Anda di halaman 1dari 3

FARMAKOKINETIKA NONLINIER

I M A GELGEL WIRASUTA

Model farmakokinetik linier :


parameter farmakokinetik tidak berubah dengan peningkatan dosis atau pada pemberian berulang perubahan parameter farmakokinetik dapat terjadi akibat perubahan enzimatis pada proses adsorpsi, distribusi, atau eliminasi obat, yang menyebabkan terbentuknya sistem jenuh (penjenuhan) umumnya farmakokinetik nonliner terjadi pada peningkatan dosis, atau pemakaian secara kronis

Model farmakokinetik nonlinier,


Faktor Penyebab Farmakokinetik Nonlinier


Proses

Beberapa Contoh Obat menyebab farmakokinetika nonlinier


penjenuhan:

Absorpsi

Transportransmembran terpasilitasi Reaksi enzimatis/metabolisme berkapasitas terbatas (konjugasi glisin dari salisilat, kunjugasi sulfat dari salisilamid,
Perubahan

patologik dalam proses: absorpsi, distribusi dan eliminasi

Riboflavin: kejenuhan transpor dalam dinding usus Griseofulvin: obat secara komperatif tidak larut Propanolol, Salisilamida: Kejenuhan first pass metabolisme pada dinding usus dan hati Metoklopramida, Klorkuina: Efek farmakologik pada motilitas saluran cerna Beberapa penisilin: Kejenuhan peruraian dalam lambung atau sal. cerna Femilbutazon, Salisilat: kejenuhan ikatan protein plasma / jaringan Metotreksat: Kejenuhan transpor rmasuk dan keluar jaringan

Distribusi

Beberapa Contoh Obat menyebab farmakokinetika nonlinier


Karakteristik farmakokinetik nonlinier pada obat dengan reaksi penjenuhan


Eliminas Ginjal

Penisilin G: Sekresi aktif Asam askorbat: Reasorpsi aktif Asam salisilat: Perubahan pH urine, kejenuhan ikatan protein plasma Aminoglikosida: Efek nefrotoksik pada dosis yang lebih tinggi Teifilina, Alkohol: Efek deuretik Fenitoin, Teofilina; Asam salisilat; Alkohol: Metabolisme kapasitas terbatas; penjenuhan enzim atau keterbatasan ko-faktor, kejenuhan ekskresi bilier Karbamazepin: Induksi enzim Asetamonifen: Hepatotoksik pada dosis lebih tinggi Fenilbutazon: Kejenuhan ikatan protein Profanolol: Perubahan aliran darah hepatik Diazepam: Penghabatan metabolit

Eliminasi selain Ginjal


Eliminasi obat tdk mengikuti orde kinetika kesatu t menjadi lebih besar dengan penaikan dosis AUC tdk sebanding dengan obat dalam sistem sistemik Reaksi penjenuhan dpt diakibatkan oleh interaksi obat (induksi enzim, kompetisi enzim) Komposisi metabolit dpt dipengaruhi oleh perubahan dosis

Pengimpangan kinetika

Kinetika Michaelis-Meten
dC p dt = Vm C p Km + C p

Pada dosis obat yang rendah (kurva B), perubahan konsentrasi dalam tubuh mengikuti model farmakokinetika linier, namun jika Dosis ditingkatkan pada sampai sekian kali lipat perubahan tidak lagi mengikuti model farmakokinetika linier (kurva c) melainkan menjadi nonlinier (kurva A).

Vm : laju eliminasi maksimum Km : tetapan Michaelis

Cp >> Km

Cp << Km (Km + Cp) Km

dC p dt

VmC p Cp

= Vm

dC p dt

VmC p Km + C p

Kinetika orde ke nol

Vm Cp Km

Kinetika orde kesatu

Pengaruh Km dan Vm pada eliminasi obat


Penentuan Km dan Vm

Dengan peningkatan Vm dari 100 mg/jam menjadi 200 mg/jam untuk menurunkan konsentrasi menjadi 20 mg diperlukan waktu lebih singkat dari 4,93 jam menjadi 2,46 jam Terdapat hubungan terbalik dengan waktu yang diperlukan menurunkan dosis menjadi suatu jumlah tertentu obat dalam tubuh dengan Vm

Pada percobaan invitro penentuan laju reaksi dilakukan pada berbagai rentang konsentrasi obat
OBS 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 C (M/ml) 1 6 11 16 21 26 31 36 41 46 V (M/ml min) 0,5 1,636 2,062 2,285 2,423 2,516 2,583 2,504 2,673 2,705

V=

Vm C p Km + C p

Pada Vm yang sama peningkatan Km dari 38 mg menjadi 76 mg akan menaikkan waktu yang diperlukan untuk eliminasi obat dari tubuh

1 Km 1 1 = + V Vm C Vm

Penentuan Km dan Vm pada Penderita


OBS 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 C (M/ml) 1 6 11 16 21 26 31 36 41 46 V (M/ml min) 0,5 1,636 2,062 2,285 2,423 2,516 2,583 2,504 2,673 2,705 1/C 1,000 0,167 0,091 0,063 0,048 0,038 0,032 0,028 0,024 0,022 1/V 2,000 0,611 0,485 0,438 0,413 0,397 0,387 0,399 0,374 0,370

0,500 0,000 0,000 1/V 2,500 2,000 1,500 1,000

1/V = 1,6636(1/C) + 0,3358 2 R = 0,9998

Asumsi:

Dianalogikan tubuh sebagai satu tabung, seperti pada kondisi invitro tubuh dianggap sebagai satu kompartemen tunggal dengan obat terlarut didalamnya Laju metabolisme pada masing-masing individu bergantung:

Cp, Km dan Vm individual


0,200 0,400 0,600 1/C 0,800 1,000 1,200

Percobaan:

1/Vm =0,33 Vm = 3 mol/ml min Slop = 1,66 = Km/Vm


Km = 3 x 1,66 = 5 mol/ml

Pasien diberikan dua dosis diberikan pada waktu berbeda, sampai keadaan tunak (Css) tercapai, Css obat diukur kadarnya Asumsi: Pada Css laju metabolisme obat (V) dianggap sama dengan laju masuknya obat R (dosis/hari) Dalam percobaan diperoleh data:

R dan Css

Penentuan Km dan Vm pada Penderita


Gambar Css Vs Css/R

Perhitungan
R= VmC ss K m + Css

1 Km 1 1 = + R Vm C ss Vm Pengalian kedua sisi dengan Css dan Vm VmC ss V C = K m + Css .........atau.......Css = m ss K m R R

Farmakokinetika Nonlinier yang disebabkan Ikatan Obat-Protein


Agar obat dapat difiltrasi di glumerulus ginjal, ikatan obat-protein harus berdisosiasi menjadi bentuk bebasnya

Sifat dan tingkat ikatan mempengaruhi besarnya penyimpangan dari proses laju eliminasi linier (orde kesatu)

Kurva plasma dua obat diberikan pada dosis yang sama:


A : 90% terikat protein plasma B : tidak terikat protein plasma