalam beberapa jalur yang berpartisipasi dalam receptor-mediated uptake dan transpor aktif substansi yang tidak dapat berdifusi bebas ke dalam sel. Substansisubstansi tersebut masuk ke dalam hepatosit manapun yang memiliki transporter yang sesuai tanpa memperhatikan zonanya. Hepatosit: sel terpolarisasi dengan fungsi segregasi Seluruh permukaan hepatosit tidaklah sama. Di satu sisi, yaitu permukaan apikal, membentuk dinding kanalikulus empedu, sedangkan di sisi lain adalah permukaan basolateral yang bertemu dengan aliran darah via sinusoid. Aktivitas yang sangat berbeda terjadi pada masing-masing regio tersebut di membran plasma hepatosit. Tight junctions di antara hepatosit berguna untuk mempertahankan segregasi domain membran plasma apikal dan basolateral. Proses yang berkaitan dengan transpor dan ekskresi empedu terjadi di plasma membran apikal. Pengambilan dari dan sekresi ke aliran darah adalah aktivitas yang terjadi di membran basolateral. Kapasitas untuk regenerasi Walaupun liver normal mengandung sedikit sel dalam mitosis, saat hepatosit hilang, mekanisme yang masih sulit dipahami dapat menstimulasi proliferasi dari hepatosit yang masih ada. Oleh karena itu, pada kebanyakan kasus gagal liver dengan kematian hepatoselular masif, bila pasien selamat melewati periode akut dari disfungsi hepatis, proses penyembuhan akan tercapai. Sama dengan reseksi jaringan liver yang diikuti oleh proliferasi hepatosit yang ada (hiperplasia). Hal ini melibatkan growth factors dan sitokin-sitokin. Aliran darah liver dan dasar selularnya Aliran darah portal, normalnya memiliki tekanan hidrostatik yang rendah (10mmHg). Maka, seharusnya terdapat sedikit resistensi terhadap aliran tersebut di dalam liver agar darah dapat meresap melalui sinusoid dan mencapai kontak 8

maksimal untuk pertukaran substansi dengan hepatosit. Oleh karena itu, liver memiliki 2 fitur unik yaitu fenestrasi dalam sel endotel dan kurangnya membran basal tipikal antara sel endotel dan hepatosit yang membantu liver menjadi sirkuit bertekanan rendah untuk aliran darah portal. Fitur ini berubah pada kondisi sirosis sehingga terjadi peningkatan tekanan portal dan perubahan besar dalam aliran darah liver. Fenestrasi adalah rongga antara sel endotel yang menyusun dinding dari sistem kapiler portal, sehingga plasma dan proteinnya, tapi bukan eritrosit, memiliki akses yang bebas dan langsung ke permukaan hepatosit. Fitur ini penting untuk fungsi liver mengambil dari dan sekresi ke aliran darah, dan juga berkontribusi terhadap efisiensi dari liver sebagai penyaring darah portal.

2.2 Fisiologi Hepar


Secara garis besar, fungsi hepar dibagi menjadi 4 kategori, yaitu: Metabolisme energi dan interkonversi substrat Sintesis dan sekresi protein plasma Fungsi melarutkan, transport, dan penyimpanan Fungsi protektif dan pembersihan Metabolisme Energi dan Interkonversi Substrat Kebanyakan karbohidrat, lemak dan protein tubuh di-sintesis, di-metabolisme, dan dikonversi di dalam liver; produk-produk disingkirkan dari atau dilepaskan ke aliran darah sebagai respon terhadap kebutuhan tubuh akan energi dan substrat. a. Metabolisme karbohidrat Setelah makan, liver melaksanakan konsumsi glukosa secara total (contoh: untuk sintesis glikogen dan menghasilkan metabolit/senyawa perantara metabolisme via glikolisis dan siklus asam trikarbosilik). Hal ini terjadi sebagai hasil gabungan dari beberapa efek, yang pertama adalah kadar substrat seperti glukosa meningkat. Kedua, kadar hormon yang berefek terhadap jumlah dan aktivitas enzim metabolisme berubah. Sehingga ketika gula darah meningkat, rasio insulin dengan glukagon di dalam aliran darah meningkat. Efek totalnya adalah peningkatan penggunaan glukosa oleh liver. Pada saat puasa (gula darah rendah) atau stres (gula darah yang lebih tinggi diperlukan), kadar hormon dan substrat di dalam aliran darah mendorong jalur metabolisme liver yang bertanggung jawab untuk produksi glukosa secara total (contoh: jalur glikogenolisis dan glukoneogenesis). Hasilnya, kadar gula darah ditingkatkan, atau dipertahankan di dalam kisaran normal walaupun terjadi perubahan besar dan tiba-tiba pada kecepatan masukan glukosa (contoh: pencernaan dan penyerapan) dan pengeluaran glukosa (contoh: penggunaan oleh jaringan) dari aliran darah. b. Metabolisme protein Liver adalah tempat utama untuk proses deaminasi dan transaminasi oksidatif. Reaksi ini memperkenankan grup amino bergerak kesana kemari di antara molekul-molekul supaya menghasilkan substrat untuk keduanya yaitu

10

metabolisme karbohidrat dan sintesis asam amino. Demikian pula, siklus urea memperkenankan nitrogen untuk di-ekskresikan dalam bentuk urea, dimana lebih tidak beracun daripada grup amino bebas dalam bentuk ion amonium. c. Metabolisme lipid Liver adalah pusat metabolisme lipid, dimana menghasilkan hampir 80% kolesterol yang di-sintesis di dalam tubuh dari acetyl-CoA via jalur yang menghubungkan metabolisme karbohidrat dengan lipid. Selain itu, liver dapat mensintesis, menyimpan, dan mengekspor trigliserida. Liver juga adalah tempat produksi asam keton via jalur oksidasi asam lemak yang menghubungkan katabolisme lipid dengan aktivitas siklus asam trikarbosilik. Dalam proses mengendalikan kadar kolesterol dan trigliserida tubuh, liver menyusun, men-sekresikan, dan memakan beragam partikel lipoprotein. Beberapa partikel tersebut adalah VLDL (very low-density lipoprotein) yang bertugas untuk mendistribusikan lipid ke jaringan lemak untuk disimpan sebagai lemak atau ke jaringan lain untuk penggunaan segera. Dalam perjalanan sesuai fungsinya, struktur partikel VLDL berubah oleh karena kehilangan komponen lipid dan protein. Hasilnya adalah partikel LDL (lowdensity lipoprotein) yang kemudian dikembalikan ke liver berdasarkan afinitasnya terhadap reseptor spesifik yaitu reseptor LDL yang terdapat pada permukaan berbagai sel tubuh termasuk hepatosit. Partikel lipoprotein yang lain, HDL (high-density lipoprotein), disintesis dan disekresikan dari liver. Mereka memakan kolesterol dan trigliserida berlebih dari jaringan lain dan aliran darah, dan mengembalikannya ke liver dimana mereka di-ekskresikan. Oleh karena itu, sekresi HDL dan pembuangan LDL adalah mekanisme untuk membuang kolesterol dari sirkulasi saat jumlahnya lebih dari yang diperlukan berbagai jaringan. Sintesis dan Sekresi Protein Plasma Liver membuat dan mensekresikan berbagai protein yang terdapat dalam plasma, yaitu termasuk albumin, beberapa faktor pembekuan (II, VII, IX, X), binding proteins, dan bahkan hormon tertentu dan prekursor hormon. Berdasarkan aksi dari protein-protein tersebut, liver memiliki peranan penting dalam mempertahankan tekanan onkotik plasma (serum albumin), koagulasi (sintesis dan modifikasi faktor pembekuan), tekanan darah (angiotensinogen), 11

pertumbuhan (insulin-like growth factor-1), dan metabolisme (steroid dan thyroid hormone-binding proteins).

Fungsi Melarutkan, Transport, dan Penyimpanan Liver berperan penting dalam melarutkan, mengangkut, dan menyimpan berbagai substansi yang sangat berbeda yang sebaliknya akan sulit untuk didapatkan jaringan atau masuk keluar sel. Sel spesifik dalam liver melaksanakan fungsi tersebut dengan menghasilkan protein khusus yang berperan sebagai reseptor, binding proteins, atau enzim. a. Sirkulasi enterohepatik asam empedu Empedu adalah substansi seperti detergent, disintesis oleh liver yang memperkenankan beragam substansi yang sebaliknya tidak larut air menjadi larut dalam lingkungan encer untuk transport ke dalam atau luar tubuh. Asam empedu adalah komponen utama cairan empedu dan di-daur ulang via sirkulasi enterohepatik antara liver dan usus. Setelah sintesis dan transport aktif dari sitoplasma hepatosit ke kanalikulus empedu (melewati membran plasma apikal hepatosit), cairan empedu terkumpul dalam saluran empedu 12

(terkadang disimpan di kantong empedu) dan di-ekskresikan via CBD (common bile duct) ke duodenum. Selagi masih di dalam sitoplasma hepatosit, kebanyakan asam empedu dikonjugasi menjadi gula, dimana meningkatan daya larut airnya. Sekali di duodenum, asam empedu bertugas melarutkan lemak, memudahkan pencernaan, dan penyerapan lemak. Di ileum terminal, asam empedu dekonjugasi dan terkonjugasi diambil dan diangkut dari enterosit ke aliran darah portal. Darah portal mengembalikannya ke liver, dimana transporter khusus asam empedu (Ntcp/sodium taurocholate contransporter)

mengembalikannya ke sitosol hepatosit via membran plasma basolateral yang menghadap space of disse. Di sana, mereka dikonjugasi ulang dan di-sekresi melewati membran apikal bersamaan dengan komponen lain (bilirubin, kolesterol, lecithin) untuk membentuk cairan empedu baru. b. Metabolisme dan ekskresi obat Kebanyakan enzim yang mengkatalisir proses metabolisme yang diperlukan untuk detoksifikasi dan ekskresi obat dan substansi lain terletak di dalam retikulum endoplasma hepatosit. Jalur ini tidak hanya digunakan untuk metabolisme obat eksogen tapi juga substansi endogen yang sebaliknya akan sulit untuk di-ekskresikan oleh sel (contoh: bilirubin dan kolesterol). Pada kebanyakan kasus, metabolisme ini melibatkan konversi substansi lipofilik (hidrofobik), yang sulit di-ekskresikan dari sel karena cenderung berbagi dengan membran sel, menjadi lebih hidrofilik. Proses ini melibatkan katalisis perubahan kovalen untuk membuat substansi lebih bermuatan, sehingga akan lebih siap berbagi ke dalam media encer atau setidaknya cukup terlarut dalam empedu. Sebagai hasil dari proses ini (biotransformasi), beberapa substansi yang sebaliknya akan tertahan dalam membran selular dapat diekskresikan langsung ke urin atau diangkut ke empedu untuk diekskresikan dalam feces. c. Fase biotransformasi Biotransformasi terjadi dalam 2 fase. Reaksi fase 1 melibatkan reduksi-oksidasi dimana grup fungsional yang mengandung oksigen ditambahkan ke substansi untuk di-ekskresikan, fase ini menyebabkan substansi menjadi lebih reaktif dan memungkinkan reaksi lain mengubahnya menjadi larut air. Reaksi fase 2 biasanya melibatkan perlekatan kovalen obat ke molekul pembawa yang larut air seperti gula asam glukuronik atau peptida 13

glutation. Sayangnya, dengan membuat substansi lebih reaktif secara kimiawi, fase 1 sering mengubah obat beracun ringan menjadi senyawa lebih beracun sehingga bila konjugasi oleh enzim fase 2 gagal, senyawa reaktif tersebut dapat bereaksi dan merusak struktur selular lainnya. d. Peran apolipoprotein dalam pelarutan dan pengangkutan lipid Jalur detoksfikasi dan transport empedu memperkenankan hepatosit untuk mengubah berbagai substansi dengan berat molekular ringan yang bersifat hidrofobik menjadi lebih hidrofilik sehingga dalam bentuk larut air, mereka dapat di-ekskresikan (dalam empedu atau oleh ginjal). Namun, tubuh juga memerlukan mekanisme yang membuat lipid tersedia untuk berbagai jaringan (contoh: untuk sintesis membran) dan memindahkan lipid berlebih yang tidak digunakan jaringan. Oleh karena itu, lipid harus dilarutkan dalam bentuk terurai sehingga dapat diangkut melalui aliran darah. untuk tujuan itulah, hepatosit men-sintesis kelompok apolipoprotein khusus. e. Produksi binding proteins Berbagai sel dalam liver men-sintesis protein yang mengikat substansi tertentu sangat kuat (contoh: beberapa vitamin, mineral, dan hormon). Pada beberapa kasus, hal ini memperkenankan transportasi mereka dalam aliran darah, dimana sebaliknya mereka akan menjadi tidak larut (contoh: steroid terikat pada steroid-binding globulin, yang disintesis dan disekresi oleh hepatosit). Pada kasus lain, binding proteins yang dibuat oleh liver (contoh: thyroid hormone-binding globulin) memperkenankan transportasi substansi spesifik (contoh: thyroxine) dalam bentuk tidak sepenuhnya mudah diambil oleh jaringan. Dalam keadaan ini, konsentrasi efektif substansi tersebut terbatas pada konsentrasi bebasnya dalam kesetimbangan, dan ikatan fraksinya yang kuat membentuk tempat penyimpanan substansi tersebut yang dibuat tersedia perlahan seiring fraksi bebas dimetabolisme, sehingga memperpanjang half-life-nya. Pada beberapa kasus, binding protein memperkenankan liver untuk mengumpulkan substansi spesifik dalam konsentrasi cukup tinggi dan menyimpannya dalam bentuk non-toksik. Sebagai contoh adalah besi yang merupakan nutrisi esensial. Besi bebas dapat cukup beracun untuk sel, baik langsung sebagai oksidan maupun tidak langsung sebagai nutrisi esensial 14

yang diperlukan oleh agen infeksius. Pengendalian besi tubuh terjadi pada tingkat enterosit di duodenum, sehingga kecacatan utama pada kelainan kelebihan besi hemokromatosis kemungkinan melibatkan beragam protein penting untuk mengikat dan metabolisme besi. Melalui aksi protein tersebut, tubuh mendapatkan besi yang diperlukan tanpa mengijinkan besi bebas berlebih untuk menyebabkan kerusakan atau mendukung patogen. Transferrin adalah iron-binding protein yang disintesis dan disekresi ke aliran darah oleh liver. Saat berikatan dengan besi bebas pada pH normal, transferrin mengalami perubahan konformasi sehingga memiliki afinitas tinggi terhadap reseptor membran spesifik di hepatosit (reseptor transferrin). Pada pengikatan reseptor, kompleks transferrin-reseptor transferrin masuk ke dalam jalur endositik, yaitu lingkungan yang secara progresif lebih asam. Di sana, di pH rendah, besi tidak lagi berikatan dengan transferrin. Tapi bagaimanapun, perubahan konformasi yang terjadi saat pH rendah memperkenankan transferrin untuk mempertahankan ikatan ber-afinitas tingginya dengan reseptor walau tanpa besi yang terikat. Sehingga, saat reseptor di-daur ulang kembali ke permukaan, dia membawa transferrin kosong, lalu dengan presentasi lingkungan aliran darah pH 7.4, transferrin kosong dilepaskan dari reseptor dan siklusnya terulang kembali. Dengan cara ini, transferrin dan reseptornya menjaga aliran darah bebas dari besi yang tidak terikat. Sementara itu, besi bebas yang dilepaskan dari transferrin dalam lingkungan asam endosom, diangkut ke sitoplasma hepatosit, dimana di sana berikatan dengan ferritin, yaitu protein sitoplasmik tempat penyimpanan besi. Hal ini menyediakan cadangan yang dapat digunakan saat merespon terhadap kebutuhan tubuh tapi membuat besi tidak dapat diambil patogen dan menjaganya dari menyebabkan efek toksik langsung. Beberapa fungsi pengikatan dan penyimpanan melibatkan sel aksesori, yaitu penyimpanan vitamin A yang terjadi dalam droplet lemak di liposit sistem RE. liposit telah terlibat dalam patogenesis gangguan liver kronik dan sirosis. Kerusakan pada sel lain melepaskan sitokin yang meng-aktifkan liposit, liposit merespon dengan berproliferasi dan men-sintesis kolagen sehingga menyebabkan peningkatan matriks ekstraselular dan berkontribusi terhadap fibrosis hepatis.

15

Fungsi Protektif dan Pembersihan a. Fungsi fagositik dan endositik sel kupffer Liver membantu membuang bakteri dan antigen yang telah menembus pertahanan usus untuk masuk darah portal dan juga berpartisipasi dalam membersihkan sirkulasi debris selular yang dihasilkan secara endogen. Ternyata, reseptor khusus pada permukaan sel kupffer berikatan dengan glikoprotein (via reseptor karbohidrat), dengan material terbungkus imunoglobulin (via reseptor Fc), atau dengan komplemen (via reseptor C3), sehingga memperkenankan protein plasma yang rusak, faktor pembekuan yang teraktivasi, kompleks imun, dan sel darah tua dikenali dan dibuang. b. Metabolisme ammonia Ammonia yang dihasilkan dari deaminasi asam amino, dimetabolisme dalam hepatosit menjadi substansi urea yang lebih tidak toksik. Kehilangan fungsi ini akan menyebabkan perubahan status mental, manifestasi umum dari penyakit liver berat atau stadium akhir. c. Sintesis glutathione oleh hepatosit Glutathione adalah reagen reducing intraselular (sitoplasmik) utama, sehingga penting untuk mencegah kerusakan oksidatif terhadap protein selular, substrat ini juga berperan dalam fase 2 reaksi konjugasi detoksifikasi obat.

16

2.3 Liver Function Test (LFT)


LFT adalah kelompok pemeriksaan laboratorium darah biokimia klinis yang dilakukan untuk memberikan informasi mengenai keadaan liver seseorang. Pemeriksaan ini dilakukan pada sampel serum/plasma darah seseorang yang diambil dengan cara phlebotomy. Pemeriksaan ini terdiri dari beberapa

parameter, ada yang berhubungan dengan fungsionalitasnya (cth: albumin), dengan integritas selularnya (cth: transaminase), dan dengan kondisi yang berhubungan dengan saluran empedu (gamma-glutamyl transferase dan alkaline phosphatase). Liver transaminase (AST/ALT) adalah enzim yang normalnya berada di dalam hepatosit dan kehadirannya di serum merupakan pertanda nekrosis sel liver sehingga sebenarnya bukan merupakan mengindikasikan dari fungsi liver. Pemeriksaan ini berguna untuk mendeteksi adanya kelainan liver, membedakan tipe kelainan liver yang berbeda-beda, mengukur luasnya kerusakan liver yang diketahui, dan mengikuti responnya terhadap pengobatan. a. Albumin Adalah protein yang spesifik dibuat oleh liver dan dapat diukur dengan murah dan mudah. Albumin adalah komponen utama dari protein total (sisanya dari globulin). Tingkat albumin berkurang pada penyakit liver kronik, seperti sirosis dan juga pada sindrom nefrotik dimana terbuang lewat urin. Konsekuensi dari tingkat albumin yang rendah adalah edema oleh tekanan onkotik intravaskular lebih rendah daripada ruang ekstravaskular. Nilai normal yang disarankan adalah 3.5-5.3 g/dL. b. AST/ALT Aspartate transaminase (AST) atau serum glutamic oxaloacetic transaminase (SGOT) atau aspartate aminotransferase (ASAT) sama dengan Alanin aminotransferase (ALT) atau serum glutamic pyruvic transaminase (SGPT) dalam hal merupakan enzim yang terdapat di dalam sel parenkim liver. Namun, AST terdapat juga pada eritrosit, otot jantung dan skeletal sehingga kurang spesifik untuk kerusakan liver, berbeda dengan ALT yang spesifik hanya terdapat di dalam sel hepar. Walaupun sama-sama terletak di dalam parenkim sel hepar, AST tepatnya berada di dalam

17

mitokondria sel tersebut, sedangkan ALT berada di sitoplasma dan mitokondria sel hepar. Sehingga saat terjadi kerusakan liver akut, membran sel liver yang mengalami kerusakan duluan sehingga ALT terlepas ke darah dan menyebabkan jumlahnya di serum meningkat, lalu lama-lama ketika terjadi kerusakan lebih masif pada sel liver dan keseluruhan bagian sel rusak hingga melibatkan mitokondria, barulah AST terlepas ke darah dan jumlahnya meningkat juga di serum. Nilai normal yang disarankan untuk enzim ini adalah 6-40 IU/L. Rasio AST/ALT atau dikenal juga dengan istilah De Ritis Ratio terkadang berguna untuk membedakan penyebab kerusakan liver. Ratio ini tidak berguna bila nilai AST dan ALT dalam batas normal/ tidak meningkat. Interpretasinya adalah: Ratio >2.0: kemungkinan merupakan hepatitis alkoholik atau karsinoma hepatoselular Ratio >1.0 dan <2.0: kemungkinan sirosis Ratio <1.0: hepatitis virus (tingkat AST dan ALT sangat tinggi) c. Alkaline phosphatase Adalah enzim yang berada di dalam sel yang melapisi saluran empedu dalam liver. Nilainya meningkat saat terjadi obstruksi saluran empedu yang besar, kolestasis intrahepatik atau penyakit infiltratif pada liver. ALP juga terdapat pada tulang dan jaringan plasenta, sehingga jumlahnya lebih tinggi pada anak kecil yang masih bertumbuh (tulang-tulangnya sedang remodeling) dan pada orang tua dengan penyakit Paget. Nilai normal yang disarankan adalah 30-120 IU/L. d. Bilirubin Bilirubin indirek/unconjugated adalah hasil pemecahan heme (bagian dari hemoglobin pada eritrosit). Bilirubin indirek sangat hidrofobik dan bergantung pada transportasi albumin yang bersirkulasi dalam darah. Oleh karena itu, adanya konsentrasi obat hidrofobik ( antibiotik tertentu, diuretik) dan asam lemak bebas yang tinggi dapat menyebabkan peningkatan bilirubin indirek. Liver bertugas untuk membersihkan darah dari bilirubin indirek dan sekitar 30% bilirubin diambil oleh liver normal setiap melewati liver. Bilirubin indirek yang diambil hepatosit, dikonjugasi (diubah menjadi larut 18

air) oleh UDP-glucuronyl-transferase dan disekresikan ke empedu oleh CMOAT, dimana di-ekskresikan ke usus. Di usus, bilirubin

direk/conjugated dapat dimetabolisme oleh bakteri usus, di-eliminasi, atau diserap. Metabolisme bilirubin menjadi urobilinogen diikuti dengan reabsorpsi urobilinogen menyebabkan warna kuning pada urin. Metabolisme urobilinogen selanjutnya menjadi sterkobilin saat di kolon menyebabkan warna feces coklat. Oleh karena itu, warna feces yang putih/seperti dempul merupakan indikator terhambatnya pemrosesan bilirubin sehingga

berpotensi karena disfungsi liver atau kolestasis. Nilai normal bilirubin total yang disarankan adalah 0.1-1.0 mg/dL. Peningkatan bilirubin total menyebabkan kuning dan dapat

mengindikasikan beberapa masalah, yaitu: Pre-hepatik: peningkatan produksi bilirubin, bisa karena beberapa penyebab, termasuk anemia hemolitik dan perdarahan internal. Hepatik: masalah dengan liver, dimana direfleksikan sebagai kurangnya metabolisme bilirubin (berkurangnya pengambilan oleh hepatosit, terganggunya konjugasi bilirubin, dan berkurangnya sekresi bilirubin oleh hepatosit). Contohnya adalah sirosis dan hepatitis virus. Post-hepatik: obstruksi saluran empedu, direfleksikan sebagai defisiensi pada eksresi bilirubin (obstruksi bisa terdapat di dalam liver atau saluran empedu). Diagnosis banding dapat lebih dipersempit dengan melihat tingkat bilirubin direk/conjugated, yaitu; Bila bilirubin direk normal dengan bilirubin indirek yang meningkat lokasi masalahnya di hulu konjugasi bilirubin dalam liver, dicurigai hemolisis, hepatitis virus, atau sirosis. Bila bilirubin direk meningkat berarti liver mengkonjugasi bilirubin secara normal, tapi tidak bisa meng-ekskresikannya. Dicurigai obstruksi saluran empedu oleh batu empedu atau kanker. Nilai normal bilirubin direk yang disarankan adalah 0.1-0.4 mg/dL. e. INR (International Normalized Ratio) Liver bertugas mem-produksi beberapa faktor koagulasi jalur ekstrinsik (II, VII, IX, X) yang bergantung pada vitamin K. Penilaian INR, rasio nilai prothrombin time (PT) sampel dengan nilai PT normal, mengukur 19

kecepatan jalur koagulasi tertentu dan membandingkannya dengan yang normal. Peningkatan INR berarti darah memerlukan waktu lebih banyak dari biasa untuk membeku. INR hanya akan meningkat bila liver rusak sehingga sintesis faktor koagulasi yang bergantung vitamin K terganggu. Nilai normal INR yang disarankan adalah 0.8-1.2, nilai INR yang tinggi, yaitu > 5 memiliki resiko tinggi perdarahan. Nilai normal PT yang disarankan adalah 11-16 detik. f. Serum glukosa Kemampuan liver untuk glukoneogenesis biasanya merupakan fungsi terakhir yang terganggu dalam keadaan gagal liver. g. Gamma glutamyl transpeptidase (Gamma GT) Walaupun lebih spesifik untuk liver dan lebih sensitif untuk kerusakan kolestasis daripada ALP, gamma GT dapat meningkat hanya karena disfungsi liver tingkat sub-klinis yang minor. Gamma GT biasa meningkat pada toksisitas alkohol kronik. Nilai normal yang disarankan adalah 0-42 IU/L.

20

BAB 3 PEMBAHASAN
3.1 Definisi Sirosis
Sirosis adalah kelainan ireversibel dari arsitektur liver yang normal, ditandai oleh kerusakan hepar, fibrosis, dan regenerasi nodular. Presentasi klinisnya merupakan konsekuensi dari disfungsi hepatoselular yang progresif dan hipertensi portal. Induksi fibrosis terjadi dengan aktivasi sel stellata hepar yang menyebabkan peningkatan pembentukan kolagen dan komponen ekstraselular matriks lainnya. Berdasarkan fungsi liver yang terkompensasi, sirosis dibagi menjadi 2 tipe yaitu sirosis stabil terkompensasi dan sirosis tidak terkompensasi. Pasien dengan sirosis tidak terkompensasi harus mempertimbangkan transplantasi liver. Hipertensi portal adalah ciri signifikan dari komplikasi sirosis dan bertanggung jawab untuk ascites dan varises esofagogastrik, yaitu 2 komplikasi yang menandakan sirosis tidak terkompensasi. Komplikasi sirosis dasarnya sama walaupun etiologinya berbeda-beda dengan etiologi tersering adalah alkoholik, hepatitis virus kronik, dan sirosis biliaris.

3.2Epidemiologi
Penderita sirosis hepatis lebih banyak dijumpai pada laki-laki daripada perempuan dengan perbandingan 1,6:1. Di seluruh dunia, data epidemiologis sirosis hepatis berbeda pada tiap-tiap negara. Insiden di China, Srilanka, dan India berkisar 4-7%, di Amerika Serikat 2-4%. Penyakit liver kronik dan sirosis menyebabkan sekitar 35,000 kematian setiap tahunnya di Amerika Serikat. Sirosis adalah penyebab kematian ke-9 terbesar di Amerika Serikat dan bertanggung jawab untuk 1.2% dari seluruh kematian di negara tersebut. Penderita sirosis rata-rata berada pada usia 40-49 tahun dan banyak yang meninggal pada usia 50-60 tahun. Di Indonesia sendiri belum terdapat data yang dapat mempresentasikan jumlah penderita sirosis secara akurat namun secara umum diperkirakan angka insiden sirosis di rumah sakit seluruh indonesia berkisar antara 0.6-14.5%. 21

Di negara maju, sirosis merupakan penyebab kematian terbesar ke-3 pada pasien berusia 45-46 tahun (setelah penyakit kardiovaskular dan kanker). Di seluruh dunia, sirosis menempati urutan ke-7 penyebab kematian terbanyak.

3.3Etiologi
Sirosis memiliki banyak etiologi yaitu: Infeksi: hepatitis virus tipe B, C, D dan toxoplasmosis Penyakit genetik: Wilsons disease, hemokromatosis, defisiensi 1antiprotease, penyakit penyimpanan glikogen, sindrom Fanconi, cystic fibrosis Obat dan racun: metotrexate, alkohol Lain-lain: sarcoidosis, graft-versus-host disease, inflammatory bowel disease, diabetes melitus, obstruksi bilier kronik, kelainan metabolisme, gagal jantung kongestif kronik, sirosis biliaris primer (autoimun) Kerusakan awalnya dapat disebabkan oleh suatu proses yang panjang. Ciri pentingnya adalah kerusakan liver tidak akut dan sembuh sendiri tapi kronik dan progresif. Di Amerika Serikat, penyalahgunaan alkohol adalah penyebab sirosis tersering. Di negara lain, agen infeksius (HBV dan HCV) adalah penyebab tersering.

3.4Patogenesis
Peningkatan sintesis kolagen dan komponen jaringan ikat atau membran basal lainnya pada matriks ekstraselular dikatakan terlibat dalam perkembangan fibrosis hepatis dan dengan demikian dalam patogenesis sirosis. Peran matriks ekstraselular sendiri dalam fungsi selular adalah terlibat dalam mengatur aktivitas sel-sel yang sedang berhubungan dengan apapun. Dengan demikian, fibrosis berdampak tidak hanya secara fisik pada aliran darah yang melalui liver tapi juga fungsi sel-sel tersebut. Fibrosis hepatis tampak terjadi dalam 3 situasi yaitu sebagai respon imun, bagian dari proses penyembuhan luka, dan sebagai respon terhadap agen yang menginduksi fibrogenesis primer. Spesies HBV dan Schistosoma adalah contoh bagus dari agen yang menyebabkan fibrosis berdasarkan respon imunologis. Agen-agen seperti karbon tetraklorida atau hepatitis A yang menyerang dan 22

membunuh hepatosit secara langsung adalah contoh dari agen yang menyebabkan fibrosis sebagai bagian dari proses penyembuhan luka. Pada kedua proses tersebut, baik respon imun atau penyembuhan luka, fibrosis dipicu secara tidak langsung oleh efek sitokin yang dilepaskan dari sel-sel inflamasi yang meng-invasi. Akhirnya, agen-agen tertentu seperti ethanol dan besi dapat menyebabkan fibrogenesis primer dengan secara langsung meningkatkan transkripsi gen kolagen dan sehingga meningkatkan juga jumlah jaringan ikat yang disekresikan oleh sel-sel. Pelaku utama dalam seluruh mekanisme peningkatan fibrogenesis tersebut kemungkinan adalah sel stelata/liposit/sel penyimpan lemak pada sistem retikuloendotelial hepatis. Sebagai respon terhadap sitokin, liposit

berdiferensiasi dari sel-sel yang tenang dimana vitamin A disimpan ke dalam myofibroblas, yang kehilangan kemampuan penyimpanan vitamin A-nya dan menjadi terlibat secara aktif dalam produksi matriks ekstraselular. Sebagai tambahan terhadap sel stelata, sel fibrogenik juga didapatkan dari fibroblast portal, fibrosit yang bersirkulasi, sumsum tulang, dan transisi sel mesenkimal epitelial. Tampak bahwa fibrosis hepatis terjadi dalam 2 stadium. Stadium awal ditandai dengan perubahan dalam komposisi matriks ekstraselular dari kolagen yang non-cross-linked dan non-fibril-forming menjadi kolagen yang lebih padat dan sasaran pembentukan cross-link, pada stadium ini, kerusakan liver masih reversibel. Stadium kedua melibatkan pembentukan cross-link kolagen subendotelial, proliferasi sel myoepitelial, dan gangguan arsitektur hepar dengan kemunculan nodul yang beregenerasi. Stadium kedua ini bersifat ireversibel. Sirosis tetap merupakan keadaan dinamis dimana intervensi tertentu, walaupun dalam stadium lanjut, dapat menghasilkan keuntungan seperti regresi jaringan parut dan perbaikan klinis.

23

Bukti terbaru menunjukkan bahwa proses aktivasi liposit adalah tahapan yang terjadi minimal dalam 2 tahap. Tahap pertama adalah inisiasi yang ditandai dengan pembesaran selular, ekspresi otot polos -aktin, dan induksi reseptor sitokin; stimulus awal dapat termasuk faktor parakrin tidak dikenali dari sel kupffer, hepatosit, atau keduanya. Termasuk dalam inisiasi juga adalah gangguan awal pada matriks ekstraselular melalui sekresi kolagenase tipe IV oleh liposit, sehingga akhirnya digantikan oleh kolagen fibril-forming. Kelangsungan proses ini menunjukkan efek selanjutnya dari sitokin proliferatif dan fibrogenik dalam sel dan stimulasi tambahan sebagai respon terhadap perubahan matriks ekstraselular. Tanpa memperhatikan efek-efek yang mungkin terjadi pada fungsi hepatosit, peningkatan fibrosis secara nyata mengubah sifat aliran darah dalam liver sehingga menyebabkan komplikasi yang akan dibahas lebih lanjut pada sub-bab selanjutnya. 24

Keadaan dimana alkohol menyebabkan penyakit liver kronik dan sirosis masih belum dipahami secara pasti. Namun, penyalahgunaan alkohol kronik berhubungan dengan kerusakan sintesis dan sekresi protein, kerusakan mitokondria, peroksidasi lemak, pembentukan asetaldehida dan interaksinya dengan protein selular dan lipid membran, hipoxia selular, dan sitotoksik cellmediated dan antibody-mediated. Kepentingan yang terkait dari masing-masing faktor tersebut dalam menghasilkan kerusakan sel belum diketahui. Faktor genetik, nutrisi, dan lingkungan (termasuk pemaparan terhadap hepatotoksin lain secara bersamaan) juga mempengaruhi perkembangan penyakit liver pada alkoholik kronik. Akhirnya, kerusakan liver akut (cth: karena terpapar terhadap alkohol atau toksin lain) dimana pada orang dengan liver normal dapat sembuh total, kemungkinan dapat cukup menghasilkan dekompensasi ireversibel (cth: sindrom hepatorenal) pada pasien dengan sirosis hepatis yang mendasari.

3.5Patologi
Secara kasar, liver dapat menjadi besar atau kecil, tapi selalu berkonsistensi keras. Biopsi liver adalah metode definitif satu-satunya untuk mendiagnosis sirosis. Secara histologi, semua bentuk sirosis ditandai dengan 3 penemuan: (1) gangguan nyata dan jelas pada arsitektur hepatik, (2) jaringan parut sebagai hasil peningkatan deposisi jaringan fibrosa dan kolagen, dan (3) nodul regeneratif dikelilingi jaringan parut. Bila nodul-nodulnya kecil (<3mm) dan ukurannya uniform, proses ini dinamakan sirosis mikronodular. Pada sirosis makronodular, nodul-nodulnya >3mm dengan ukuran bervariasi. Sirosis akibat penyalahgunaan alkohol biasanya mikronodular tapi bisa juga makronodular atau keduanya. Jaringan parut kemungkinan paling parah di regio sentral, atau berkas jaringan ikat padat dapat bergabung dengan area portal dan sentral. Penemuan histologi yang lebih spesifik dapat membantu menegakkan penyebab sirosis. Sebagai contoh, invasi dan destruksi duktus biliaris oleh granuloma menunjukkan sirosis biliaris primer (autoimun); deposisi besi berlebih dalam hepatosit dan duktus biliaris menunjukkan hemokromatosis; dan hyalin alkoholik dan infiltrasi dengan sel polimorfonuklear menunjukkan sirosis alkoholik.

25

Histologi liver normal

Pewarnaan Perls untuk besi menunjukkan hemosiderosis deposit besi biru paling mencolok di hepatosit periportal

Histologi menunjukkan sirosis dengan berkas jaringan fibrosa tebal menggantikan jaringan di antara saluran portal (lingkaran titik-titik). Berkas jaringan fibrosa mengelilingi hepatosit yang selamat dan sebagai usaha untuk regenerasi, mereka membentuk nodul parenkim

Histologi alkoholik hepatitis menunjukkan: tanda panah terbuka makrovesikular steatosis; panah tertutup hepatosit menggelembung+ hyaline Mallory; kepala panah neutrofil lobular

Histologi sirosis biliaris primer menunjukkan invasi dan destruksi duktus biliaris intrahepatik oleh granuloma

26

3.6Manifestasi klinis
Manifestasi klinis dari disfungsi hepatoselular progresif pada sirosis sama dengan yang terdapat pada hepatitis akut atau kronik dan termasuk tanda dan gejala konstitusional: mudah lelah, lemas, dan penurunan berat badan; tanda dan gejala GI: mual, muntah, kuning, dan hepatomegali; dan tanda dan gejala ekstrahepatik: eritema palmar, spider angiomas, otot lemas, pembesaran kelenjar parotis dan lakrimal, ginekomastia dan atrofi testis pada laki-laki, siklus menstruasi tidak teratur pada wanita, dan koagulopati. Manifestasi klinis dari hipertensi portal termasuk ascites, portosystemic shunting, ensefalopati, splenomegali, varises esofageal dan gastrik dengan perdarahan intermiten. a. Hipertensi portal Disebabkan oleh peningkatan resistensi vaskular intrahepatik. Liver yang sirosis kehilangan sifat fisiologisnya yaitu sirkuit bertekanan rendah untuk aliran darah yang terdapat pada liver normal. Saat proses patologis (fibrosis) menyebabkan peningkatan tekanan vena intrahepatik yang biasanya rendah, darah mengalir kembali dan menemukan jalur alternatif untuk kembali ke sirkulasi sistemik melewati hepar (bypassing liver). Sehingga, darah dari saluran GI tidak tersaring secara efisien oleh liver sebelum masuk sirkulasi sistemik. Konsekuensi dari portal-to-systemic shunting ini adalah kehilangan fungsi protektif dan pembersihan oleh liver, kelainan fungsional pada garam ginjal dan homeostasis air, dan besarnya peningkatan resiko perdarahan GI dari perkembangan pembuluh darah yang membesar yang membawa darah vena melewati hepar (varises esofageal). Walaupun tanpa kelainan intrinsik parenkim hepar, portal-to-systemic shunting dapat menyebabkan ensefalopati (perubahan status mental akibat gagal menyingkirkan racun yang terabsorbsi dari saluran GI), perdarahan GI (akibat varises esofageal), malabsorbsi lemak dan vitamin larut lemak (akibat kehilangan resirkulasi enterohepatik empedu) dengan koagulopati, hiperglikemia (akibat berkurangnya efisiensi ekstraksi gula post prandial dari darah portal oleh hepatosit sehingga meningkatkan konsentrasi gula darah sistemik).

27

Tekanan darah yang meningkat dalam sinosoid dikembalikan ke vena porta. Oleh karena vena porta miskin katup, tekanan yang meningkat ini dikembalikan ke pembuluh darah lainnya, menyebabkan splenomegali, portal-to-systemic shunting, dan komplikasi sirosis lainnya.

28

b. Ascites Adalah kehadiran cairan yang berlebih dalam rongga peritoneum. Hasil pemeriksaan fisik abdomen pada pasien dengan ascites adalah peningkatan ukuran lingkar abdomen, terdapat undulasi, balotemen liver (+), dan shifting dullness. Ascites dapat terjadi pada pasien dengan kondisi selain penyakit liver, seperti malnutrisi kalori protein (hipoalbuminemia) dan kanker (obstruksi limfatik). Pada pasien dengan penyakit liver, ascites disebabkan karena hipertensi portal. Sangatlah bermanfaat untuk mengenali kelainan liver dengan pembentukan ascites terjadi dalam spektrum klinis yang luas. Pada satu sisi, hipertensi portal terkompensasi penuh tanpa ada ascites dikarenakan volume ascites yang dihasilkan kurang dari 800-1200mL/d kapasitas drainase limfatik peritoneal. Pada sisi ekstrim, adalah sindrom hepatorenal yang fatal dimana pasien dengan penyakit liver, biasanya dengan ascites berat, tidak tertahankan terjadi gagal ginjal akut berprogresif cepat. Sindrom hepatorenal sepertinya dipicu oleh vasokonstriksi renal yang hebat dan tidak tepat, dan ditandai oleh retensi natrium yang ekstrim walaupun tidak ada penurunan volume. Bagaimanapun, kehadiran ascites pada pasien dengan penyakit liver berhubungan dengan kelangsungan hidup jangka panjang yang buruk. Hipertensi portal dan retensi natrium yang tidak tepat oleh renal adalah elemen penting dari seluruh teori terbentuknya ascites. Hasil akhir ascites terjadi saat cairan peritoneal yang banyak melebihi kapasitas drainase limfatik, sehingga terjadi peningkatan tekanan hidrostatik dalam pembuluh limfe. Kemudian cairan dapat tampak keluar dari limfatik dan menggenang dalam rongga abdomen sebagai ascites. Hipotesis vasodilatasi/underfill mengajukan bahwa kejadian awal dalam pembentukan ascites adalah vaskular, dengan berkurangnya volume sirkulasi yang efektif menyebabkan aktivasi sistem renin-angiotensin dan kemudian retensi natrium oleh renal. Hipotesis ini menyatakan bahwa peningkatan tekanan sinusoid hepatik menyebabkan darah terkumpul di pembuluh vena splanchnic sehingga terjadi underfilling pada vena sentralis dan diversi volume intravaskular ke limfatik hepatik. Hipotesis vasodilatasi splanchnic atau arteri perifer menambahkan ide bahwa, dengan portal-to29

systemic shunting, produk vasodilator (nitric oxide), yang normalnya dibersihkan oleh liver, dikirim ke sirkulasi sistemik, dimana mereka menyebabkan vasodilatasi arteriolar perifer, terutama arteri splanchnic. Hasil berkurangnya resistensi vaskular arteri berhubungan dengan berkurangnya tekanan pengisian sentral, berkurangnya perfusi arteri renal, refleks vasokonstriksi arteri renal, dan peningkatan resorpsi natrium di tubulus renal. Retensi natrium meningkatan volume intravaskular, dimana memperparah hipertensi vena porta. Ketidakseimbangan antara tekanan hidrostatik dan onkotik dalam vena porta menyebabkan terbentuknya ascites.

30

c. Sindrom hepatorenal 10% pasien dengan penyakit liver dapat mengalami jenis penyakit ginjal yang sulit dipahami, disebut sindrom hepatorenal, yang memiliki prognosis buruk. Sindrom ini ditandai dengan peningkatan serum creatinine dan berkurangnya volume urin yang progresif. Sindrom hepatorenal tipe 1 adalah yang progresivitasnya cepat, yaitu dengan peningkatan dua kali lipat konsentrasi serum creatinine mencapai lebih dari 2.5mg/dL dalam waktu kurang dari 2 minggu, dimana tipe 2 adalah yang progresivitasnya lambat. Sindrom ini biasanya terjadi pada pasien dengan ascites berat dan sering dipicu oleh usaha diuresis agresif yang berlebihan di rumah sakit atau episode peritonitis bakteri spontan. Sindrom hepatorenal ditandai dengan vasokonstriksi berat pada sirkulasi renal. Urin yang diproduksi mengandung sedikit natrium. Namun, saat tekanan vena sentral diukur, pasien tidak menunjukkan penurunan volume intravaskular dan kelainan ini tidak merespon terhadap hidrasi dengan normal saline. Kelainan renal pada sindrom ini dianggap fungsional karena tidak ditemukan kelainan patologis yang dikenali pada ginjal. Sebagai tambahan, saat ginjal dari pasien sindrom hepatorenal yang meninggal ditransplantasikan, ginjal tersebut berfungsi baik pada pasien tanpa penyakit liver. Sebuah penelitian membuktikan keberhasilan obat vasokonstriktor (analog vasopressin atau agen -adrenergik) yang dikombinasi dengan albumin dalam mengobati sindrom hepatorenal, sehingga menunjukkan bahwa perubahan hemodinamik, yang menyebabkan berkurangnya perfusi renal, sebagai penyebab utama. Terdapat spekulasi bahwa nitric oxide (mediator vasodilatasi arteri perifer) dikombinasi dengan sistem saraf simpatik dan vasokonstriksi renal yang dimediasi oleh endothelin berperan dalam retensi garam dan air pada sirosis sehingga memicu sindrom hepatorenal.

d. Hipoalbuminemia dan edema perifer Perburukan progresif fungsi hepatoselular pada sirosis dapat menyebabkan penurunan konsentrasi albumin dan protein serum lainnya

31

yang disintesis oleh liver. Saat konsentrasi protein plasma tersebut turun, maka tekanan onkotik plasma turun, sehingga membalikkan keseimbangan hemodinamik ke arah perkembangan edema perifer dan ascites. Perubahan hemodinamik ini lebih jauh lagi berkontribusi terhadap keadaan penahanan natrium yang berlebihan walaupun total natrium dan air dalam tubuh overload yang tampak pada hasil urinalisis. Natrium serum kemungkinan rendah karena tertumpang tindih penahanan air yang disebabkan oleh pelepasan hormon anti-diuretik yang dipicu oleh stimulus volume. Jumlah kalium serum yang rendah dan asidosis metabolik dapat terjadi sebagai akibat peningkatan jumlah aldosterone yang merespon terhadap pelepasan renin dan angiotensin II oleh ginjal, karena merasakan penurunan intravaskular aferen.

e. Peritonitis bakteri spontan Adalah perkembangan ascites terinfeksi tanpa adanya kejadian jelas (seperti perforasi usus) yang bertanggung jawab masuknya organisme patogenik ke dalam rongga peritoneum. Tanda dan gejalanya adalah demam, hipotensi, nyeri abdomen/nyeri tekan, berkurang atau absennya bising usus, dan ensefalopati hepatik dengan onset tiba-tiba. Pasien dengan volume ascites yang besar atau level protein cairan ascites yang sangat rendah, beresiko tinggi terjadi komplikasi ini. Cairan ascites merupakan medium kultur yang sangat baik untuk beragam patogen, termasuk enterobacteriaceae (Escherichia coli), grup D streptococci (enterococci), Streptococcus pneumonia, dan streptococci viridans. Resiko yang lebih besar pada pasien dengan level protein cairan ascites yang rendah mungkin dikarenakan tingkat aktivitas opsonisasi yang rendah di dalam cairan tersebut. Mekanisme pasti peritonitis bakteri spontan masih belum diketahui. Hal ini bisa terjadi karena perkembangbiakan bakteri dalam cairan ascites via darah atau limfe atau oleh bakteri yang melintasi dinding usus. Organisme enterik dapat masuk darah vena porta via kolateral portosistemik, melewati/tanpa melalui sistem retikuloendotelial liver. Sebenarnya

penyingkiran bakteri oleh sel kupffer dalam liver adalah lini pertahanan terakhir dalam menjaga bakteri dari usus tidak masuk ke dalam sirkulasi 32

sistemik. Namun oleh karena porto-to-systemic shunting, infeksi dapat dengan cepat menjadi sistemik dan akhirnya sepsis.

f. Varises dan perdarahan gastroesofageal Saat aliran darah yang melalui liver terhambat secara progresif, tekanan vena porta hepatis meningkat. Sebagai respon terhadap peningkatan tekanan vena porta, terjadi pembesaran pembuluh darah yang beranastomosis dengan vena porta, seperti yang terdapat pada permukaan usus dan esofagus bawah. Pembesaran pembuluh darah ini dinamakan varises. Pemeriksaan fisik mungkin bisa menunjukkan pembesaran pembuluh hemoroidal dan periumbilikal. Varises gastroesofageal adalah yang paling signifikan secara klinis, bagaimanapun, karena kecendrungannya untuk ruptur. Hasilnya perdarahan yang masif sering mengancam nyawa karena varises di lokasi tersebut sulit untuk disumbat. Perdarahan GI dari varises dan sumber lain (ulkus duodenal, gastritis) pada pasien sirosis sering diperparah oleh koagulopati.

g. Ensefalopati hepatik Disebabkan oleh beragam gangguan metabolisme protein dalam liver, termasuk kerusakan kemampuan liver untuk mendetoksfikasi ammonia menjadi urea sehingga terjadi overload ammonia, hal ini sebagai hasil dari penyakit liver berat tidak terkompensasi, kegagalan hepatosit atau portal-tosystemic shunting sehingga berefek peningkatan konsentrasi toksin yang bekerja di sentral, termasuk ammonia hasil metabolisme asam amino, ditandai dengan muncul dan hilangnya perubahan status mental. Kelainan beragam mulai dari perubahan status mental yang ringan hingga obtundasi berat. Perubahan pada pola tidur mulai dengan hipersomnia dan berprogres menjadi perubahan siklus tidur-bangun sering menjadi tanda awal. Perubahan kognitif termasuk kelainan mental spektrum penuh, beragam mulai dari kebingungan ringan, apatis, agitasi, euforia, dan gelisah, hingga kebingungan yang jelas dan bahkan koma. Perubahan motorik juga beragam mulai dari tremor halus, koordinasi melambat, dan asterixis hingga postur deserebrasi dan flasid. Asterixis adalah fenomena hilangnya myoelektrikal yang intermiten, ditunjukkan oleh banyak kelompok otot dan diperparah 33

oleh kelelahan. Hal ini paling bagus ditunjukkan dengan meminta pasien untuk mem-fleksikan pergelangan tangannya dengan jari-jari ter-ekstensi lalu memantau adanya pergerakkan mengepak pada jari-jari. Hal ini diduga karena kurangnya input sensori ke formatio retikularis batang otak sehingga menyebabkan kehilangan postur untuk sementara. Edema serebral yang merupakan ciri penting pada pasien ensefalopati akibat penyakit liver akut, ternyata tidak tampak pada pasien ensefalopati akibat sirosis. Presipitan ensefalopati hepatik adalah: Peningkatan jumlah nitrogen: perdarahan GI, kelebihan diet protein, azotemia, konstipasi Ketidakseimbangan elektrolit: hipokalemia, alkalosis, hipoxia, hipovolemia Obat-obatan: opioid, sedatif, diuretik Lain-lain: infeksi, operasi, bertumpang tindih dengan penyakit liver akut, penyakit liver progresif Presipitan ensefalopati tersering adalah perdarahan GI, peningkatan intake diet protein, dan peningkatan kecepatan katabolisme protein akibat infeksi. Perdarahan GI menyebabkan peningkatan produksi ammonia dan produk lain melalui pemecahan protein darah oleh mikroba saluran GI. Demikian pula, karena pembersihan obat tahap pertama yang terganggu, pasien sirosis sangat sensitif terhadap sedatif dan obat lain yang normalnya dimetabolisme di liver. Secara keseluruhan akhirnya produksi ammonia meningkat padahal kemampuan detoksifikasi ammonia menurun akibat penyakit liver. Patogenesis ensefalopati hepatik sulit dipahami. mekanisme pertama mengajukan bahwa ensefalopati disebabkan oleh toksin dalam usus seperti ammonia, yang didapat dari degradasi metabolik urea atau protein; glutamin, yang didapat dari degradasi ammonia; atau mercaptans, yang didapat dari degradasi senyawa yang mengandung sulfur. Oleh karena shunt anatomik atau fungsional, toksin ini melewati proses detoksifikasi oleh liver dan menyebabkan perubahan status mental. Peningkatan jumlah ammonia, glutamin, dan mercaptans dapat ditemukan di darah dan cairan serebrospinal.

34

Namun, jumlah ammonia dan glutamin dalam darah dan CSF kurang berhubungan dengan kehadiran dan tingkat keparahan ensefalopati. Mekanisme kedua mengajukan bahwa mungkin terdapat kerusakan pada sawar darah otak yang normal, menyebabkan sistem saraf pusat mudah terserang oleh berbagai agen berbahaya. Peningkatan jumlah substansi lain, termasuk produk metabolik seperti asam lemak rantai pendek dan metabolit endogen seperti benzodiazepine, juga ditemukan dalam darah. Pentingnya, beberapa pasien menunjukkan perbaikan setelah diberi flumazenil, yaitu antogonis reseptor benzodiazepine. Mekanisme ketiga mengajukan peran GABA, neurotransmiter

penghalang dalam otak. GABA dihasilkan di dalam usus, dan ditemukan peningkatan jumlahnya dalam darah pasien dengan gagal liver. Mekanisme keempat mengajukan terjadi peningkatan masuknya asam amino aromatik ke dalam sistem saraf pusat, menyebabkan peningkatan sintesis neurotransmiter palsu seperti oktopamin dan berkurangnya sintesis neurotransmiter normal seperti norepinefrin. Terapi dibuat untuk memperbaiki status mental dengan mengurangi absorpsi ammonia dan substansi berbahaya lainnya dari saluran GI. Saat pasien diberi karbohidrat non-absorbable laktulosa, yang metabolismenya oleh mikroba menciptakan suasana asam, ammonia terjebak sebagai NH4+ bermuatan dalam lumen usus dan di-ekskresikan berupa diare osmotik. Sehingga, toksin ini dicegah memasuki sirkulasi portal, dan status mental pasien membaik.

h. Koagulopati Faktor yang berperan terhadap koagulopati pada sirosis adalah hilangnya sintesis faktor pembekuan oleh liver, beberapa faktor pembekuan memiliki half-life hanya beberapa jam, dalam keadaan seperti ini, sumber perdarahan yang minor atau self-limited dapat menjadi masif. Secara fungsi, hepatosit juga terlibat dalam pemeliharaan jalur koagulasi normal melalui penyerapan vitamin K (vitamin larut lemak yang

35

penyerapannya tergantung pada aliran empedu), yang diperlukan untuk aktivasi beberapa faktor pembekuan (II, VII, IX, X). Tanda yang mengancam dari keparahan penyakit liver adalah perkembangan

koagulopati yang tidak merespon terhadap parenteral vitamin K, hal ini menunjukkan kurangnya sintesis faktor pembekuan daripada gangguan penyerapan vitamin K karena malabsorpsi lemak. Akhirnya, hilangnya kemampuan liver untuk menyingkirkan faktor pembekuan yang teraktivasi dan produk degradasi fibrin dapat berperan dalam peningkatan kerentanan terkena disseminated intravascular coagulation (DIC), sindrom konsumsi faktor pembekuan yang menyebabkan pembekuan dan pendarahan tidak terkontrol secara bersamaan.

i. Splenomegali dan hipersplenism Pembesaran limpa adalah konsekuensi dari peningkatan tekanan vena porta. Trombositopenia dan anemia hemolitik terjadi karena pengasingan bagian darah yang telah terbentuk di dalam limpa, dimana normalnya mereka dibersihkan dalam limpa setelah menjadi tua dan rusak.

j. Karsinoma hepatoselular Terjadi pada lebih dari 5% pasien sirosis setiap tahunnya. Beberapa faktor etiologi telah dikenali dalam perkembangan tumor ini: Transformasi keganasan ditingkatkan dalam segala bentuk penyakit liver kronik, terutama sirosis. Resiko perkembangan karsinoma hepatoselular meningkat 100 kali lipat pada karier HBV kronik, walaupun tanpa adanya sirosis. Mikotoksin-metabolit dari fungi saprofitik-diketahui sebagai karsinogen hepatik dan telah diusulkan berinteraksi secara sinergis dengan sirosis dan infeksi HBV dalam meningkatkan resiko kanker sel liver. Faktor hormonal telah dibuktikan oleh penelitian eksperimental. Tumor diketahui memiliki predominansi pada laki-laki.

k. Komplikasi pulmoner Mencapai 1/3 pasien dengan sirosis tidak terkompensasi memiliki masalah yang berhubungan dengan oksigenasi. Sindrom hepatopulmoner 36

berhubungan dengan gagal liver lanjut, hipoksemia, dan shunting intrapulmoner sebagai hasil vasodilatasi. Penyebab vasodilatasi-nya sendiri tidak diketahui, tapi substansi seperti nitric oxide, endothelin, dan asam arakidonat diduga terlibat. Sebagai hasil ketidakcocokan ventilasi-perfusi, pasien sering hadir dengan platipnea, dispnea yang memburuk saat posisi berdiri. Transplantasi liver berujung pada resolusi sindrom hepatopulmoner. Namun, hipertensi pulmoner mengenai beberapa pasien dengan gagal liver berat dan kontraindikasi transplantasi liver.

l. Kuning (jaundice) Signifikansi klinis dari sintesis empedu bisa tampak dalam menonjolnya kolestasis-kegagalan untuk sekresi empedu-dalam berbagai bentuk penyakit liver. Kegagalan untuk sekresi empedu menyebabkan kegagalan untuk melarutkan substansi seperti diet lemak dan vitamin larut lemak, sehingga terjadi malabsorpsi dan keadaan defisiensi. Garam empedu yang tertahan juga bersifat sitotoksik, tapi dalam keadaan kolestasis hepatosit beradaptasi terhadap kurangnya pengambilan garam empedu dengan menurunkan aktivitas Ntcp sambil mempertahankan ekskresi garam empedu. Hasilnya, nekrosis hepatik terminimalisir dalam sindrom kolestatik dengan hasil laboratorium peningkatan minimal AST dan ALT dalam kehadiran kuning yang jelas dan tingkat bilirubin yang tinggi. Namun, pemaparan yang lama terhadap garam empedu dalam kolestatik kronik dapat menyebabkan kerusakan sitotoksik saluran portal dan inflamasi, yang akhirnya berujung pada fibrosis dan sirosis. Fungsi empedu dalam melarutkan berguna untuk ekskresi dan menyerap substansi. Sehingga, pada kolestasis, substansi endogen yang normalnya di-ekskresi via saluran empedu terkumpul menjadi berjumlah banyak. Salah satu substansinya adalah bilirubin, produk degradasi heme. Penumpukan bilirubin menyebabkan jaundice (ikterus). Sama halnya dengan kolesterol yang di-ekskresi dengan cara dikonversi menjadi asam empedu atau membentuk kompleks, dinamakan micelles, dengan asam empedu yang telah ada (hasil daur ulang). Pada sirosis alkoholik, terjadi penurunan kolesterol serum oleh karena malabsorpsi lemak mencegah intake kolesterol. 37

Pada kolestasis, penumpukan asam empedu dapat menyebabkan deposisi dalam kulit sehingga menyebabkan pruritus.

m. Lain-lain Hasil pemeriksaan fisik lainnya pada pasien sirosis adalah: spider angioma: pembuluh darah menonjol dengan arteriol sentral dan pembuluh kecil beradiasi yang tampak pada kulit, terutama wajah dan badan bagian atas kontraktur dupuytren: fibrosis fasia palmar atrofi testikular ginekomastia eritema palmar pembesaran kelenjar lakrimal dan parotid berkurangnya rambut aksilaris dan pubis Penemuan tersebut merupakan konsekuensi dari kelebihan estrogen akibat kurangnya pembersihan estrogen endogen oleh penyakit liver dikombinasi dengan berkurangnya sintesis hepatik berupa globulin pengikat hormon steroid. Normalnya, liver menyingkirkan hormon steroid dalam aliran darah yang tidak terikat dengan globulin pengikat hormon steroid. Saat diambil oleh hepatosit, steroid tersebut di-oksidasi, konjugasi, dan ekskresi ke dalam empedu, dimana sebagian mengalami sirkulasi enterohepatik. Pada penyakit liver yang disertai portal-to-systemic shunting, pembersihkan hormon steroid berkurang, ekstraksi dari bagian yang melalui sirkulasi enterohepatik terganggu, dan konversi enzimatik androgen ke estrogen meningkat. Kedua mekanisme tersebut menyebabkan jaringan menerima konsentrasi estrogen lebih banyak dari normal. Sebagai tambahan, half-life androgen yang lebih panjang menyebabkan peningkatan derajat aromatisasi periferal (konversi menjadi estrogen oleh jaringan lemak, folikel rambut), yang selanjutnya meningkatkan efek estrogen pada pasien sirosis. Peningkatan estrogen dalam darah mengubah sintesis dan sekresi protein oleh hepatosit dan juga aktivitas mikrosomal P450. Aktivitas P450 meningkat sebagai usaha liver untuk meng-kompensasi level estrogen dalam darah yang tinggi dengan cara peningkatan metabolisme. Akhirnya, pasien

38

laki-laki dengan penyakit liver menunjukkan supresi gonadal dan pituitari disertai feminisasi. Akhirnya, kelemahan otot dan cachexia pada sirosis kemungkinan mengambarkan kurangnya sintesis karbohidrat, lipid, dan asam amino oleh liver.

39

3.7Pemeriksaan Penunjang
Rekomendasi klinis dalam melakukan pemeriksaan penunjang: Walaupun tidak ada pemeriksaan laboratorium yang dapat mendiagnosis sirosis dengan akurat, LFT, pemeriksaan darah lengkap, dan prothrombin time harus dilakukan apabila kelainan liver dicurigai Bila data klinis, laboratorium, dan radiografi tidak meyakinkan, tapi kecurigaan terhadap sirosis masih ada, biopsi diagnostik liver harus dilakukan Bila level serum transaminase 2 kali lipat lebih besar dari batas atas nilai normal atau tetap tinggi selama lebih dari 6 bulan, pemeriksaan serologi tambahan harus dilakukan untuk evaluasi berbagai etiologi sirosis USG abdomen adalah pemeriksaaan spesifik, meyakinkan, tidak invasif, cepat dan efektif dari segi biaya yang harus digunakan sebagai pemeriksaan radiografi lini pertama untuk mendiagnosis sirosis

a. Pemeriksaan laboratorium Pemeriksaan umum dalam LFT adalah AST, ALT, alkaline phosphatase, gamma-glutamyltransferase, serum bilirubin total, direk, dan indirek, dan serum albumin. ALT dianggap sebagai tes skrining paling efektif dari segi biaya untuk mengenali kerusakan hepar akibat metabolik atau obat, tapi sama seperti LFT lainnya, penggunaannya terbatas untuk memperkirakan derajat inflamasi dan keparahan fibrosis, bila negatif, Sebuah penelitian menemukan bahwa jumlah platelet kurang dari 160,000/mm3 memiliki sensitivitas sebesar 80% untuk mendeteksi sirosis pada pasien hepatitis C. Pada pasien yang memiliki level ALT yang tetap tinggi, serologi hepatitis virus sebaiknya dilakukan, bila negatif, pemeriksaan serologi lainnya yang perlu dilakukan adalah antinuclear antibody, atau anti-smooth muscle antibody, atau keduanya untuk meng-evaluasi hepatitis autoimun; dan tingkat saturasi transferrin atau kapasitas unsaturated ironbinding dan level ferritin untuk evaluasi hemokromatosis herediter. Pada pasien berusia kurang dari 40 tahun dimana dicurigai penyakit Wilson, serum ceruloplasmin dan level tembaga harus diukur. Pemeriksaan untuk defisiensi

40

1-antitrypsin mungkin menguntungkan pada pasien dengan kerusakan hepar kronik dan tidak ada penyebab menonjol lainnya. Suatu penelitian menunjukkan hubungan kuat antara hasil LFT yang meningkat 2 kali lipat dari batas atas nilai normal selama minimal 6 bulan dan penyakit liver penyebabnya, dibuktikan dengan biopsi liver. Pemeriksaan serologi tambahan harus dilakukan dalam keadaan tersebut untuk meng-evaluasi beragam etiologi sirosis (tabel di bawah).

41

Etiology Alcoholic disease 1-Antitrypsin deficiency Autoimmune hepatitis (type 1)

Laboratory tests and results liver AST:ALT ratio > 2* Elevated GGT Decreased serum 1-antitrypsin Genetic screening recommended in equivocal cases Positive ANA and/or ASMA in high titer

Chronic hepatitis Positive HBsAg and HBeAg qualitative assays B Once HBeAg is negative and HBeAb is positive, HBsAg should be monitored periodically to determine viral clearance. Hepatitis B virus DNA quantification used to document viral clearance Elevated AST and/or ALT* Chronic hepatitis Positive hepatitis C virus antibody qualitative assay C HCV RNA quantification used to document viral clearance HCV viral genotype to determine potential response to antiretroviral therapy Elevated AST and/or ALT* Hepatocellular carcinoma Hereditary Elevated alpha fetoprotein, AST, and/or ALT* Elevated ALP with obstruction or cholestasis Elevated fasting transferrin saturation, unsaturated iron-binding capacity, binding capacity 155 mcg per dL (27.7 mol per L) should be followed by analysis for HFE (hemochromatosis) gene mutations. Nonalcoholic Elevated AST and/or ALT*

hemochromatosis or ferritin. A transferrin saturation 45 percent or an unsaturated iron-

fatty liver disease Ultrasonography or biopsy necessary to establish diagnosis. Primary cirrhosis primary sclerosing cholangitis Wilsons disease biliary Diagnosis made via contrast cholangiography, can be supported and clinically by positive antimitochondrial antibody (primary biliary cirrhosis) or antineutrophil cytoplasmic antibody (primary sclerosing cholangitis) in high titers. Elevated AST, ALT, and ALP common Serum ceruloplasmin < 20 mg per dL (200 mg per L) (normal: 20 to 60

42

mg per dL [200 to 600 mg per L]), or low serum copper level (normal: 80 to 160 mcg per dL [12.6 to 25.1 mol per L]) Basal 24-hour urinary copper excretion > 100 mcg (1.57 mol) (normal: 10 to 80 mcg [0.16 to 1.26 mol]) Genetic screening recommended in equivocal cases, but must be able to detect multiple mutations in Wilsons disease gene.

AST = aspartate transaminase; ALT = alanine transaminase; GGT = glutamyltransferase; ANA = antinuclear antibody; ASMA = antismooth muscle antibody; HBsAg = hepatitis B surface antigen; HBeAg = hepatitis B e antigen; HBeAb = hepatitis B e antibody; HCV = hepatitis C virus; ALP = alkaline phosphatase. *AST and ALT levels may be normal in advanced disease b. Pemeriksaan radiologi Walaupun berbagai pemeriksaan radiografi dapat mengusulkan adanya sirosis, tidak ada pemeriksaan yang dianggap sebagai standar diagnosis. Manfaat utama dari radiografi trombosis adalah vena untuk mendeteksi ascites,

hepatosplenomegali,

hepatika/porta,

karsinoma

hepatoselular, dimana semuanya mendukung kuat diagnosis sirosis.

I. Ultrasonografi (USG) USG abdomen dengan Doppler adalah modalitas non-invasif dan banyak tersedia yang menyediakan informasi berharga menurut

penampakan kasar dari liver dan aliran darah di dalam vena hepatika dan porta pada pasien yang dicurigai sirosis. USG harus menjadi pilihan radiografi pertama dalam evaluasi sirosis karena paling tidak mahal dan tidak memiliki resiko pemaparan radiasi atau melibatkan kontras intravena yang berpotensi nefrotoksik seperti pada CT scan. Nodularitas, iregularitas, peningkatan echogenitas, dan atrofi adalah tanda khas sirosis. Pada kasus berat, penampakan liver secara kasar besar dan multinodular, dapat terdeteksi ascites, dan aliran Doppler secara signifikan berkurang dalam sirkulasi portal. Penemuan nodul hepatik via

43

USG menjamin evaluasi lebih lanjut karena nodul jinak dan ganas dapat memiliki penampakan USG yang sama. Pemeriksaan menggunakan USG resolusi tinggi pada pasien dengan sirosis yang dikonfirmasi dengan biopsi atau laparoskopi memiliki sensitivitas dan spesifisitas untuk sirosis sebesar 91.1% dan 93.5%.

II. CT scan dan MRI Secara general buruk dalam mendeteksi perubahan morfologi yang berhubungan dengan sirosis awal, tapi dapat secara akurat menunjukkan nodularitas, atrofi lobar, dan perubahan hipertrofi, dan juga ascites dan varises pada penyakit berat. Walaupun MRI kadang-kadang membedakan antara nodul displastik/regenerasi dan karsinoma hepatoselular, MRI baik digunakan sebagai pemeriksaan follow-up untuk menentukan apakah lesi tersebut telah berubah dalam ukuran dan penampakan. Walaupun jarang digunakan, magnetic resonance angiography (MRA) dapat menilai perubahan hipertensi portal termasuk volume dan arah aliran, dan juga trombosis vena porta. Di balik potensi MRI dan MRA dalam mendiagnosis dan evaluasi pasien dengan sirosis, penggunaannya secara meluas masih terbatas oleh biaya dan kemampuan USG dengan Doppler rutin dalam mendapatkan informasi yang cukup untuk diagnosis sirosis dan kehadiran komplikasi.

c. Biopsi liver Biopsi liver harus dipertimbangkan setelah evaluasi serologi

menyeluruh dan non-invasif dan radiografi gagal untuk memastikan diagnosis sirosis; keuntungan biopsi melebihi resiko; dan telah dibuktikan bahwa biopsi memiliki dampak yang membantu dalam pengobatan penyakit liver kronik. Sensitivitas dan spesifisitas untuk diagnosis sirosis yang akurat dan etiologinya berkisar 80-100%, tergantung dari jumlah dan ukuran sampel histologi dan metode pengambilan sampel. Biopsi liver dilakukan melalui perkutan, transjugular, laparoskopi, operasi terbuka, atau pendekatan USG/CT-guided fine needle. Sebelum prosedur, pemeriksaan darah lengkap dengan platelet dan prothrombin time harus didapatkan dahulu. Pasien juga disarankan berhenti meng-konsumsi 44

aspirin dan obat-obat NSAID selama 7-10 hari sebelum biopsi untuk meminimalisir resiko perdarahan.

3.8Penatalaksanaan
Pengobatan sirosis hati pada prinsipnya berupa: a) Berdasarkan etiologi Pengobatan spesifik mungkin digunakan pada beberapa penyakit liver sebagai usaha untuk mengurangi gejala dan mencegah perkembangan ke arah sirosis. Contohnya adalah prednisone dan azathioprine untuk hepatitis autoimun, interferon(IFN) dan agen antivirus untuk hepatitis B dan C, phlebotomi untuk hemochromatosis, asam ursodeoxycholic untuk sirosis biliaris primer, dan trientine dan zinc untuk penyakit Wilson. Pada sirosis akibat hepatitis C dapat dicoba dengan interferon, sekarang ini telah dikembangkan strategi terapi pada pasien hepatitis C kronik yang belum pernah mendapatkan pengobatan interferon yaitu: Kombinasi IFN dan ribavirin IFN 3 juta unit seminggu dengan ribavirin 1000-2000mg/hari (1000mg untuk berat badan kurang dari 75kg) diberikan selama 24-48 minggu Induksi IFN IFN dengan dosis >3 juta unit setiap hari selama 2-4 minggu yang dilanjutkan dengan 3 juta unit sebanyak 3 kali seminggu selama 48 minggu dengan atau kombinasi dengan ribavirin Terapi IFN setiap hari IFN 3-5 juta unit setiap hari hingga HCV-RNA negatif di serum dan jaringan hepar Terapi tesebut menjadi kurang efektif secara progresif bila penyakit liver kronik telah menjadi sirosis. Sekali sirosis berkembang, target pengobatan adalah penanganan komplikasi. Pastinya, perdarahan varises, ascites, dan ensefalopati hepatik adalah di ntara komplikasi-komplikasi paling serius yang dialami pasien sirosis. Bagaimanapun, perhatian harus juga ditujukan pada keluhan konstitusional kronik pasien.

45

b) Simtomatik Defisiensi zinc Banyak terjadi pada pasien sirosis, terapinya adalah zinc sulfat 220mg per oral dua kali/hari, dapat memperbaiki disgeusia dan dapat menstimulasi nafsu makan. Selain itu, zinc efektif dalam pengobatan kram otot dan terapi tambahan untuk ensefalopati hepatik. Pruritus Sering dikeluhkan pada penyakit liver kolestatik (sirosis biliaris primer) dan non-kolestatik (hepatitis C). Walaupun peningkatan jumlah asam empedu serum pernah sekali dianggap sebagai penyebab pruritus, opioid endogen lebih patut dianggap sebagai pelaku pruritogen. Keluhan gatal ringan dapat merespon terhadap pengobatan anti-histamin (difenhidramin, hidroxyzin) dan amonium laktat topikal. Cholestyramine adalah terapi andalan untuk pruritus pada penyakit liver. Naltrexone, opioid antagonist, mungkin efektif tapi toleransinya buruk. pasien dengan pruritus parah mungkin memerlukan terapi cahaya ultraviolet atau plasmapheresis. Hipogonadism Beberapa pasien laki-laki menderita hipogonadism, pasien dengan gejala berat dapat menjalani terapi testosterone topikal walaupun keamanan dan efikasinya belum diteliti lebih lanjut. Osteoporosis Suplemen calcium dan vitamin D penting pada pasien beresiko tinggi osteoporosis, terutama pasien dengan kolestasis kronik atau sirosis biliaris primer dan pasien hepatitis autoimun yang menerima corticosteroid. Penemuan mineralisasi tulang yang berkurang pada pemeriksaan densitometri tulang dapat dianjurkan terapi dengan aminobisphosphonate (cth: alendronate sodium). Vaksinasi Pasien dengan penyakit liver kronik perlu menerima vaksinasi untuk melindungi dari hepatitis A. Tindakan proteksi lainnya termasuk vaksinasi melawan influenza dan pneumococci. Hepatotoksisitas obat pada pasien sirosis

46

Pembentukan terapi medis baru apapun menjamin kelangsungan kimia liver lebih sering; pasien dengan penyakit liver dapat terkena druginduced liver disease tumpang tindih dengan kondisi mereka. Obatobatan yang berhubungan dengan drug-induced liver disease adalah NSAID, isoniazid, asam valproat, eritromisin, amoxicillin/klavulanat, ketoconazole, chlorpromazine, ezetimibe. HMG CoA reductase inhibitor sering dihubungkan dengan peningkatan ringan level ALT, namun, hepatotoksisitas berat jarang dilaporkan. Literatur menyarankan statin dapat digunakan secara aman pada banyak pasien dengan penyakit liver kronik. Tentu saja, kimia liver harus diikuti lebih sering setelah terapi dimulai. Penggunaan analgesic pada pasien sirosis bisa menjadi masalah. Walaupun acetaminophen dosis tinggi terkenal hepatotoksik, sebagian besar hepatologis mengizinkan penggunaan acetaminophen pada pasien sirosis dengan dosis maksimal 2000mg/hari. Penggunaan NSAID dapat mempermudah pasien sirosis mengalami perdarahan GI. Pasien dengan sirosis tidak terkompensasi beresiko tinggi terkena insufisiensi renal, kemungkinan karena inhibisi

prostaglandin dan perburukan aliran darah renal. Analgesik opioid tidak kontraindikasi tapi harus digunakan hati-hati pada pasien dengan ensefalopati hepatik dimana berpotensial memperparah fungsi mental. Antibiotik aminoglikosida diangap nefrotoksin pada pasien sirosis dan harus dihindari. Estrogen dan progesterone dosis rendah tampak aman pada penyakit liver. Ascites Dikendalikan dengan terapi konservatif berupa: Istirahat & diet rendah garam Dapat dicoba pada pasien dengan ascites ringan dan berobat jalan, namun bila gagal harus dirawat. Diuretik Diuretik diberikan pada pasien yang telah menjalani diet rendah garam dan pembatasan cairan namun penurunan berat badannya kurang dari 1kg setelah 4 hari. Mengingat salah satu komplikasi diuretik adalah hipokalemia dan hal ini dapat mencetuskan 47

ensefalopati

hepatik,

maka

diuretik

pilihan

utama

adalah

spironolactone, yang dimulai dengan dosis rendah, dinaikkan bertahap setiap 3-4 hari, apabila dengan dosis maksimal diuresisnya belum tercapai maka dapat dikombinasikan dengan furosemide. Peritonitis bakteri spontan Cefalosporin generasi III (cefotaxime) secara parenteral selama 5 hari atau quinolone oral. Mengingat akan rekurensinya yang tinggi, maka untuk profilaksis dapat diberikan norfloxacin (400mg/hari) selama 2-3 minggu. Sindrom hepatorenal Dicegah dengan menghindari pemberian diuretik yang berlebihan dan mengenal lebih dini gangguan elektrolit, perdarahan, dan infeksi. Penanganan secara konservatif berupa restriksi cairan, garam, kalium, dan protein, serta menghentikan obat-obatan yang bersifat nefrotoksik. Pilihan terbaik adalah transplantasi liver yang diikuti perbaikan fungsi ginjal. Perdarahan karena pecahnya varises esofagus Kasus ini bersifat darurat, prinsip penanganan utamanya adalah resusitasi cairan hingga keadaan pasien stabil, dalam keadaan ini maka dilakukan: Pasien diistirahatkan dan puasa Pemasangan IVFD berupa garam fisiologis dan transfusi bila perlu Pemasangan NGT untuk mengetahui perdarahan, cooling dengan es, pemberian obat-obatan, evaluasi darah Pemberian obat-obatan berupa antasida, antagonist reseptor histamin 2, antifibrinolitik, vitamin K, vasopressin, octriotide, dan

somatostatin Tindakan untuk menghentikan perdarahan dapat berupa pemasangan balloon tamponade, skleroterapi/ligasi, atau transeksi esofageal Ensefalopati hepatik Prinsip penatalaksanaannya adalah: Mengenali dan mengobati faktor pencetus

48

Menurunkan produksi dan absorpsi ammonia serta toksin-toksin lain dari usus dengan cara diet rendah protein, pemberian antibiotik (neomisin) dan lactulose.

c) Suportif Banyak pasien mengeluhkan anoreksia, yang kemungkinan terjadi karena kompresi ascites secara langsung terhadap saluran GI. Diperlukan perhatian untuk meyakinkan bahwa pasien menerima kalori dan protein yang cukup dalam diet mereka. Pasien sering diuntungkan dari penambahan suplemen cair dan bubuk bernutrisi yang umum tersedia ke dalam diet mereka. jarang ada pasien yang tidak dapat mentoleransi protein dalam bentuk ayam, ikan, sayuran, dan suplemen bernutrisi. Kebiasaan diet rendah protein karena khawatir terjadi ensefalopati hepatik menjadikan pasien beresiko terkena kelemahan otot yang parah. 2010 practice guidelines for alcoholic disease yang dipublikasikan oleh American Association for the Study of Liver Diseases dan American College of Gastroenterology menyarankan penanganan agresif malnutrisi kalori protein pada pasien sirosis alkoholik. Pemberian beberapa kali setiap hari, termasuk sarapan dan cemilan di malam hari telah ditetapkan. Olahraga rutin, termasuk jalan dan berenang, harus dianjurkan pada pasien sirosis untuk mencegah pasien tersebut tergelincir ke dalam siklus tanpa aktivitas yang buruk dan kelemahan otot. Pasien yang lemah sering diuntungkan dari program latihan formal yang diawasi oleh fisioterapist. d) Transplantasi liver Telah muncul sebagai strategi penting dalam penanganan pasien dengan sirosis tidak terkompensasi. Pasien perlu diarahkan untuk melakukan transplantasi setelah muncul tanda awal dari hepar yang tidak terkompensasi. Kecanggihan dalam teknik operasi, pengawetan organ, dan

imunosupresi menghasilkan perbaikan yang dramatis dalam keselamatan post-operatif. Sekarang, pasien dapat mengharapkan angka keselamatan 1 tahun sebesar 85-90% dan 5 tahun sebesar lebih dari 70%. Kualitas hidup setelah transplant liver sangat baik dalam sebagian besar kasus.

49

Kontraindikasi

dilakukan

transplantasi

liver

pada

penyakit

kardiovaskular atau pulmoner, penyalahgunaan alkohol/obat-obatan secara aktif, keganasan di luar liver, sepsis, atau masalah psikososial yang bisa membahayakan kemampuan pasien untuk mengikuti regimen medis setelah transplant. Menurut 2010 guidelines for alcoholic disease dari American Association for the Study of Liver Diseases, pasien yang penyakit liver stadium akhirnya berhubungan dengan alkohol perlu dipertimbangkan sebagai kandidat transplantasi setelah evaluasi medis dan psikososial termasuk penilaian formal dari kemungkinan abstinen jangka panjang. Sejak tahun 2002, program transplantasi liver di Amerika Serikat menerapkan Sistem skoring Model for End-Stage Liver Disease (MELD) untuk menilai tingkat keparahan penyakit liver. Pada pasien dengan skor MELD yang lebih tinggi, akan menerima prioritas dalam daftar menunggu organ transplant. Pasien dengan komplikasi yang mengancam nyawa seperti karsinoma hepatoselular dan sindrom hepatopulmoner dapat menerima skor MELD yang lebih tinggi daripada hasil kalkulasi dari creatinine, bilirubin, dan INR sendiri. Biasanya, resiko transplant dapat melebihi keuntungannya bila skor MELD kurang dari 15. Namun, bila skor MELD lebih dari 15, keuntungan transplant melebihi resikonya. Rumus skor MELD adalah

Skor MELD = 0.957 x Loge (creatinine mg/dL) + 0.378 x Loge (bilirubin mg/dL) + 1.120 x Loge (INR) + 0.643 Hasilnya dikalikan 10

3.9Prognosis
Selama bertahun-tahun, sarana prognosis yang paling sering digunakan pada pasien sirosis adalah sistem Child-Turcotte-Pugh (CTP). Child dan

Turcotte pertama kali memperkenalkan sistem skoring mereka pada tahun 1964 yang bertujuan untuk memprediksi mortalitas operatif yang berhubungan dengan operasi portocaval shunt, namun sekarang digunakan untuk menentukan prognosis. Hasil epidemiologi menunjukkan bahwa skor CTP dapat memprediksi angka harapan hidup pada pasien dengan sirosis berat. Skor CTP 10 atau lebih berhubungan dengan 50% kemungkinan kematian dalam 1 tahun.

50

*encephalopathy grade 1-2 bisa disupresi oleh pengobatan encephalopathy grade 3-4 refrakter

Skor MELD juga dapat digunakan untuk menilai tingkat mortalitas selama 3 bulan, yaitu: Skor MELD < 9 angka mortalitas 2.9% Skor MELD 10-19 angka mortalitas 7.7% Skor MELD 20-29 angka mortalitas 23.5% Skor MELD 30-39 angka mortalitas 60% Skor MELD > 40 angka mortalitas > 40-81%

51

BAB 4 KESIMPULAN
Liver adalah kelenjar terbesar dalam tubuh yang berperan penting dalam berbagai proses fisiologis tubuh mulai dari proses metabolisme, sintesis protein, perlindungan dari infeksi, penyimpanan zat-zat yang berguna untuk tubuh, dll. Oleh karena itu, kelainan liver, terutama sirosis akan menyebabkan gangguan pada seluruh fungsi tersebut yang akhirnya dapat berujung pada kematian. Sirosis adalah penyakit hepar menahun difus dengan adanya gangguan ireversibel pada arsitektur normal hepar yang ditandai dengan kerusakan hepar, fibrosis, dan pembentukan nodul. Sirosis sendiri memiliki banyak etiologi dengan alkohol dan hepatitis virus sebagai yang tersering. Manifestasi klinis dari sirosis hepatis adalah konsekuensi dari disfungsi hepatoselular yang progresif dan hipertensi portal. Diagnosis dapat ditegakkan melalui anamnesis, manifestasi klinis, dan pemeriksaan penunjang berupa laboratorium (LFT, dll), radiologi (USG, CT scan, MRI), dan dipastikan dengan biopsi liver. Walaupun hingga saat ini terapi-nya masih berupa suportif dan simtomatik, asalkan dilakukan sedini mungkin dan sesuai, dapat meningkatkan angka keselamatan hidup. Transplantasi liver sangat disarankan apabila memenuhi kriteria transplantasi karena memiliki angka keselamatan hidup yang besar dan memberikan kualitas hidup yang lebih baik setelahnya. Prognosis sirosis sangat ditentukan oleh tingkat keparahan penyakit beserta komplikasi-komplikasi yang terjadi dan dapat dinilai menggunakan sistem skoring CTP dan MELD.

52

DAFTAR PUSTAKA
Ganong, Wlliam F. Pathophysiology of Disease. California: McGraw-Hill, 2003. Fauci, Anthony S. Harrison's Principles of Internal Medicine. California: McGraw-Hill, 2008. Wolf, David C. "Cirrhosis." Medscape.

http://emedicine.medscape.com/article/185856-overview Heidelbaugh, Joel J. "Cirrhosis and Chronic Liver Failure: Part I. Diagnosis and Evaluation." American Family Physician (2006), http://www.aafp.org/afp/2006/0901/p756.html Sherwood, Lauralee. Human Physiology from Cells to Systems. Belmont, CA: Thomson Brooks/Cole, 2007. Snell, Richard S. Clinical Anatomy. Baltimore, Maryland: Lippincott Williams & Wilkins, 2004.

53