Anda di halaman 1dari 56

BAB I Pendahuluan

1.1 Latar Belakang Sintesis Organik adalah pembentukan senyawa organik kompleks dari senyawa awal sederhana dengan serangkaian reaksi kimia. Senyawa-senyawa disintesis di alam disebut produk alami. Alam menyediakan sejumlah besar senyawa organik dan banyak memiliki senyawa kimia yang menarik dan sifat farmasi. Contoh produk alami termasuk kolesterol (1,1) steroid ditemukan di sebagian besar jaringan tubuh, limonene (1.2) ditemukan dalam lemon dan minyak jeruk, kafein (1.3), purin ditemukan dalam daun teh dan biji kopi, dan morfin ( 1,4), alkaloid ditemukan dalam opium.

Sintesis molekul organik adalah aspek yang paling penting dari kimia organik. Ada dua bidang utama penelitian di bidang sintesis organik, yaitu sintesis total dan metodologi. Sebuah sintesis total adalah sintesis kimia lengkap molekul organik kompleks dari yang sederhana, tersedia secara komersial atau alami . Penelitian Metodologi biasanya melibatkan tiga tahapan utama, yaitu penemuan, optimasi dan studi tentang ruang lingkup dan keterbatasan. Beberapa kelompok peneliti dapat melakukan sintesis total untuk menampilkan metodologi baru dan dengan demikian menunjukkan aplikasinya untuk sintesis senyawa kompleks lainnya.

Strategi sintesis

Page 1

Senyawa yang disintesis mungkin memiliki kerangka karbon kecil seperti vanili (1,5) (bumbu vanili) atau memiliki kerangka karbon yang lebih kompleks seperti penicillinG (1.6) (antibiotik) dan taksol (1,7) (digunakan untuk pengobatan jenis kanker tertentu). Namun, tiga tantangan yang harus dipenuhi dalam merancang sebuah sintesis untuk senyawa khusus: (1) kerangka atom karbon atau kerangka yang ditemukan di kompleks yang diinginkan harus dirakit; (2) kelompok-kelompok fungsional yang menjadi ciri senyawa yang diinginkan harus diperkenalkan atau berubah dari kelompok lain di lokasi yang tepat, dan (3) jika terdapat pusat stereogenik, mereka harus diperbaiki dengan cara yang tepat.

Dengan demikian, dalam rangka memahami sintesis molekul kompleks, kita perlu memahami ikatan reaksi pembentukan karbon-karbon, kelompok fungsional

interkonfersi dan aspek stereokimia. Ikatan reaksi pembentukan karbon-karbon adalah alat yang paling penting untuk pembangunan molekul organik. Reaksi di mana satu kelompok fungsional diubah menjadi lain dikenal sebagai kelompok fungsional interkonfersi.Pengaturan spasial dari substituen dapat memiliki dampak yang signifikan pada reaktivitas dan interaksi terhadap molekul lain. Banyak obat kiral harus dilakukan dengan kemurnian enansiomer yang tinggi karena enansiomer lain mungkin tidak aktif atau memiliki efek samping. Dengan demikian, ada kebutuhan untuk mengembangkan metode untuk mensintesis senyawa organik sebagai salah satu enansiomer murni dan penggunaan teknik ini disebut sebagai sintesis asimetris (bagian 1.5). Dengan demikian, untuk memahami sintesis molekul

Strategi sintesis

Page 2

kompleks, kita perlu memahami ikatan karbon-karbon membentuk reaksi, fungsional kelompok interconversions dan aspek stereokimia. Oleh karena itu, ikatan reaksi pembentukan karbon karbon, sintesis asimetris, desain ligan kiral baru, reaksi ramah lingkungan dan atom sintesis ekonomis adalah tujuan utama penelitian saat ini. 1.2 Tujuan Memahami hal apa saja yang perlu diperhatikan untuk mensintesis senyawa kompleks Mampu memahami metode metode yang digunakan untuk mensintesis senyawa kompleks. 1.3 Manfaat Dapat mensintesis senyawa kompleks dengan baik Dapat menerapkan metode metode yang ada untuk mensintesis senyawa kompleks

Strategi sintesis

Page 3

Bab II Isi
2.1 Analisis Retrosintesis (pendekatan pemutusan)
EJ Buruk Bagus corey 1, 2 membawa pendekatan yang lebih formal untuk desain sintesis, yang dikenal sebagai analisis retrosintesis. Analisis sintesis secara terbalik disebut analisis retrosintesis atau alternatif pendekatan pemutusan. Analisis Retrosynthetic atau retrosintesis adalah teknik untuk memecahkan masalah dalam perencanaan sintesis, terutama yang disajikan oleh struktur yang kompleks. Dalam pendekatan ini, sintesis direncanakan mundur mulai dari produk yang relatif kompleks untuk tersedia sederhana Bahan awal (Skema 1.1). Pendekatan ini memerlukan pembangunan kerangka karbon dari molekul target, menempatkan kelompok fungsional dan kontrol stereokimia yang tepat.

Terminologi yang digunakan dalam analisis sintetis dan retrosynthetic ditunjukkan pada Tabel 1.1

Strategi sintesis

Page 4

Sebuah transformasi dalam kasus mitra retrosynthetic reaksi theWittig ditampilkan berikut:

Dengan cara yang sama, analisis retrosynthetic dari reaksi Diels-Alder diwakili berikut:

Langkah retrosynthetic melibatkan pemecahan ikatan (s) untuk membentuk dua (atau lebih) synthons disebut sebagai pemutusan. Synthon adalah sebuah fragmen ideal, biasanya kation, anion atau radikal, akibat pemutusan. Satu harus memilih pemutusan yang sesuai dengan reaksi hasil yang tinggi. kelompok Fungsional interkonversi adalah proses transformasi satu kelompok fungsional yang lain untuk membantu perencanaan sintetis dan untuk memungkinkan pemutusan sesuai dengan reaksi yang sesuai. Dalam merencanakan strategi sintetik, selain merancang cara membangun rangka karbon dengan fungsi yang diperlukan, ada faktor lain yang harus diatasi termasuk kontrol regiochemistry dan stereokimia.

Poin di atas dijelaskan oleh membahas analisis retrosynthetic sikloheksanol:

Para hidroksi karbokation dan ion hidrida terbentuk setelah pemutusan sikloheksanol adalah synthons. Para setara sintetis hydroxycarbocation dan ion hidrida adalah sikloheksanon dan natrium borohidrida, masing-masing. Dengan demikian, molekul sikloheksanol target dapat dibuat dengan memperlakukan sikloheksanon dengan natrium borohidrida

Strategi sintesis

Page 5

Ikatan C-C sikloheksanol juga dapat terputus seperti yang ditunjukkan di bawah ini:

Yang setara dengan sintetis untuk karbokation sikloheksil adalah bromida sikloheksil. Dengan demikian, sikloheksanol dapat dibuat dengan reaksi bromida sikloheksil dengan ion hidroksida.

Namun, dalam kasus ini sikloheksena juga terbentuk, dengan demikian, metode ini tidak dapat dianggap sebagai efektif seperti sebelumnya. Sebuah pohon retrosynthetic adalah grafik asiklik diarahkan beberapa (atau semua) yang mungkin retrosyntheses dari target tunggal. Analisis Retrosynthetic, kemudian, terdiri dari penerapan transformasi ke target yang diberikan, sehingga menghasilkan semua prekursor dari mana target itu dapat dibuat dalam satu langkah. Analisis ini dapat diulang untuk setiap prekursor, menghasilkan tingkat kedua prekursor. Setiap molekul prekursor sehingga dihasilkan dalam beberapa cara sederhana dari target dari mana ia berasal dan kemudian dianggap sebagai target dan dianalisis sama. Analisis berakhir ketika prekursor dijabarkan, yang dianggap relatif sederhana atau tersedia, menghasilkan pohon intermediet sintetis. Hasil akhir adalah pohon retrosynthetic lengkap yang akan berisi semua kemungkinan sintesis dari target yang diberikan - wajar dan tidak masuk akal, efisien dan praktis. Tentu saja, pohon itu akan unmanageably besar baik bagi manusia dan komputer, bahkan ketika jumlah tingkat prekursor terbatas. Untuk menjaga ukuran pohon retrosynthetic bawah kendali, memeriksa semua kemungkinan pemutusan - cek yang secara kimiawi

Strategi sintesis

Page 6

suara (sesuai dengan reaksi diketahui, reagen, mengarahkan efek). Prinsip-prinsip panduan untuk seleksi ini disebut strategi. Beberapa pedoman untuk retrosintesis diberikan di bawah ini: 1. Hal ini lebih baik menggunakan pendekatan konvergen divergen daripada selama kompleks molekul bertahun. 2. Sedapat mungkin Gunakan hanya pemutusan sesuai dengan melepas obligasi C-C dan C-X obligasi. 3. Putus untuk synthons mudah dikenali dengan hanya menggunakan reaksi dikenal (transform). 4. Sintesis harus pendek. 5. Hal ini lebih baik menggunakan reaksi-reaksi yang tidak membentuk campuran. 6. Fokusnya adalah pada penghapusan stereocentres bawah stereocontrol. Stereocontrol dapat dicapai melalui kontrol baik mekanistik atau pengendalian substrat. Analisis sintetik dengan bantuan komputer yang ditunjuk OCSS (simulasi kimia organik sintesis) dan LHASA (logika dan heuristik diterapkan untuk analisis sintetis) yang dirancang untuk membantu ahli kimia sintetis dalam analisis oleh Corey et al.3, 4. LHASA menghasilkan pohon intermediet sintetis dari molekul target dengan analisis dalam arah retrosynthetic. Klik kimia adalah pendekatan sintetik modular terhadap perakitan entitas molekul baru. Alam memiliki preferensi keseluruhan untuk ikatan karbon-heteroatom lebih ikatan karbon-karbon, misalnya semua protein diciptakan from20 blok bangunan yang bergabung melalui link heteroatom reversibel. Jadi mengikuti jejak alam, istilah 'klik chemistry'5 diciptakan oleh Kolb, Finn dan Sharpless pada tahun 2001 untuk sintesis terbatas pada molekul yang mudah untuk membuat. The klik kimia seperti yang didefinisikan oleh Sharpless adalah reaksi yang modular, luas dalam lingkup, tinggi menghasilkan, membuat hanya produk ofensif, yang stereospesifik, sederhana untuk performand memerlukan penggunaan hanya pelarut jinak. Dari semua reaksi yang jatuh di bawah payung klik kimia, yang Huisgen sikloadisi 1,3-dipole alkuna dan azide untuk menghasilkan 1,2,3triazoles tidak diragukan lagi contoh utama dari reaksi klik. Reaksi ini dipercepat di bawah tembaga (I) katalisis, tidak memerlukan gugus pelindung, dan konversi hampir selesai berlangsung. Reaksi selektif, karena hanya 1,4-disubstitusi 1,2,3-triazole adalah satusatunya produk yang terbentuk dan tidak ada pembentukan triazole 1,5-disubstitusi, yang juga terbentuk dalam diinduksi termal Huisgen sikloadisi (Skema 1.2 ).

Strategi sintesis

Page 7

Karena keandalan, spesifisitas dan biokompatibilitas klik kimia, aplikasi ini ditemukan di hampir semua bidang kimia modern dari penemuan obat untuk bahan science.v

2.2 Strategi Umpolung


Umplong merupakan jenis reaksi yang karakteristik reaktivitas gugus atau atomnya bersifat terbalik sementara. Konsep umpolung sangat membantu khususnya untuk gugus karbonil. Namun untuk memahami konsep ini, sangat penting untuk memahami reaktivitas dari gugus karbonil. Contohnya, dibawah kondisi normal karbon karbonil merupakan elektrofilik dan -karbon merupakan neklofilik karena resonansinya, sebagaimana ditunjukkan di bawah ini:

Namun jika kepolaran senyawa karbonil terbalik, maka akil karbon menjadi nukleofilik. Hal ini diperoleh dengan mengganti gugus karbonil menjadi ditiane 1.8, dan selanjutnya karbon berubah menjadi nukleofilik. Basa kuat dapat mengganti atom hydrogen yang berdekatan dengan atom belerang menjadi 2-litio-1,3-ditiane 1.9. Persamaan anion alkil 1.9 dituliskan pada reaksi ini dengan suatu alkil halide menjadi senyawaan alkil 1.10. Terakhir gugus karbonil dapat terbentuk kembali dengan mengubah senyawa ditiane (skema 1.3). Selanjutnya tipe inverse seperti proses polarisasi normal gugus funggsi seperti ini disebut umpolung.

Strategi sintesis

Page 8

Pada skema 1.3, heksanal bereaksi dengan 1,3-propaneditiol membentuk 1,3-ditiane derivative 1.8. Basa kuat seperti n-butillitium memberikan suatu proton bebas untuk membentuk senyawa 2-litio-1,3-ditiane 1.9, yang bereaksi dengan 1-bromopentena membentuk senyawaan alkil 1.10. Reaksi pada 1.10 dengan HgO dan BF3 (boron triflorid) pada larutan THF (tetrahidrofuran) menghasilkan senyawa dipentil keton (reaksi corey-seebach). Selanjutnya, dithianilitium (2-litio-1,3- ditiane) 1.9 merupakan suatu alkil anion pada persamaan sintesis diatas.

Anion ditiane 1.9 juga bereaksi dengan suatu alkil halide, keton, dan aldehid menjadi suatu senyawaan dioksida. Skema 1.4 dan 1.5 menunjukkan reaksi pada anion ditiane 1.11 dan 1.12 dengan keton. Contoh paling sederhana dari reaktivitas ditiane pada gugus karbonil adalah kondensasi benzoin. (skema 1.6)

Strategi sintesis

Page 9

Perjalanan sintesis 2-deoksi-C-aril glikosida menggunakan strategi umpolung telah dikemukakan oleh Aidhen dan asistennya (skema 1.7). Proses sintesis yang mencoba menemukan suatu cara membentuk aril keton lanjutan 1.13 yang dapat membuka dua jalan penting dalam pengelompokkan C-glikosida, seperti C-alkil furanosida 1.14 dan metal-2 deoksi-C-arilpiranosida 1.15.

Strategi sintesis

Page 10

2.3 Ekonomitas Atom


Konsep ini dikemukakan oleh B.M Trost yang menyakini bahwa suatu reaksi kimia tidak membuang atom apapun. Ekonomitas atom menerangkan efisiensi proses konversi pada reaksi kimia dalam suatu keadaan saat semua atom berubah. Dan digunakan perluasan untuk memperhatikan pada kebutuhan meningkatkan efisiensi suatu reaksi kimia. Suatu persamaan rumus dari konsep B.M Trost tentang ekonomitas atom digunakan untuk menghitung presentase ekonomitas atom. Dapat diselesaikan dengan menghitung rasio atau membagi massa atom yang ada pada produk dengan massa atom total pada rekatan dikalikan 100.

R. A. Sheldon juga mengemukakan konsep yang sama yang disebut presentase penggunaan atom. Misalnya perhitungan presentase ekonomitas atom dan presentase penggunaan atom digunakan untuk menghitung nilai oksidasi pada rekasi benzene menjadi maleik anhidrida berikut:

Strategi sintesis

Page 11

Sedangkan pada reaksi yang menghasilkan produk sebanyak 100%, hanya berkisar 44,14% (dari berat keseluruhan) pada atom reaktan untuk mencapai produk yang sebenarnya, dan sekitar 55,86% reaktan atom berakhirsebagaimana produk samping. Sering sulit untuk mengetahui struktur semua produk, oleh karena itu presentase ekonomitas atom mungkin dapat ditentukan dengan membagi massa formula molekul (MFW) pada produk dengan menambahkan semua MFW seluruh reaktan dan mengkalikannya dengan 100.

Presentase ekonomitas atom pada reaksi sebesar 44,14. Ini berarti 44,14% dari massa reaktan akan menjadi produk yang diinginkan. Perkembangan terakhir termasuk adanya suatu konsep green chemistry dan material mentah tinggi (minyak) meningkatkan nilai presentase ekonomitas atom. Pada proses kimia yang menyertakan sedikit penambahan, atau dibutuhkannya proses katalisasi, jumlah dari material awal pada keseluruhan reaktan sama dengan jumlah keseluruhan produk yang dihasilkan tanpa atom yang dibuang. Reaksi Diels-Ader merupakan contoh dari suatu reaksi efisiensi dari atom. Sejak digunakan adanya beberapa penambahan pada reaksi, sintesis molekul kompleks membutuhkan perkembangan metodologi ekonomitas atom yang baru. Ekonomitas atom dapat berkembang atau bertambah dari proses seleksi material awal dan sistem katalisis. Contoh sederhananya ialah penambahan proses reaksi untuk mendapatkan produk komersial seperti profen (1.16), merupakan suatu analgesic (penghilang rasa sakit) dan juga efektif sebagai non-steroid obat pencegah gangguan pernafasan. Ibuprofen diproduksi pada 6 tahap (skema 1.8) oleh perusahaan Boots, dengan rata-rata ekonomitas atom hanya sebesar 40%.

Strategi sintesis

Page 12

Total MFW seluruh reaktan yang digunakan sebesar 514,5 (C10H42NO10CIN9) dan total MFW penggunaan atom sebesar 206 (ibuprofen C13H18O2)

Pada tahun 1990an Perusahaan Hoechst Celanese (bekerjasama dengan perusahaan Boots membentuk proses BHC untuk mempersiapkan produk ibuprofen 1.16) menunjukkan tiga tahapan (skema 1.9) dengan ekonomitas atom sebesar 77,4%.

Total MFW pada seluruh reaktan yang digunakan sebesar 266 (seluruh reaktan: C15H22O4) dan total MFW penggunaan atom sebesar 206 (profen : C13H18O2).

Strategi sintesis

Page 13

Pada persamaan ekonomitas atom tertinggi, proses BHC, HF digunakan pada jumlah katalis dan dapat kembali digunakan. Namun pada tahap pertama proses Boots, AlCl3 (aluminium klorida) hidrat diproduksi pada jumlah yang banyak sebagaimana produk yang disebabkan jumlah AlCl3 pada stoikiometrinya. selanjutnya, terdapat peningkatan signifikan pada proses BHC selama proses Boots.

2.4 Selektivitas
B.M Trost mengemukakan kriteria rangkaian pada proses kimiawi. Terdiri dari dua bagian: selektivitas dan ekonomitas atom. Ekonomitas atom telah dibahas pada sub bab 1.4. Pembahasan selektivitas dibagi kembali menjadi 4 bagian; chemoselektivitas, regioselektivitas, diastereoselektivitas, dan enantioselektifitas.

2.4.1 Chemoselektivitas Chemoselktivitas merupakan perbedaan dari berbagai gugus fungsi pada molekul polifungsi dengan pengecualian reaktivitas pada satu gugus fungsi dengan gugus yang lain. Contohnya, reduksi chemoselektivitas pada gugus aldehid 1.17 dengan NaBH4 (natrium borohidrad) dan methanol pada temperature rendah 1.18. Selain itu adanya CeCl3 (Ceric klorida), gugus keton direduksi dengan NABH4 diberikan 1.19.

Monoproteksi

selektif

1,4-butanadiol

(1.20)

dengan

TBDPSCl

(terr-

butildipenilsilinklorida) (tabel 1.2) pada contoj lainnya pada chemoselektivitas. Monoproteksi alcohol 1.21 pada proses oksidasi menggunakan PDC (piridinium dikromat) pada DMF (dimetilformida) menghasilkan asam karbolik derivative1.22 pada 75% proses.

Strategi sintesis

Page 14

Chemoselektivitas dari 1,2-reduksi dari beta- senyawa karbonil telah dihilangkan dengan senyawa loga hibrida ata proses hidrogenasi. namun chemoselektivitas 1,4reduksi beta- karbonil masih mengalami suatu tantangan. Baru-baru ini, betakarbonil 1.23,1.25, dan 1.27 direduksi secara selektif menjadi suatu gugus karbonil utuh 1.24, 1.26, dan 1.28, berturut-turut menggunakan kobalt oktakarbonil dan H2O. [Co2(CO)8-H2O].

Strategi sintesis

Page 15

2.4.2 Regioselektivitas Regioselektivitas (control murni) merupakan susunan suatu isomer konstitusional sebagai produk utama pada dua atau lebih isomer konstitusional yang ada. Contohnya, penambahan HBr (hydrogen bromide) menjadi 1-metilsikloheksana (1.29) dijadikan 1-bromo-1-metilsikloheksana (1.31) merupakan produk

sampingnya.

LiAlH4 (litium aluminium hidrat) menyerang epoksida pada ikatan sterik C-O lebih lemah menghasilkan gugus alcohol.

Regioselektivitas juga diperoleh pada reaksi Diels-Alder

2.4.3 Stereoselektivitas Steroisomer merupakan urutan dari atom pada molekul yang berhubungan langsung namun urutannya memiliki jarak dan berbeda dengan isomer lainnya. (atom yang terhubung memiliki rangkaian yang sama). Dua jenis dari steroisomer ialah cis-trans atau Z-E dan isomer optic. Cis-trans atau isomer Z-E : isomer cis dan trans 1,2- dibromo etena tiak dapat dengan mudah diubah karena pembatasan ikatan rangkap antar karbon. Keduanya mempunyai susunan molekul yang sama C2H2Br2, namun urutan atom mereka berbeda. Cis- dan trans-1,2-dibromoetena tidak merupakan bayangan cermin satu dengan yang lain, sehingga bukan merupakan enantiomer melainkan diastereomer. Jika alkena bersubstitusi 3 atao 4, keadaan cis dan trans tidak dapat digunakan namun digunakan sistem E-Z pada non molekuler untuk nama diastereoisomernya. Umumnya aturan Cahn-Ingold-Prelog (CIP) digunakan untuk menentukan prioritas setiap substituent pada ikatan rangkap. Jika R1>R2 dan R3>R4 maka alkena dengan R1 dan R3 yang berada pada sisi yang sama maka digunakan penamaan Z

Strategi sintesis

Page 16

yang berasal dari bahasa Jerman Zusammen yang berarti bersama-sama dan penamaan E yang berasal dari bahasa Jerman Entgegen yang berarti berlawanan. Contohnya pada (Z)-dan (E)-3kloro-2-pentena yang ditunjukkan sebagai berikut:

Isomer optic merupakan stereoisomer yang terbentuk karena adanya karbon asimetris (karbon kiral). Pusat sterik merupakan pusat kiral pada kimia organic yang umumnya hanya ditemukan pada atom karbon asimetris (karbon kiral). Senyawa dikatakan kiral ketika memiliki kemungkinan merupakan bayangan cerminnya. enantiomer merupakan dua dari isomer optic yang mampu direfleksikan secara cermin satu dengan yang lain. Enantiomer memiliki keadaan fisik yang sama, kecuali kemampuannya untuk memutar sudut polarisasi cahaya, yang sama dengan posisi berlawanan. campuran dengan jumlah yang sama pada kedua enantiomer disebut sebagai campuran rasemik. Campuran rasemik tidak dapat diputar dalam polarisasi cahaya. Urutan untuk setiap pusat sterik sebagimana R dan S mengikuti aturan CIP. Penjelasan dari CIP dapat ditemukan dalam buku panduan kimia organic universitas. Diastereoisomer merupakan dua isomer optic yang merupakan bayangan cermin antara satu dengan yang lain. Suatu senyawa dapat dikatakan memiliki 2n stereoisomer, dimana n merupakan atom C kiral. Asam tartrat memiliki dua pusat asimetris, namun keduanyakonfigurasinya tidak sama dan tidak satu posisi yang disebut senyawa meso. Senyawa meso merupakan oprik akiral karena memiliki sudut simetris. Disebut sebagai (+) dan (-) bayangan cermin, kemudian enantiomer. Senyawa meso terbentuk pada suatu distereoisomer dari bentuknya yang lain.

Strategi sintesis

Page 17

Pada reaksi stereoselektivitas, suatu isomer terbentuk pada jumlah yang besar daripada yang lain. Saat stereoisomer merupakan enantiomer selektif yang diketahui enantioselektivitas. Tingkat persen kemunian enantiomer dari suatu larutan diukur dengan enantiomeriknya yang berlebih (ee). Kelebihan presentase enantiomer dihitung dengan jumlah rotasi optic yang ditemukan dibagi dengan jumlah rotasi optic pada enantiomer murni enantiomer berlebih dan dikalikan 100. [ ] [ ]

Contohnya pada rotasi spesifik yang ditemukan pada campuran rasemik sebesar +8,52 derajat putaran. Putaran spesifikdari enantiomer S murni sebesar -15,00 derajat putaran. enentiomer S murni sebesar -15,00 dan perputaran campuran sebesar +8,52, konfigurasi isomer R dengan spesifikasi sebesar +15,00 pada keadaan berlebih. Maka presentase enantiomer berlebih untuk isomer R diketahui sebesar:

0% ee menandakan bahwa terdapat 50:50 campuran rasemik, namun pada 50% ee menandakan 75:25 campuran. Selanjutnya enantiomer berlebih (ee) merupakan ukuran seberapa besar suatu enantiomer dapat bercampur dengan yang lain. Contohnya sebuah sampel dengan 40% ee pada R, sisanya 60% adalah rasemik dengan 30% R dan 30% S dan total keseluruhan R sebesar 70%. Kemudian dapat diketahui presentase enantiomer berlebih sebagai berikut:

Baru-baru ini, enantiomer berlebih dari asam -amino ester hidroklorid ditentukan dengan menggunakan FAB (Fast Atom Bombardment) spektometri massa tanpa pemisahan enantiomer secara kromatografi. Saat semua reaktan stereoisomer berasal dari stereoisomer produk yang berbedadikenal sebagai reaksi stereospesifik. Contohnya pada penambahan CBr2 (dibromo karbena, yang berasal dari bentuk bromo dan basa) menjadi cis-2-butena berubah menjadi cis 2,3-dimetil -1,1-dibromosiklopropena (1.32), dimana penambahan CBr2 menjadikan isomer trans- pada reaksi menjadikannya transsiklopropena 1.33.

Strategi sintesis

Page 18

Brominasi alkena juga termasuk reaksi stereospesifik. Oleh karena itu, seluruh reaksi stereoselektif tidak selalu merupakan stereospesifik. Dimana suatu molekul selalu mempunyai pusat sterik yang membuatnya bereaksi pada suatu pusat sterik yang dibuat, sebanyak dua atau lebih stereoisomerik. Contohnya, reduksi pada 1.34 menghasilkan diastereoisomer 1.35 dan 1.36 dengan diastereoselektif (de) 83% (penambahan si awal) (1.35) Untuk lebih jelasnya tentang re atau si awal, lihat bab 6 sub bab 6.42.

2.4.4 Sintesis kiral atau asimetris Senyawa kiral merupakan enantiomurni atau homokiral yang hanya memiliki satu atau dua enantiomer. Senyawa kiral juga merupakan enantio banyak atau heterokiral dimana terdapat anantiomer berlebih dan satu enantiomer dengan yang lain tidak sama. Jika suatu hasil reaksi merupakan enantiomer , maka reaksinya memerlukan suatu stereoselektivitas yang cukup untuk mencapai ekonomitas atom

Strategi sintesis

Page 19

sebesar 100%. Dimana secara biologis dibutuhkan suatu enantiomer dengan kemurnian cukup tinggi. Hal ini dikarenakan secara biologis suatu molekul kiral saat bereaksi dengan suatu reaktan yang kiral, terdapt dua enantiomer atau molekul kiral yang bereaksi berbeda secara kimiawi. Contohnya, satu enantiomer asparagin (1.37) terasa sangat manis. Pada pandangan medis, pemberian suatu enantiomer pada suatu senyawa sangat efektif saat enantiomer lainnya tidak dalam keadaan aktif atau sepenuhnya berpotensi aktif. Contohnya lagi, anantiomer dari atanabutol (1.38) yang digunakan sebagai antibiotic penyebab kebutaan.

Berdasarkan kegunaannya, kemampuan untuk menggabungkan molekul kiral pada suatu enantiomer murni sangat sulit. Salah satu strategis yang biasa digunakan ialah membuatnya dalam campuran rasemik terlebih dahulu dan memisahkannya menjadi enantiomer-enantiomer penyusunnya secara efektif. Proses pemisahan enantiomer yang cukup sulit dilakukan, harus dilakukan penghilangan setengah dari hasil reaksi pada setiap tahao stereogenik yang mungkin terjadi pada tahapan panjang sintesis tanpa mengurangi eksponensialnya. Sintesis kiral, juga disebut sintesis asimetris, merupakan sintesis yang membentuk suatu kiralitas. Pada dasarnya, terdapat tiga perbedaan dalam metode untuk membahas reaksi asimetris. Dimana ketiganya merupakan beberapa pusat sterik yang ada dalam suatu substrat yang mampu menginduksi reaksi secara kiralitas. (control substrat) atau pada sumber eksternal yang memperhatikan induksi secara kiral (control reagen). Pada kedua kasus dibutuhkan suatu stereoslektivitas yang mampu memberikan suatu perbedaan energi saat diastereoisomer berada dalam keadaan transisi. Ternyata pada sintesis kiral muncul dan mampu ditemukan suatu material awal seperti suatu asam amino essensial, karbohidrat, asam karboksilat. Sumber utama dari material awal kiral terkadang disebut Chiron. Sintesis pada senyawa

Strategi sintesis

Page 20

enantomermurni kompleks juga ditemukan dalam bentuk substan enantiomer pada umumnya, seperti asam amino yang selanjutnya disebut sintesis kelompok kiral. Contoh pada litium amida kiral 1.39 yang digunakan pada beberapa stereoselektivitas asimetris sintesis yang berperan pada kedua bentuk enantiomer yang berawal dari senyawa optis aktif asam amino, yang terkadang bersifat komersial.

Namun pada, sintesis kelompok kiral mebatasi adanya kemungkinan urutan senyawa enantiomer murni dan dibutuhkan jumlah dalam stoikiometrinya pada keadaan molekul awal yang secara ekonomis cukup mahal. Substituen kiral merupakan senyawa optis aktif yang digunakan untuk sintesis asimetris langsung. Substituen kiral kadang digunakan pada sintesis senyawa organic yang berfokus pada kiralitas saat berada dalam keadaan rasemik. Pusat sterik sementara kemudian memaksa adanya susunan asimetrik atau pusat sterik kedua. Dimana sintesis selanjutnya disebut sebagai diastereoselektivitas, yang lebih baik dari enantioselektivitas. Setelah adanya perubahan pada pusat sterik kedua substituen asli dapat dipindahkan pada tahap ketiga dan dikembalikan (E.J. Corey 1995, B. M. Trost 1980 dan J. K Whitesell 1985 mengemukakan tentang substituen kiral pada senyawa 8-fenilmetanol (1.40) asam mandelik kiral (1.41) dan trans-2-fenil-1-sikloheksanol (1.42).

Pada perencanaan proses pembesaran diasteroselktivitas untuk menemukan suatu substituent, dibutuhkan untuk memunculkan pengaruh terhadap stereokimia suatu gugus fungsi pada posisi kosong sebagaimana tertutup kemungkinan membentuk

Strategi sintesis

Page 21

pusat stereogenik yang baru. Subtituen imida kiral seperti yang dikemukakan Evan, N-alkiloksazolidinon (1.43) digunakan suatu alkilasi asimetris dan asimetris kondensasi aldol (skema 1.10).

Banyak dari jenis structural N- alkiloksazolidinon ditemukan dan diperkenalkan perbedaan pemisahan reaktivitasnya atau proses diastereoselektivitas

komplementer yang dibandingkan dalam N- alkiloksazolidinon. (1.43) Beberapa contoh substituent kiral diketahui pada pusat stereogenik yang ada untuk mengatur diastereoselektivitas yang dikatahui. Contohnya pada proses alkilasai anolat 1.44 dan 1.46 menjadi 1.45 dan 1.47 yang diatur melalui 1,4- dan 1,3induksi asimetris khususnya.

Faktor-faktor sterik dan elektronik digabungkan untuk mentransfer atau informasi stereokimia estafet dari pusat stereogenik ke situs reaksi. Perubahan kecil dalam sudut ikatan heteroatom atau hibridisasi dapat mengakibatkan perubahan besar dalam diastereoselectivities. Misalnya, mengubah gugus pelindung nitrogen

Strategi sintesis

Page 22

dalam imidazolidinone yang diturunkan dibantu 1,48 menghasilkan perbaikan yang signifikan dalam diastereoselectivities diamati selama 1,49 enolat alkilasi.

Kelompok konformasi fleksibel berfungsi untuk kedua relay dan memperkuat informasi stereokimia pusat stereogenik yang ada, sehingga memungkinkan kontrol yang efisien Diastereoselektivitasnya (Skema 1.11). Metode pembantu kiral dapat digunakan untuk sintesis semua karbon kuartener stereocentres. Dengan demikian, kiral bisiklik thioglycolate laktam 1.50 yang dialkilasi tiga kali dan produk teralkilasi 1.51 dapat dipecah dengan salah satu kondisi asam atau reduktif untuk memberikan baik asam karboksilat 1,52 atau alkohol primer 1,53, masing-masing (Skema 1.12).

Masalah dalam penggunaan reagen kiral dalam sintesis kiral adalah bahwa reagen kiral digunakan dalam reaksi. Dengan demikian, sintesis kiral yang paling ekonomis dan nyaman adalah dengan menggunakan katalis kiral di mana sejumlah kecil katalis kiral dapat menghasilkan sejumlah besar produk enansiomer yang kaya.

Strategi sintesis

Page 23

Katalisis asimetrik merupakan sebuah pengenalan dari rektan kiral menjadi reaktan non-kiral melalui penggunaan suatu katalis kiral yang merupakan aspek penting dari sintesis asimetrik. Sebagian besar reaksi katalisis asimetris yang dipelajari adalah reaksi hidrogenasi alkena. Di samping reaksi hidrogenasi, kompleks logam golongan platina, secara efektif dapat digunakan untuk hidrosilasi asimetris, alkilasi alilik, isomerisasi, hidroformilasi dan karbonilasi. Semua logam dari golongan Platinum berhasil digunakan sebagai katalis. Reaksi dari karbonat 1.54 dengan natrium dimetil malonat dengan katalis [Mo(CO)3C7H8] dan ligan kiral 1.55 menghasilkan produk bercabang 1.56 dengan 95% hasil dan 95% ee.

Ligan-ligan kiral secara fisik menyerang material awal memberikan jalan untuk menyerang, meninggalkan apabila jalan terbuka. salah satu ligan kiral yang kebanyakan digunakan untuk pengenalan kiralitas pada kombinasi dengan ruthenium dan rhodium adalah BINAP (2,2-bis(difenilpospino)-1,1-binaftil) (1.57). (S)-BINAP dan (R)-BINAP tersedia secara komersial. BINAP mengandung 2 gugus naftil yang berikatan tunggal dengan gugus difenilpospino pada tiap gugus naftil. Rotasi dari ikatan tunggal yang diikat oleh kedua gugus naftil itu terbatas dikarenakan oleh ketegaran sistem p-nya. Oleh karena itu, sudut yang terbentuk dari 2 bidang p menjadi kira-kira 90C dan 2 enantiomer yang terpisah muncul. BINAP dibuat dari BINOL (1,1-bis-2-naftol).(lihat bab 6 bagian 6.1.1, bagan 6.3)

Strategi sintesis

Page 24

Struktur kiral dari BINAP memungkinkan reaksi dengan ke-enantioselektivitas-an yang tinggi dalam sintesis organik. Kompleks Ru dan RhBINAP mengkatalis proses hidrogenasi dari fungsionalisasi alkena dan karbonil hanya dalam 1 bagian dari molekul. Contohnya, hidrogenasi asimetris dari metil 3oksobutanoat (1.58) menggunakan kompleks (R)-BINAP-rutenium menghasilkan (R)-()-metil 3-hidroksibutanoat (1.59) dalam 99,5% ee.

Samahalnya dengan katalis hidrogenasi geraniol (1.60) di tunjukan pada kompleks Ru-(R)-BINAP menghasilkan kompleks (S) - ( - ) -sitronelol (1.61) dalam jumlah yang besar. Penggunaan kompleks kiral rhodium-BINAP untuk isomerisasi asimetris alkena telah digunakan dalam sintesis industri mentol oleh Ryoji Noyori (pemenang Nobel Kimia pada tahun 2001). Metode sintetis ini telah di industrialisasikan oleh Takasago International Corporation dan menyediakan (-)mentol untuk farmasi dan perusahaan makanan di seluruh dunia. Dalam hal ini

Strategi sintesis

Page 25

katalis [(S-BINAP)-Rh (COD)] atau [(S-BINAP)2-RuClO4-] Digunakan untuk isomerisasi asimetris dieetilgeranilalamin (1.62) sampai 3- (R)-sitronelalamin

(1.63)

( Skema 1.13 ). Beberapa buku mengenai katalis dengan borohidrida terkomplekskan

dengan ligan kiral difungsional telah dikembangkan dan digunakan untuk mereduksi enantioselektivitas keton prokiral menjadi alcohol yang kiral. CoreyBakshi-Shibata reduction (Reduksi CBS) adalah reaksi organik yang mereduksi keton dengan cara enantioselektivitas menjadi alkohol dengan menggunakan

oxazaborolidines yang kiral dan BH3THF atau catecholborane sebagai Reduktor stoikiometri ( reagen CBS, 1.64 ) ( lihat juga Bab 6, Bagian 6.4.2).

Sebagai

contoh,

(S)-2-metil-CBS-oxazaborolidine

mengikat

dengan

reversible dengan diborane membentuk spesies pereduksi yang reaktif 1.64. Ikatan koordinasi antara oksigen pada keton dengan asam Lewis boron mengarahkan dan mengaktifkan gugus karbonil untuk mengadakan transfer hidrida pada mukanya. Mekanisme transfer hidrida intramolekul memiliki model yang sama untuk mencapai enantioselektivitas reduksi (lihat skema 6.20).

Strategi sintesis

Page 26

Naproxen,

adalah

obat

anti-inflamasi,

yang

disintesis

dengan

memanfaatkan Enantioselektivitas hidroksinasi yang asimetris dari vinilnaptalen 1.65 memanfaatkan ligan kiral 1.66. Mengingat S-enantiomer diperlukan.secara medis dan mengingat R-enantiomer menghasilkan efek yang akan merugikan kesehatan, reaksi enantioselektivitas ini sangatlah penting. Sintesis naproxen nitril (1.67) ditunjukkan di bawah ini menghasilkan S-(-)-enantiomer dengan 75% ee.

Pada tahun 2001, K.B. Sharpless memenangkan Hadiah Nobel dalam bidang Kimia untuk karyanya pada aminohidroksilasi asimetris dan epoksidasi asimetris. Reaksi oksidasi stereoselektif adalah metode katalis asimetris kuat yang telah merevolusi sintetik kimia organic. epoksidasi asimetri sharpless adalah epoksidasi enantioselektivitas dari alkohol alilik dengan tert-butil hidroperoksida (t-BuOOH), titanium

tetraisopropoksida [Ti (O-iPr) 4] dan (+) - atau (-)-dietil tartrat [(+) - atau (-)-DET] untuk menghasilkan epoksida optik aktif dari alkohol alilik akiral. Reaksi diastereoselectif untuk -Tersubstitusi alkohol alilik. Pembentukan epoksida kiral merupakan langkah penting dalam sintesis produk alami karena epoksida dapat dengan mudah diubah menjadi diol dan eter.

Strategi sintesis

Page 27

Misalnya, epoksidasi asimetris dari geraniol (1.60) menjadi (2S,3S)-epoksigeranial

(1.68) dalam 77% hasil dan 95% ee. Epoksidasi alkena dengan kompleks ligan kiral salen dan mangan (III), 1.69 atau 1.70, dikenal sebagai Jacobsen epoksidation.

Mekanisme Epoksidasi : Transfer oksigen terjadi dengan dua langkah siklus katalitik (Skema 1.14). langkah pertama oksigen ditransfer ke Mn (III) oleh oksidator. Oksigen menyesuaikan pada logam. Pada langkah kedua oksigen teraktivasi dikirimkan ke alkena.

Strategi sintesis

Page 28

Pemindahan oksigen ke alkena dapat terjadi oleh beberapa mekanisme yang berbeda (Skema 1.15). oksigen radikal dapat dibentuk sebagai perantara ketika kelompok-kelompok radikal menstabilkan pasangan yang diserang. Mekanisme ini didukung oleh fakta bahwa cis-alkena memberikan -epoksida cis-dan trans. Pembentukan metallaoxetane sebagai perantara juga diusulkan oleh Norrby et al. Namun, pemindahan oksigen juga telah diusulkan. Selektivitas transfer oksigen dari kompleks okso-mangan menjadi alkena tergantung pada orientasi relatif katalis yang teraktifkan dan alkena. alkena ini mendekati ligan salen sedemikian rupa hingga menghindari gugus butil dan menjaga subtituen agar jauh dari ligan salen.

Strategi sintesis

Page 29

Dihiidroksilasi alkena dengan sejumlah katalis osmium tetroksida dengan adanya reagen pengoksidasi yang stoikiometrik, seperti barium klorat, tersier butil hidroperoksida (t-BuOOH), N-metil-N-okso-morfolin (NMO), natrium

peroksodisulfat (Na2S2O8), iodin (I2) atau kalium ferisianida [K3Fe(CN)6], merupakan metode penting untuk pembentukan diol. Reaksi ini stereospesifik seperti didapatkannya syn-diol. Namun, stereoselektivitasnya bervariasi tergantung pada struktur alkena. Sharpless memberikan metode dihidroksilasi asimetris 34 dari alkena. Saat osmium tetroksida dan agen pengoksidasi seperti NMO atau K3Fe(CN)6 yang digunakan saat adanya alkaloid kina kiral, kelebihan enansiomer (%ee) yang tinggi dari produk diol terbentuk. Dalam hal ini alkaloid kina kiral yang menyediakan komponen optik aktif kepada katalis. Reaksi dilakukan dalam larutan penyangga untuk menjaga pH agar stabil. NMO atau K3Fe(CN)6 digunakan untuk regenerasi osmium(VIII). Reagen ini secara komersial tersedia premixed: campuran dihidroksilasi yang asimetris (AD-mix). AD-mix tersedia dalam dua variasi: AD-mix yaitu (DHQ)2PHAL + K2OsO2(OH)4 + K3Fe(CN)6 dan AD-mix yaitu (DHQD)2PHAL + K2OsO2(OH)4 + K3Fe(CN)6. Ligan (DHQ)2PHAL adalah 1,4-bis (9-Odihydroquinine) phthalazine (1.71) dan ligan (DHQD)2PHAL adalah 1,4-bis (9-Odihydroquinidine) phthalazine (1.72).

AD-mix = K2OsO2(OH)4 (kat.), K3Fe(CN)6, K2CO3, (DHQ)2PHAL (kat.)

Strategi sintesis

Page 30

AD-mix = K2OsO2(OH)4 (kat.), K2CO3, K3Fe(CN)6, (DHQD)2PHAL (kat.) K2OsO2(OH)4 = kalium osmat dihidrat Reaksi AD Sharpless sangat berguna dan efisien untuk dihydroxilasi alkena asimetris

Katalisis rutenium memungkinkan reaksi dihydroxylasi menyediakan jalan yang mudah ke syn-diol, tapi over-oksidasi adalah reaksi rantai yang umum. Peningkatan protokol untuk katalis Ru- pada reaksi dihydroxylasi syn- hanya menggunakan 0,5% mol katalis dalam kondisi asam yang memberikan produk dalam hasil yang tinggi dengan pembentukan yang kecil dari hasil rantai.

Sharpless dan rekan kerja pertama kali melaporkan aminohydroxylation tersebut25-27 dari alkena pada tahun 1975 dan telah kemudian reaksi tersebut dilanjutkan menjadi aminohydroxylation satu langkah efisien asimetris katalitik.

Strategi sintesis

Page 31

Reaksi ini menggunakan katalis osmium [K2OsO2(OH4], chloramine garam (seperti chloramine T, lihat Bab 7, Bagian 7.6) sebagai oksidan dan cinchona alkaloid 1,71 atau 1,72 sebagai ligan kiral. Misalnya, aminohydroxylation asimetris stirena (1,73) dapat menghasilkan dua alkohol amino regioisomeric 1,74 dan 1,75. Menggunakan aminohydroxylation asimetris Sharpless, (1R)-N-etoksikarbonil-1fenil-2-hydroxyethylamine (1,74) diperoleh oleh O'Brien et al.
36

sebagai produk

utama dan dengan kelebihan enantiomerik tinggi dibandingkan dengan pasangan regioisomeric nya (R)-N-2-etoksikarbonil-fenil-2-hydroxyethylamine (1,75).

Alkohol yang sesuai amino bebas yang diperoleh deproteksi etil (urethane) turunan karbamat.

Synthesis of the taxol side chain 37 involves the asymmetric aminohydroxylation reaction (Scheme 1.16). Kemampuan untuk memilih kondisi reaksi untuk memberikan senyawa enantiomer yang murni penting dalam industri. Metode untuk meningkatkan hasil dari enantiomer tertentu dengan biaya rendah dalam permintaan tinggi, dan hal ini telah menghasilkan penelitian untuk mengembangkan struktur kiral yang baru, ligan kiral dan katalis. Masalah tambahan yang dihadapi dalam industri adalah bahwa katalis sering mahal dan sulit untuk pulih, dan penelitian pada pemulihan katalis penting.

Strategi sintesis

Page 32

2.5 Gugus pelindung


Ketika suatu reaksi kimia memberlakukan selektivitas pada suatu reaksi pada suatu senyawa organik multifungsional (molekul organic yang mengandung dua atau lebih dua gugus yang reaktif) dan kita menginginkan satu reaksi pada sisi yang reaktif, daripada sisi yang reaktif lainya sehingga sisi yang reaktif tersebut harus di tutup atau di lindungi. Banyak perlindungan yang telah dilakukan untuk mengembangkan tujuan ini. Ketika gugus pelindung digunakan untuk sebagai sarana untuk proses sintesis, pada akhirnya gugus pelindung ini harus dihilangkan ketika proses sintesis telah selesai. Tahap ini dinamakan pelepasan gugus pelindung. Perlindungan dan pelepasan pelindung pada gugus fungsional telah menjadi suatu perhatian pada akhir tahun ini tidak lain adalah karena alasan kepentingan fundamental, tetapi juga digunakan sebagai rangkaian tahap sintesis. Persiapan suatu komplek molekul organik dituntut untuk menyediakan gugus pelindung yang berbeda demi berlangsungnya kereaktifan gugus fungsional selama berlangsungnya proses sintesis, yang pada akhirnya menghasilkan produk yang selektiv dari molekul target.sebagai contoh, pada konfersi etil-5-oksoheksanoat (1.76) menjadi 6hidroksi-2-heksanon (1.77), membutuhkan penutupan gugus keton sebagai langkah pertama kemudian gugus ester direduksi dengan LiAlH4. Pada tahap terakhir gugus asetal dikeluarkan dengan perlakuan dengan asam. Skema untuk perubahan secara keseluruhan digambarkan pada skema 1.17.

Sebuah kelompok pelindung harus memenuhi sejumlah persyaratan. Sebuah gugus pelindung yang baik harus mudah untuk ditempelkani, tanpa menghasilkan stereogenik baru, dan mudah untuk dihilangkan. Kelompok gugus pelindung harus

Strategi sintesis

Page 33

memiliki fungsi tambahan yang minimum untuk menghindari terjadinya reaksi lanjutan. Kelompok pelindung harus membentuk turunan kristal dengan reaksi yang tinggi dimana hasil yang didapat mudah dipisahkan dari produk samping. Kelompok pelindung seharusnya tidak mengganggu reaksi sebelum dilakukan penghapusan. Kelompok pelindung dapat dipisah dalam berbagai kondisi dengan solvolysis dasar, pengasaman, logam berat, ion fluorida, eliminasi reduktif, -eliminasi, hidrogenolisis, oksidasi, reduksi pelarutan logam, substitusi nukleofilik, katalisis logam transisi, cahaya dan enzim. Metode elektrolit dan fotolitik membantu untuk menghilangkan kelompok pelindung. Kelompok Photolabile disebut senyawa pengurung atau phototriggers, pelepasan gugus pelindung pada iradiasi pada panjang gelombang 254-350 nm dengan hasil kuantum tinggi. Gugus yang melindungi tetap melekat pada proses sintesis dan dapat dihapus setelah sintesis selesai. Namun, gugus-gugus pelindung ini tidak dimasukkan ke dalam produk akhir, dengan demikian, penggunaannya membuat reaksi atom kurang ekonomis. Dengan kata lain, penggunaan gugus pelindung harus dihindari sebisa mungkin. Berbagai gugus pelindung saat ini tersedia untuk fungsional yang berbeda kelompok. Sebuah gambaran yang sangat singkat dari kelompok perlindungan paling umum yang digunakan diberikan dalam bab ini. Mereka diklasifikasikan menurut gugus ungsional yang mereka lindungi. Kondisi untuk labilitas mereka juga akan dibahas. 2.5.1 Perlindungan gugus hidroksi yang umum

Kolompok hidroksil akan dilindungi selama oksidasi, asilasi, dehidrasi halogenasi, dan reaksi lain yang rentan. Gugus hidroksil yang dilindungi dengan membentuk alkil eter, eter alkoxyalkyl, eter silil dan ester. Namun, eter lebih disukai daripada ester karena stabilitas mereka dalam asam asetat dan kondisi yang biasa.

Strategi sintesis

Page 34

Alkil eter dan alkoxyalkyl Eter alkil eter umumnya disiapkan oleh penambahan alkohol dengan katalis asam pada

alkena atau dengan sintesis eter williamson (Skema 1,18). Tetrahydropyranyl (THP) eter 1,79 dapat dibuat dari 3,4-dihidro-2H-pyran (DHP) 1,78 dengan reaksi katalis asam38.

Tetrahydropyranyl eter stabil dalam keadaan basa dan perlindungannya dapat dihilangkan melalui proses hidrolisis oleh katalis asam. Misalnya, geraniol (1,60) sebagai gugus yang dilindungi oleh tetrahydropyranyl eter geraniol (1,80) dengan adanya pereaksi piridinium p-toluenesulfonate (PPTS). Eter ini dapat dipecah dengan PPTS pada suhu yang tidak cukup tinggi ethanol39 (Skema 1.19).

Strategi sintesis

Page 35

Namun, pembentukan eter THP menunjukkan sebuah pusat stereogenik baru. pada eter THP yang baru pada molekul kiral dapat menghasilkan pembentukan diastereoisomer. gugus Fenol dilindungi sebagai metil ethers40 41, ters-butil eter, eter alil dan benzil eter.

Miura dan pekerjanya42 menunjukkan bahwa fenol sebagai gugus pelindung dari alil alcohol dengan kehadiran sejumlah katalis paladium (II) asetat dan titanium (IV) isopropoksida. Reaksi ini sangat umum, namun, gagal dalam senyawa 3,5-dimethoxyphenol karena terjadi pembentukan produk C yang allilik. Eter dapat digantikan oleh asam, dengan turunan THP 1,79 yang bereaksi lebih cepat daripada eter tert-butil. Benzil ether bisa jadi dihapus dalam berbagai kondisi seperti hidrogenolisis, pelarutan reduksi logam (Na di NH3) dan HBr (ringan). Metil eter yang dapat dibelah dengan merefluks EtSNa dan DMF. tertButil eter dapat dibelah dengan trifluroacetic acid (CF3COOH) pada 25 C.

Strategi sintesis

Page 36

Pembelahan nukleofilik dari eter alkil aril memberikan fenol yang sesuai dengan hanya 1 ekuivalen dari thiophenol dengan kehadiran N-metil-2-

pyrrolidinone (NMP) dalam katalis kalium karbonat. Aromatik dengan subtituen nitro dan kloro yang ditempatkan pada thiolates stoikiometrik dan diawetkan dengan metode ini. Selain itu senyawa karbonil tak jenuh tidak mengalami adisi Michael tiolat pada Kondisi di bawah ini. Tetrahydropyranylation dari alkohol di bawah kondisi pelarut yang bebas secara efisien dikatalis oleh bismuth triflat (0,1% mol). Prosedur percobaannya sederhana dan bekerja dengan baik dalam berbagai macam alkohol dan fenol. Katalis ini tidak sensitif terhadap udara dan kelembaban yang kecil, mudah ditangani dan relatif tidak beracun. Perlindungan dari eter THP juga dikatalisis oleh bismuth triflate45 (1,0% mol). Gugus-gugus benzil (Bn) atau p-methoxybenzyl (PMB) dapat dihapus dengan reduksi Pembelahan pada kondisi ini (Skema 1,20).

Strategi sintesis

Page 37

Logam alkali (seperti Li) dalam amonia cair biasanya diterapkan pada penghilangan dari benzil (Bn) ether. Lithium naphthalenide dibuat dari lithium dan naftalena pada perbandingan yang setara atau dengan jumlah katalis tertentu sering digunakan untuk pelindung eter benzil.

Hwu dan rekan kerjanya49 melaporkan pembelahan yang selektif dari eter benzil (Bn) dengan litium diisopropilamide (LDA) pada kehadiran gugus metoksi; namun, dengan menggunakan natrium bis (trimetilsilil) amida [NaN(SiMe3)2], dimetoksibenzen tersebut secara selektif menjadi mono-O-demethylation (Skema 1.21).

Skema 1.21 Hirota dan rekan kerjanya50 melaporkan penghapusan selektif dari gugus (Bn) benzil dengan katalis Pd-C hidrogenolisis dari PMB untuk melindungi fenol. Penghapusan gugus PMB dihambat oleh kehadiran dari piridin.

Strategi sintesis

Page 38

Prosedur klasik untuk menghilangkan gugus alil melibatkan dua langkah urutan, di mana kelompok alil pertama kali di isomerisasi ke gugus propenil yang sesuai dengan basa kuat seperti kalium tert-butoksida (t-BuOK) atau logam seperti Pd-C katalis, diikuti dengan konversi kelompok propenil menjadi alkohol bebas. Namun, baru-baru ini beberapa metode lainnya dilaporkan dalam literatur yaitu untuk menghilangkan kelompok alil menggunakan berbagai reagen seperti DDQ, CeCl37H2O/NaI, Ti (O-IPR)4 atau p-TsOH. Metode lain yang efisien untuk deproteksi alil adalah dengan menggunakan DMSO (dimetilsulfoksida) / reagen NaI. Kelompok-kelompok benzil, etil dan ters-butil pelindung yang cukup stabil pada kondisi reaksi seperti di bawah51.

Eter aril Propargilik (juga ester) yang dibelah oleh tetratiomolibdat benziltrietil ammonium dalam asetonitril di suhu kamar52. Ester alil tidak dibelah pada kondisi ini. Elektroreduksi di hadapan Ni-bipiridin kompleks sebagai katalis adalah metode lain untuk mempengaruhi deproteksi dari propargil eter53. (Skema 1.22).

Skema 1.22

Strategi sintesis

Page 39

Sebuah metode umum untuk membentuk asetal campuran asiklik (eter alkoxyalkyl) diberikan di bawah ini:

Eter alkoksialkil berikut umumnya terbentuk dari senyawa hidroksi:

Sebuah eter 2-metoksietoksimetil (MEMOR) biasanya disiapkan dari kondisi yang non-asam dalam larutan metilen klorida atau di bawah kondisi dasar. Gugus eter MEM dapat dihilangkan dengan hasil yang bagus menggunakan asam trifluoroasetat (TFA) dalam diklorometan (1:1). Kelompok MEM juga dapat dihapus oleh pengobatan dengan seng bromida (ZnBr2), titanium klorida (TiCl4) atau bromo katekol boran. Ketika MEM-diol dilindungi diperlakukan dengan seng bromida (ZnBr2) dalam etil asetat, 1,3-dioksan terbentuk dan mekanisme reaksi ini diberikan dalam Skema 1.23.

Skema 1.23

Strategi sintesis

Page 40

gugus MEM dapat secara selektif dilepas dengan trimetilsilil iodide dalam asetonitril tanpa metil eter atau gugus ester.

Gugus (MOM) metoksimetil merupakan salah satu kelompok terbaik untuk melindungi alkohol dan fenol54. MOM eter dapat dibuat dengan memberi alkohol atau fenol dengan MOMCl (metoksimetil klorida) atau MOMOAc (metoksimetil asetat) (Skema 1.24). kelompok ini stabil terhadap berbagai reagen yang umum digunakan, seperti basa kuat, reagen Grignard, alkllitium dan litium aluminium hidrida.

Skema 1.24 Katalis asam hidrolisis menghilangkan kelompok MOM.

Bromokatekol boran atau LiBF4 (litium fluoroborat) dalam asetonitril (CH3CN) dan air telah digunakan juga untuk melindungi kelompok MOM.

Strategi sintesis

Page 41

Benziloksimeill eter (BOMOR) biasanya dibuat dengan mereaksikan BOMCl (benziloksimetil klorida) dengan alkohol pada kondisi dasar dan dapat dihilangkan secara selektif dengan H2, Pd-C atau hidrolisis Na/NH3.

Kelompok p-metoksibenziloxksimetil (PMBM) dihilangkan oleh hidrolisis asam atau melalui reduksi.

Metiltiometil eter (MTMOR) adalah kelompok hidroksil tersier, yang rentan terhadap dehidrasi katalis asam, dan dapat dengan mudah dilindungi seperti halnya MTM eter dan dapat kembali ke bentuk semula dengan hasil yang baik. MTM eter dari gugus hidroksil dapat dibentuk melalui sintesis eter Williamson atau melalui reaksi dengan dimetilsulfoksida (DMSO) dan anhidrida asetat (Ac2O). Dalam kasus akhir, reaksi tersebut berlangsung dengan penataan ulang Pummerer (Skema 1,25).

Skema 1.25

Mekanisme penataan ulang Pummerer diperlihatkan pada skema 1.26. Gugus metiltiometil (MTM) dihilangkan oleh asam atau dapat dipecah melalui sedikit perlakuan dengan perak encer atau garam merkuri (merkuri klorida netral) yang kebanyakan eter yang stabil. Sebagai hasilnya, deproteksi selektif

Strategi sintesis

Page 42

molekul polifungsional memungkinkan menggunakan MTM eter untuk gugus hidroksi.

Mekanisme Reaksi pada Sintesis Organik

Skema 1.26 Mekanisme dari penataan ulang pummerer

Eter silil
Perlindungan gugus hidroksil melalui pembentukan eter silil telah banyak digunakan dalam sintesis organik. Eter silil tahan terhadap oksidasi, memiliki stabilitas termal yang baik, viskositas rendah dan dapat diperoleh kembali dari senyawa awal mereka. Berbagai metode dapat digunakan untuk sintesis eter trialkilsilil (Skema 1,27). Alkohol bereaksi cepat dengan klorida trialkilsilil (R3SiCl) untuk memberikan trialkilsilil ethers59 (ROSiR3) dengan adanya basa piridin, imidazole atau 2,6-lutidine (Tabel 1.2). amina seperti trietilamina,

Skema 1.27 Tidak seperti 3o-alkil halida, klorida trialkilsilil (RSiCl) menjalani substitusi nukleofilik SN2 . Enolat anion yang diperoleh dari alkohol bereaksi dengan trialkilsilil klorida (R3SiCl), menghasilkan eter trialkilsilil (R3SiOR) oleh substitusi pada oksigen. Kekuatan yang luar biasa dari ikatan Si-O dikombinasikan dengan

Strategi sintesis

Page 43

C-Si ikatan panjang berfungsi untuk menstabilkan transisi seperti menyatakan seperti yang ditunjukkan dalam Skema 1.28.

Skema 1.28

Dengan gugus yang meruah, seperti TBS, adalah mungkin untuk membedakan antara alkohol primer dan sekunder. Ini adalah contoh dari regiocontrol (lihat bab 1.5).

Monoproteksi selektif dari 1,4-butanediol (1.20) dengan TBDPSCl menghasilkan 90% alcohol 1.21. Penghilangan gugus TMS biasa dilakukan dengan adanya katalis meliputi besi(III) dan timah(II) klorida, tembaga(II) nitrat, serium(II) nitrat, asam sitrat, dan natrium hidroksida atau turunan fluor lainnya. Turunan TMS sangat mudah dihidrolisis menjadi alkoholnya, akan tetapi eter silil yang lebih meruah lebih tahan dan stabil pada rentang pH yang besar. Gugus pelindung ini dengan mudah dihabiskan oleh anion fluoride, sering dikenal sebagai garam tetraalkylammonium seperti misalnya tetrabutylammoniumfluoride (TBAF). Maiti dan Roy melaporkan metode selektif untuk deproteksi alil primer, benzyl, homoalil, dan eter aril TBS menggunakan DMSO cair pada 90oC. Gugus yang dilindungi oleh TBS, eter benzyl, eter THP, serta metil eter tidak terpengaruh.

Strategi sintesis

Page 44

Ester Alkilasi alcohol merupakan reaksi yang penting dalam sintesis senyawa organic; dalam sejarah digunakan untuk menurunkan dan mengkarakterisasi alcohol. Alkilasi dilakukan menggunakan asil klorida atau anhidrat yang sesuai dalam adanya basa seperti trietilamina atau piridin (gambar 1.29). Reaksi yang lebih cepat dapat terjadi dengan menambahkan 4-(dimetilamino)piridin (DMAP) sebagai co-katalis.

Dalam keadaan ini, senyawa yang peka terhadap basa mengalami dekomposisi. Untuk menghindari keadaan tersebut, asam protik dan Lewis dapat difungsikan, seperti asam p-toluenesulfonik, seng klorida, kobalt klorida, atau scandium triflat. Asetat, kloroasetat, benzoate, p-metoksi benzoate, benzyl karbonat (Cbz), tert-butil karbonat (Boc) dan 9-(fluoroenilmetil) karbonat (Fmoc) biasanya digunakan untuk melindungi gugus hidroksil.

Strategi sintesis

Page 45

Metil karbonat dihabiskan paada keadaan basa (K2CO3/MeOH). Fmoc dihabiskan dengan basa seperti Et3N, Py, morfolin, atau isopropiletilamin. Alil karbonat dapat

Benzil Karbonat dapat diputus dengan H2, Pd-C,EtOH. Turunan alkohol dari ester juga dapat dilakukan dengan menggunakan beberapa katalis padat, seperti zeolit, silika, alumina atau asamresin. 2.5.2 Keadaan dimana gugus fungsi diol dapat dilindungi Diol (1,2 dan 1,3) dapat melindungi gugus O mereka, yaitu O asetal dan O ketal. Senyawa asetal dengan rumus umum RRC(OR2)(OR3), dimana R dan R bisa jadi adalah H, tetapi dengan R2 dan R3 bukan H. Ketal merupakan subkelas dari asetal ketika R maupun R adalah H.

Strategi sintesis

Page 46

Dengan cara yang sama, asetal Ethylidene, asetal cyclopentylidene, asetal cyclohexylidene, asetal arylidene dan karbonat siklik dapat disiapkan.

Ini asetal dan ketal dapat dibelah baik di bawah kondisi asam atau dengan reduksi.

Asetal juga dibelah oleh ferric chloride baik diserap atau yang tidak diserap pada silika gel. Kelompok TBS (lihat Tabel 1.2) tidak dilindungi di bawah kondisi ini. Tergantung pada nomor ekivalen besi klorida yang digunakan, perlindungan selektif salah satu atau kedua kelompok asetal dapat dicapai, seperti dibawah ini

Strategi sintesis

Page 47

2.5.3 Keadaan dimana gugus fungsi amina dapat dilindungi Perlindungan nitrogen selalu memperoleh perhatian dalam berbagai bidang kimia, seperti peptida, nukleosida, polimer dan lygan. Beberapa tahun terakhir ini nitrogen digunakan untuk membantu pembentukan kiral. Degan demikian desain baru yang lebih ringan, lebih efektif untuk perlindungan nitrogen masih menjadi topik yang aktif dikimia sintesis. Gugus pelindung imida dan amida: Kelompok ftalimida yang telah berhasil digunakan untuk melindungi gugus amino. Pembelahan dari Nalkylphthalimide mudah dilakukan dengan hidrazin, dalam larutan panas atau dalam larutan dingin untuk waktu yang lama untuk memberikan amina. Basiskatalis hidrolisis N-alkylphthalimide juga memberikan yang sesuai dengan amina. Dengan skema yang terjadi adalah sebagai berikut :

Strategi sintesis

Page 48

Karbamant melindungi gugus fungsi dengan perlindungan terbaik terhadap gugus fungsi amino dilakukan oleh pembentukan karbamat. Dengan sebagai berikut : mekanismenya

Misalnya, uretan melindungi kelompok-kelompok seperti benziloksikarbonil, tertbutoxycarbonyl dan fluorenylmethoxy karbonil dengan mudah dapat

ditunjukkan seperti pada skema dibawah ini :

Gugus-gugus ini melindungi dan menahan berbagai kondisi reaksi yang keras. Boc adalah gugus abil yang baik karena stabil pada suhu kamar dan mudah dihapus dengan larutan encer TFA. Asam Othermineral atau asam Lewis juga telah digunakan, meskipun jarang. Fmoc adalah basis labil gugus pelindung yang mudah dihilangkan dengan reaksi terkonsentrasi larutan amina. Kelompok Boc, yang menghasilkan kation tersier stabil di deproteksi, dimana dia akan lebih rentan terhadap deproteksi oleh asam lemah daripada Cbz.

Strategi sintesis

Page 49

Perlindungan gugus Fmoc umum dalam sintesis peptida fase padat. Fmoc tahan dalam kondisi asam dan mudah di deprotected oleh basa lemah, khususnya amina sekunder. Berikut ini adalah mekanisme reaksi deprotected oleh gugus Fmoc.

Perlakuan dari turunan 1,84 adenin dengan 1 - (benziloksikarbonil)-3ethylimidazolium tetrafluoroborate membentuk 1,86 di 82% hasil dari NH2 yang mereka lindungi dengan Cbz.

Kedua kelompok Boc di diganti guanidin dan dapat dihilangkan dengan stannic klorida dalam etil asetat. Reagen lebih ringan daripada TFA dan memberikan hasil yang tinggi dari deprotected produk 1,88 pada 88% hasil.

Gugus

P-toluenasulfonil

(Ts)

dari

n-arylsulfonylcarbamates

dan

N-

acylsulfonamides dapat dihapus dengan menggunakan magnesium dalam anhidrat metanol dalam kondisi ultrasonik.

Strategi sintesis

Page 50

Kelompok amino dapat dilindungi dengan membentuk sulfonil nya [seperti arylsulfonyl atau 2 -(trimethylsilyl) etil sulfonil], sulfenyl dan turunannya silil. 2 atau 4-nitrophenylsulfonamideturunan dari asam amino yang berguna untuk substrat mono-N-alkilasi hanya menggunakan karbonat cesium (Cs2CO3) sebagai basis. Kelompok sulfonamide dapat dihapus oleh kalium fenil tiolat (PhSH dan K2CO3) dalam asetonitril untuk memberikan N-teralkilasiester. Amino dan reaksi terjadi tanpa racemization.

Benzyl and allyl amines: amina juga dapat dilindungi sebagai benzylamines dan amina alil

amina dapat di deprotected dalam kondisi reduksi (Pd-C / ROH / HCO2NH4 atau Na / NH3). Amina alil dapat di deprotected oleh pembelahan oksidatif dengan ozon atau dengan KMnO4 dalam aseton.

Strategi sintesis

Page 51

2.5.4 Keadaan dimana gugus fungsi karbonil dapat dilindungi Karbonil dapat melindungi asetal asiklik atau siklik, S,S_-dialkyl acetals, oxathiolanes, 1,1-diacetates dan turuna dari nitrogen.

Asetal asiklik dan siklik yang stabil untuk basa dapat dihapus dengan asam. Aldehida alifatik yang lebih reaktif daripada aldehida aromatik, yang lebih reaktif daripada keton. Asetal dimetil dapat disiapkan dalam kondisi yang berbeda dari aldehida dan ketones seperti yang ditunjukkan di bawah ini:

Asetal dapat dibelah dengan HCl-air atau dioksan-air. Asetal siklik dibelah lebih lambat dari analog rantai terbuka mereka, misalnya, asetal dimetil dapat dibelah di hadapan 1,3-dithiane dan dioksolan asetal dengan menggunakan TFA / CHCl3 / H2O. p-Asam toluena sulfonat (TsOH) / aseton atau H2O2 / Cl3CCOOH / CH2Cl2 / t-BuOH / Me2S 70 % juga dapat digunakan untuk pembelahan asetal dimetil. Pembentukan asetal siklik dari Karbonil Tak jenuh biasanya lebih lambat dari untuk jenuh karbonil. Dengan demikian, keton jenuh dapat selektif dilindungi di hadapan keton tak jenuh dengan etilen glikol dan sejumlah stoikiometri dari pTsOH dan air.

Strategi sintesis

Page 52

Asetal dapat deprotected dengan senyawa karbonil terkait menggunakan katalitik tetrabromide karbon (CBr4) dalam campuran asetonitril-air di bawah termal atau kondisi USG.

Deprotection selektif asetal ke grup karbonil dapat dicapai dengan baterai lithiumtetrafluoroborate LiBF4 dalam THF.

Buka rantai dan thioacetals siklik: 1,3-Dithiolane dan turunannya 1,3-dithiane sebagai intermediet dalam sintesis dan interkonversi monocarbonyl dan 1,2Dicarbonylsenyawa. Perlindungan gugus karbonil sebagai thioacetals-rantai terbuka dan siklik merupakan metode penting dalam sintesis organik molecules. Thioacetals stabil terhadap kondisi asam dan basa dan dapat bertindak sebagai asil kelompok setara sintetis. Meskipun banyak prosedur yang tersedia untuk mempersiapkan thioacetals, mereka di deproteksi bukanlah proses yang sangat mudah. S, S thioacetals dapat dibentuk dengan mereaksikan aldehida dengan RSH atau RSSI (CH3)3.

Strategi sintesis

Page 53

1,3-dithiane bekerja dengan baik untuk aldehida aromatik dan keton aromatik dan alifatik, sementara2-fenil-1,3-dithiane harus digunakan untuk alifatik aldehydes.

Banyak procedures tersedia dalam literatur untuk deproteksi S, S-Dialkilthioacetals untuk senyawa karbonil didukung ion amonium, besi atau nitrat tembaga, zirkonium sulfonil fosfonat, oksida nitrogen, DDQ, SeO2 / AcOH, DMSO / HCl / H2O, TMSI (Br), LiN (i-C3H7)2 / THF, Ceric amonium nitratdi CH3CN berair, CuCl2 / CuO / acetone dan refluks, Hg (ClO4)2 / chloroform dan m-CPBA / Et3N / Ac2O / H2O. Baru-baru ini metode baru telah diperkenalkan menggunakan merkuri (II) nitrat trihydrate, MnO2, KMnO4 dan BaMnO4 dikatalisis dengan AlCl3 di CH3CN pada suhu kamar untuk deproteksi dari dithioacetals benzilik aldehid dan keton non-enolizable.

Sebuah mekanisme deproteksi S, S-Thioacetals bawah kondisi reaksi non-air telah diusulkan di mana oksigen MnO2 bertindak sebagai spesies nukleofilik.

Strategi sintesis

Page 54

Mekanisme serupa juga telah diusulkan untuk deproteksi S,S-Thioacetals menggunakan anhidrida seleninic. 2.5.6 Keadaan dimana gugus asam karboksilat dapat dilindungi Ester bertahan terhadap beberapa reagen seperti tert-Butyllithium, vinylmagnesium bromida, CrO3, NBS (N-Bromosuccinimide)-benzoil peroksida, H2-Raney Ni, DIBAL-H, Nal, HONH2, NaH, HBr berair dan NaOH. Deproteksi ester ini dapat dicapai dengan memanaskan ester dengan kelebihan tetrametilamonium klorida dalam DMF.

2.5.7 Keadaan dimana kelompok alkena dapat dilindungi Alkuna dapat dilindungi sebagai turunan mereka dan yang paling umum silil kelompok TMS, TES, TIPS dan TBS diperkenalkan dengan mereaksikan alkuna dengan trialkilsilil sesuaiklorida.

Pembelahan trialkylsilylalkynes dapat dicapai dengan menggunakan TBAF di hadapan THF

Pembelahan dari trimethylsilylalkynes juga dapat dilakukan dengan menggunakan KF / MeOH, AgNO3 / 2,6 -lutidine atau K2CO3/MeOH

Strategi sintesis

Page 55

BAB III Penutup


Kesimpulan Untuk memahami sintesis molekul kompleks, kita perlu memahami ikatan karbonkarbon membentuk reaksi, fungsional kelompok interkonfersi dan aspek stereokimia. Metode yang dapat digunakan untuk mensintesis senyawa kompleks adalah Analisis retrosintesis, strategi umpolung, ekonomitas atom, dan gugus pelindung.

Strategi sintesis

Page 56