Anda di halaman 1dari 29

PENDAHULUAN

Allhamdullilah, puji syukur senantiasa penulis panjatkan kehadirat Allah SWT karena berkat limpahan nikmat Nya penulis dapat menyelesaikan makalah. Selanjutnya banyak terimakasih penulis sampaikan kepada segenap orang yang telah membantu dalam pembuatan makalah ini. Penulis sadari makalah ini masih banyak kekeliruan ataupun yang kurang sempurna, maka dari itu dimohon koreksinya, agar makalah ini kedepan lebih baik dan dapat bermanfaat.

SKENARIO II BILIRUBIN
Pada proses pemecahan heme (heme degradation), heme akan di pecah menjadi biliverdin melalui pemasukan NADPH, dengan melepaskan NADP, Fe+3 dan O2. Kemudian selanjutnya biliverdin akan di ubah menjadi bilirubin indirect melalui pemasukan NADPH. Bilirubin indirect selanjutnya akan di ikat dengan albumin menjadi bilirubin-albumin complex menujuu ke dalam hati. Di dalam hati bilirubin indirect di tambahkan dengan asam glukoronat melalui enzin glukoroniltranferase menjadi bilirubin diglucuronide (bilirubin direct). Kemudian akan di simpan ke dalam kandung empedu.

TAHAP I IDENTIFIKASI ISTILAH


1. Biliverdin : Pigmen empedu yang berwarna hijau yang dibentuk dari proses kimia pemecahan hemoglobin yang selanjutnya akan diubah menjadi bilirubin di dalam hati.

2.

Bilirubin : Senyawa empedu berwarna kuning yang dihasilkan dari proses penguraian hemoglobin tepatnya pada penguraian pada sel darah merah yang tua oleh RES.

3.

Bilirubin albumin complex : Senyawa kompleks yang terbentuk dari ikatan bilirubin albumin sehingga bilirubin dapat dibawa ke dalam darah.

4.

Bilirubin diglucuronide

: bilirubin yang belum matang yang masih berikatan dengan asam glukoronat dan nantinya akan dilepaskan di usus (bilirubin direct).

5.

NADP

: Nicotinamide Adenin Dinucleotida phosfat (NADP) merupakan molekul fosfat yang berenergi tinggi sebagai simpanan atau sumber energi yang dibutuhkan dalam reaksi-reaksi oleh tubuh.

6.

NADPH : NADP yang tereduksi.

7.

Heme catabolism : Proses penguraian heme untuk pembentukan bilirubin.

TAHAP II IDENTIFIKASI MASALAH


1. 2. 3. 4. Bagaimana proses terbentuknya bilirubin ? Apakah fungsi dari hati dalam pembentukan bilirubin ? Proses pemecahan sel darah merah ? Apa fungsi dari bilirubin ?

TAHAP III ANALISA MASALAH


Asam amino merupakan prekursor dari banyak senyawa komplek nitrogen yang penting dalam fungsi fisiologis. Porfirin salah satu dari komplek tersebut, adalah senyawa siklik yang membentuk heme dan klorofil. Sebagai gugus prostetik dari banyak protein, heme membentuk sejumlah hemeprotein yang secara terus menerus mengalami proses sintesa dan degradasi. Sebagai contoh, 6 sampai 7 gram hemoglobin disintesa setiap hari untuk menggantikan heme yang hilang dalam proses katabolismenya. Pembentukan dan pemecahan komponen porfirin dari hemoglobin berperan dalam menjaga keseimbangan nitrogen tubuh. Sejumlah kelainan dapat terjadi selama proses sintesa porfirin dan hasil penguraian senyawa porfirin akan membentuk pigmen empedu yaitu bilirubin. Gangguan dalam metabolisme bilirubin selanjutnya akan memunculkan keadaan klinis yang sering dijumpai yaitu ikterus. Ikterus disebabkan adanya kenaikan kadar bilirubin karena sintesanya yang berlebih atau gangguan ekskresinya, biasanya muncul pada sejumlah penyakit yang berkisar dari anemia hemolitik hingga hepatitis serta penyakit kanker pankreas.

TAHAP IV STRUKTURISASI
Eritrosit yang tua

Hemoglobin

Heme

Globin

NADPH
Biliverdin

O2 NADP

NADPH NADP
Bilirubin

Bilirubin-albumin complex

Bilirubin diglucuronide

Disimpan keBile empedu & di keluarkan dlm duodenum

Dibuang lewat feses sbg sterkobilin

Diserap kembali & dikeluarkan lewat urin sbg urobilin

TAHAP V LEARNING OBJECTIVE


1. 2. 3. 4. 5. 6. Proses pemecahan eritrosit Proses pembantukan bilirubin Fungsi hati dalam pembentukan bilirubin Fungsi dari kandung empedu Fisiologi / fungsi dari bilirubin Gangguan metabolisme bilirubin

TAHAP VI HASIL BELAJAR MANDIRI

1.

PROSES PEMECAHAN SEL DARAH MERAH

Ketika eritrosit dihantarkan dari sumsum tulang masuk kedalam sistem sirkulasi, sel tersebut normalnya akan bersirkulasi rata rata 120 hari sebelum dihancurkan. Walau eritrosit yang matur tidak memiliki inti, mitokondria, retikulum endoplasma sel tersebut mempunyai enzimenzim sitoplasma yang mampu melakukan metabolisme mukosa dan membentuk sejumlah kecil ATP. Enzim tersebut juga mampu : 1. Mempertahankan kelenturan membran sel 2. Mempertahankan transport ion melalui membran 3. Menjaga besi Hb sel agar tetap dalam bentuk fero, bukan dalam bentuk feri 4. Mencegah oksidasi protein di dalam sel darah merah Begitu membran eritrosit menjadi rapuh sel tersebut bisa robek sewaktu melewati tempattempat yang sempit di sirkulasi ini dikarenakan usia sel darah merah yang tua. Di limpa akan dijumpai banyak eritrosit yang hancur karena sel ini terperas sewaktu melalui pulpa merah limpa. Ruangan diantara struktur trabekula pulpa merah, yang harus dilalui sebagian besar sel, lebarnya hanya 3 mikrometer dibandingkan sel darah merah yang berdiameter 8 mikrometer. Hb yang dilepaskan dari eritrosit sewaktu eritrosit pecah akan segera difagosit oleh sel sel makrofag di banyak bagian tubuh, namun terutama oleh sel kuffer hati, makrofag limpa dan makrofag sumsum tulang. Selama beberapa jam atau beberapa hari sesudahnya, makrofag akan melepaskan besi yang didapat dari Hb dan menghantarkannya kembali ke dalam darah dan diangkut oleh transferin ke sumsum tulang untuk membentuk sel darah merah baru, atau ke hati dan jaringan lainnya untuk disimpan dalam bentuk feritin. Pada eritrosit yang semakin tua adanya proses pergantian eritrosit dari atau sel darah baru terjadi setelah sirkulasi 3 sampai 4 bulan (120 hari). Dimana sel tersebut menjadi kaku dan fragil, dan akhirnya pecah. Pembentukan sel darah merah pada orang dewasa pada sumsum tulang belakang dan pada bayi terjadi di hati, kelenjar thymus dan nodula lymphatica.

Eritrosit mengalami hemolisis yang lebih cepat dibanding dengan pembentukan atau produksi sel darah yang baru. Proses penggantian eritrosit dari sel darah yang baru terjadi setelah sirkulasi 3 hingga 4 bulan. Eritrosit mengalami desintergrasi atau pemecahan sehingga melepas hemoglobin ke dalam sel dan sel darah pecah. Hemoglobin terutama difagosit di dalam limpa, hati, dan sumsum tulang serta direduksi menjadi globin dan heme. Sel darah merah yang mengalami degradasi ini kemudian dibawa dari sirkulasi oleh system makrofag atau system retikuloendotelia. Sel sel makrofag mencengkeram fragmen, fragmennya dicerna dan dilepaskan dalam darah. Globin masuk kembali ke dalam kumpulan asam amino dan juga mengalami degradasi ke dalam tulang, di simpan sebagai sel sel jaringan sebagai hemosiderin. Besi dibebaskan dari heme, dan bagian yang lebih besar diangkut oleh protein plasma transferin ke sumsum tulang untuk produksi eritrosit. Sisa besi di simpan di hati dan jaringan tubuh lain dalam bentuk feritin dan hemosiderin untuk di gunakan di kemudian hari. Sisa bagian heme direduksi menjadi karbon monoksida (CO) dan biliverdin. CO diangkut dalam bentuk karboksihemoglobin, dikeluarkan melalui paru. Biliverdin direduksi menjadi bilirubin bebas yang kemudian perlahan-lahan dilepas ke dalam plasma, tempat bilirubin bergabung dengan albumin plasma kemudian ke dalam sel sel hati untuk di ekskresi ke dalam kanalikuli empedu. Pengaruh hemoglobin didalam sel darah merah menyebabkan timbulnya warna merah pada darah karena mempunyai kemampuan untuk mengangkut oksigen. Hemoglobin adalah senyawa organik yang komplek dan terdiri dari empat pigmen forpirin merah (heme) yang masing-masing mengandung iron dan globin yang merupakan protein globural dan terdiri dari empat asam amino. Hemoglobin bergabung dengan oksigen didalam paru-paru yang kemudian terbentuk oksihaemoglobin yang selanjutnya melepaskan oksigen ke sel-sel jaringan didalam tubuh.

Heme adalah kompleks senyawa protoporfirin IX dengan logam besi yang merupakan gugus prostetik berbagai protein seperti hemoglobin, mioglobin, katalase, peroksidase, sitokrom c dan triptophan pirolase. Kemampuan hemoglobin dan mioglobin mengikat oksigen tergantung pada gugus prostetik ini yang sekaligus memberi warna khas pada kedua hemeprotein tersebut.

Heme terdiri atas bagian organik dan suatu atom besi. Bagian organik protoporfirin tersusun dari empat cincin pirol. Keempatnya terikat satu sama lain melalui jembatan metenil, membentuk cincin tetrapirol. Empat rantai samping metil, dua rantai samping vinil dan dua rantai samping propionil terikat kecincin tetrapirol tersebut .

Atom besi di dalam heme mengikat keempat atom nitrogen dipusat cincin protoporfirin. Atom besi dapat berbentuk fero (Fe ) atau feri (Fe ) sehingga untuk hemoglobin yang bersangkutan disebut juga sebagai ferohemoglobin dan ferihemoglobin atau methemoglobin. Hanya bila besi dalam bentuk fero, senyawa tersebut dapat mengikat oksigen.
2+ 3+

1.1. Katabolisme heme Dalam keadaan fisiologis, masa hidup eritrosit manusia sekitar 120 hari, eritrosit mengalami lisis 1-210 setiap jamnya pada seorang dewasa dengan berat badan 70 kg, dimana diperhitungkan hemoglobin yang turut lisis sekitar 6 gr per hari. Sel-sel eritrosit tua dikeluarkan dari sirkulasi dan dihancurkan oleh limpa. Apoprotein dari hemoglobin dihidrolisis menjadi komponen asam-asam aminonya. Katabolisme heme dari semua hemoprotein terjadi dalam fraksi mikrosom sel retikuloendotel oleh sistem enzym yang kompleks yaitu heme oksigenase yang merupakan enzym dari keluarga besar sitokrom P450. Langkah awal pemecahan gugus heme ialah pemutusan jembatan metena membentuk biliverdin, suatu tetrapirol linier. Besi mengalami beberapa kali reaksi reduksi dan oksidasi, reaksi-reaksi ini memerlukan oksigen dan NADPH. Pada akhir reaksi dibebaskan Fe yang dapat digunakan kembali, karbon monoksida yang berasal dari atom karbon jembatan metena dan biliverdin. Biliverdin, suatu pigmen berwarna hijau akan direduksi oleh biliverdin reduktase yang menggunakan NADPH sehingga rantai metenil menjadi rantai metilen antara cincin pirol III IV dan membentuk pigmen berwarna kuning yaitu bilirubin. Perubahan warna pada memar merupakan petunjuk reaksi degradasi ini.
3+ 8

Bilirubin bersifat lebih sukar larut dalam air dibandingkan dengan biliverdin. Pada reptil, amfibi dan unggas hasil akhir metabolisme heme ialah biliverdin dan bukan bilirubin seperti pada mamalia. Keuntungannya adalah ternyata bilirubin merupakan suatu anti oksidan yang sangat efektif, sedangkan biliverdin tidak. Efektivitas bilirubin yang terikat pada albumin kira-kira 1/10 kali dibandingkan asam askorbat dalam perlindungan terhadap peroksida yang
10

larut dalam air. Lebih bermakna lagi, bilirubin merupakan anti oksidan yang kuat dalam membran, bersaing dengan vitamin E.

2.

PEMBENTUKAN BILIRUBIN

Bilirubin adalah pigmen kristal berwarna jingga ikterus yang merupakan bentuk akhir dari pemecahan katabolisme heme melalui proses reaksi oksidasi reduksi.

Langkah oksidasi yang pertama adalah biliverdin yang di bentuk dari heme dengan bantuan enzim heme oksigenase yaitu suatu enzim yang sebagian besar terdapat dalam sel hati, dan organ lain. Pada reaksi tersebut juga terdapat besi yang digunakan kembali untuk pembentukan haemoglobin dan karbon monoksida yang dieksresikan ke dalam paru. Biliverdin kemudian akan direduksi menjadi bilirubin oleh enzim biliverdin reduktase. Biliverdin bersifat larut dalam air dan secara cepat akan dirubah menjadi bilirubin melalui reaksi bilirubin reduktase. Berbeda dengan biliverdin, bilirubin bersifat lipofilik dan terikat dengan hydrogen serta pada pH normal bersifat tidak larut. Jika tubuh akan mengeksresikan, diperlukan mekanisme transport dan eliminasi bilirubin.

Heme Degradation
NADPH Fe+3

HEME

Heme Catabolism

O2 NADP+ (opens the porphyrin ring)

BILIVERDIN NADPH NADP+ BILIRUBIN

BILIRUBIN diglucuronide

BILE

11

2.1. Transportasi Bilirubin

Pembentukan bilirubin yang terjadi di system retikulo endothelial, selanjutnya dilapaskan kesirkulasi yang akan berikatan dengan albumin. Bayi baru lahir mempunyai kapasitas ikatan plasma yang rendah terhadap bilirubin karena konsentrasi albumin yang rendahdan kapasitas ikatan molar yang kurang.Bilirubin yang terikat pada albumin serum ini merupakan zat non polar dan tidak larut dalam air dan kemudian akan di transportasi kedalam sel hepar. Bilirubin yang terikat dengan albumin tidak dapat memasuki susuna syaraf pusat dan bersifat nontoksik. Selain itu albumin juga mempunyai afinitas yang tinggi terhadap obat obatan yang bersifat asam seperti penicillin dan sulfonamide. Obat obat tersebut akan menempati tempat utama perlekatan albumin untuk bilirubin sehingga bersifat competitor serta dapat pula melepaskan ikatan bilirubin dengan albumin.

12

2.2. Asupan Bilirubin Pada saat kompleks bilirubin albumin mencapai membrane plasma hepatosit, albumin terikat ke reseptor permukaan sel. Kemudian bilirubin, di transfer melalui sel membran yang berikatan dengan ligandin ( protein y ), mungkin juga dengan protein ikatan sitosilik lainnya.

2.3. Konjugasi Bilirubin

Bilirubin tak terkonjugasi dikonversikan kebentuk bilirubin konjugasi yang larut dalam air di reticulum endoplasma dengan bantuan enzim uridine diphospate glukuronosyl transferase ( UDPG T ). Katalisa oleh enzim ini akan merubah formasi menjadi bilirubin monoglukoronida yang selanjutnya akan dikonjugasi menjadi bilirubin diglukoronida. Bilirubin ini kemudian dieksresikan kedalam kalanikulus empedu. Sedangkan satu molekul bilirubin tak terkonjugasi akan kembali ke reticulum endoplasmic untuk rekonjugasi berikutnya.

2.4. Eksresi Bilirubin

Setelah mengalami proses konjugasi , bilirubin akan dieksresikan kedalam kandung empedu, kemudian memasuki saluran cerna dan di eksresikan melalui feses. Setelah berada dalam usus halus bilirubin yang terkonjugasi tidak langsung dapat diresorbsi, kecuali jika dikonversikan kembali menjadi bentuk tidak terkonjugasi oleh enzim beta glukoronidase yang terdapat dalam usus. Resorbsi kembali bilirubin dari saluran cerna dan kembali ke hati untuk di konjugasi kembali disebut sirkulasi enterohepatik.

13

Liver

Ekresi Bilirubin
CB
Enterohepatic circulation Kidney Urobilinogen Urobilin ox Urine

Bile
B-glucoronidase

CB

bacteria
Urobilinogen

ox

Urobilin

bacteria

Stercobilingogen Stercobilin

Intestines
feces

3.

FUNGSI HATI

Hati adalah sebuah kelenjar terbesar dan kompleks dalam tubuh, berwarna merah kecoklatan, yang mempunyai berbagai macam fungsi, termasuk perannya dalam membantu pencernaan makanan dan metabolisme zat gizi dalam sistem pencernaan.

Hati manusia dewasa normal memiliki massa sekitar 1,4 Kg atau sekitar 2.5% dari massa tubuh. Letaknya berada di bagian teratas rongga abdominal, disebelah kanan, dibawah diagfragma dan menempati hampir seluruh bagian dari hypocondrium kanan dan sebagian epigastrium abdomen. Permukaan atas berbentuk cembung dan berada dibawah diafragma, permukaan bawah tidak rata dan memperlihatkan lekukan fisura transverses. Permukaannya dilapisi pembuluh darah yang keluar masuk hati.

Secara fisiologis, fungsi utama dari hati adalah:

14

a. Membantu dalam metabolisme karbohidrat Fungsi hati menjadi penting, karena hati mampu mengontrol kadar gula dalam darah. Misalnya, pada saat kadar gula dalam darah tinggi, maka hati dapat mengubah glukosa dalam darah menjadi glikogen yang kemudian disimpan dalam hati (Glikogenesis), lalu pada saat kadar gula darah menurun, maka cadangan glikogen di hati atau asam amino dapat diubah menjadi glukosa dan dilepakan ke dalam darah (glukoneogenesis) hingga pada akhirnya kadar gula darah dipertahankan untuk tetap normal. Hati juga dapat membantu pemecahan fruktosa dan galaktosa menjadi glukosa dan serta glukosa menjadi lemak.

b. Membantu metabolisme lemak Membantu proses Beta oksidasi, dimana hati mampu menghasilkan asam lemak dari Asetil Koenzim A. Mengubah kelebihan Asetil Koenzim A menjadi badan keton (Ketogenesis). Mensintesa lipoprotein-lipoprotein saat transport asam-asam lemak dan kolesterol dari dan ke dalam sel, mensintesa kolesterol dan fosfolipid juga menghancurkan kolesterol menjadi garam empedu, serta menyimpan lemak.

c. Membantu metabolisme Protein Fungsi hati dalam metabolisme protein adalah dalam deaminasi (mengubah gugus amino, NH2) asam-asam amino agar dapat digunakan sebagai energi atau diubah menjadi karbohidrat dan lemak. Mengubah amoniak (NH3) yang merupakan substansi beracun menjadi urea dan dikeluarkan melalui urin (ammonia dihasilkan saat deaminase dan oleh bakteri-bakteri dalam usus), sintesis dari hampir seluruh protein plasma, seperti alfa dan beta globulin, albumin, fibrinogen, dan protombin (bersama-sama dengan sel tiang, hati juga membentuk heparin) dan transaminasi transfer kelompok amino dari asam amino ke substansi (alfa-keto acid) dan senyawa lain.

d.

Menetralisir obat-obatan dan hormon

Hati dapat berfungsi sebagai penetralisir racun, yakni pada obat-obatan seperti penisilin, ampisilin, erythromisin, dan sulfonamide juga dapat mengubah sifat-sifat kimia atau mengeluarkan hormon steroid, seperti aldosteron dan estrogen serta tiroksin.

15

e.

Mensekresikan cairan empedu

Bilirubin, yang berasal dari heme pada saat perombakan sel darah merah, diserap oleh hati dari darah dan dikeluarkan ke empedu. Sebagian besar dari bilirubin di cairan empedu di metabolisme di usus oleh bakteri-bakteri dan dikeluarkan di feses.

Dalam proses konjugasi yang berlangsung di dalam retikulum endoplasma sel hati tersebut, mekanisme yang terjadi adalah melekatnya asam glukuronat (secara enzimatik) kepada salah satu atau kedua gugus asam propionat dari bilirubin. Hasil konjugasi (yang kita sebut sebagai bilirubin terkonjugasi) ini, sebagian besar berada dalam bentuk diglukuronida (80%), dan sebagian kecil dalam bentuk monoglukuronida.

Penempelan gugus glukuronida pada gugus propionat terjadi melalui suatu ikatan ester, sehingga proses yang terjadi disebut proses esterifikasi. Proses esterifikasi tersebut dikatalisasi oleh suatu enzim yang disebut bilirubin uridin-difosfat glukuronil transferase (lazimnya disebut enzim glukuronil transferase saja), yang berlokasi di retikulum endoplasmik sel hati.

Akibat konjugasi tersebut, terjadi perubahan sifat bilirubin. Perbedaan yang paling mencolok antara bilirubin terkonjugasi dan tidak terkonjugasi adalah sifat kelarutannya dalam air dan lemak. Bilirubin tidak terkonjugasi bersifat tidak larut dalam air, tapi mempunyai afinitas tinggi terhadap lemak. Karena sifat inilah, bilirubin tak terkonjugasi tidak akan diekskresikan ke urin. Sifat yang sebaliknya terdapat pada bilirubin terkonjugasi.

Karena kelarutannya yang tinggi pada lemak, bilirubin tidak terkonjugasi dapat larut di dalam lapisan lemak dari membran sel. Peningkatan dari bilirubin tidak terkonjugasi dapat menimbulkan efek yang sangat tidak kita inginkan, berupa kerusakan jaringan otak. Hal ini terjadi karena otak merupakan jaringan yang banyak mengandung lemak.

f.

Mensintesis garam-garam empedu

Garam-garam empedu digunakan oleh usus kecil untuk mengemulsi dan menyerap lemak, fosfolipid, kolesterol, dan lipoprotein.

16

g.

Sebagai tempat penyimpanan

Selain glikogen, hati juga digunakan sebagai tempat menyimpan vitamin (A, B12, D, E, K) serta mineral (Fe dan Co). Sel-sel hati terdiri dari sebuah protein yang disebut apoferritin yang bergabung dengan Fe membentuk Ferritin sehingga Fe dapat disimpan di hati. Fe juga dapat dilepaskan jika kadarnya didarah turun.

h.

Sebagai fagosit

Sel-sel Kupffers dari hati mampu memakan sel darah merah dan sel darah putih yang rusak serta bakteri.

i.

Mengaktifkan vitamin D

Hati dan ginjal dapat berpartisipasi dalam mengaktifkan vitamin D.

j.

Menghasilkan kolesterol tubuh

Hati menghasilkan sekitar separuh kolesterol tubuh, sisanya berasal dari makanan. Sekitar 80% kolesterol yang dibuat di hati digunakan untuk membuat empedu. Kolesterol merupakan bagian penting dari setiap selaput sel dan diperlukan untuk membuat hormon-hormon tertentu (termasuk hormon estrogen, testosteron dan hormonadrenal).

4.

FUNGSI KANDUNG EMPEDU

Pada orang normal,empedu mengalir ke dalam kandung empedu apabila sfingter oddi menutup.dalam kandung empedu,empedu menjadi lebih pekat akibat absorsi air.derajat pemekatan ini di perlihatkan oleh peningkatan konsentrasi zat padat (tab 26-9); 97 %

empedu hati terdiri atas air,sedangkan empedu dari kandung empedu rata-rata mengandung air sebesar 89%.apabila duktus koledekus dan duktus sistikus dijepit,tekanan intra biliaris akan meningkat sampai sekitar 320 mm empedu dalam 30 menit,dan sekresi empedu

terhenti.namun,apabila duktus koledekus di jepit dan duktus sistikus dibiarkan terbuka,air akan di serap di kandung empedu dan tekanan intrabiliaris akan meningkat hanya sampai

17

sekitar 100 mm empedu dalam beberapa jam.pengasaman empedu adalah salah satu pungsi lain kandung empedu Tab 26-9. Perbandingan empedu duktus hepatikus dan empedu kandung empedu manusia Empedu duktus hepatikus Persentase zat padat Garam empedu (mmol/L) Ph 2-4 10-20 7,8-8,6 Empedu kandung empedu 10-12 50-200 7,0-7,4

5.

FISIOLOGI BILIRUBIN

Bilirubin bersifat lebih sukar larut dalam air dibandingkan dengan biliverdin. Keuntungannya adalah ternyata bilirubin merupakan suatu anti oksidan yang sangat efektif, sedangkan biliverdin tidak. Efektivitas bilirubin yang terikat pada albumin kira-kira 1/10 kali dibandingkan asam askorbat dalam perlindungan terhadap peroksida yang larut dalam air. Lebih bermakna lagi, bilirubin merupakan anti oksidan yang kuat dalam membran, bersaing dengan vitamin E.

Dalam setiap 1 gr hemoglobin yang lisis akan membentuk 35 mg bilirubin. Perhari bilirubin dibentuk sekitar 250350 mg pada seorang dewasa, berasal dari pemecahan hemoglobin, proses erytropoetik yang tidak efekif dan pemecahan hemprotein lainnya. Bilirubin dari jaringan retikuloendotel adalah bentuk yang sedikit larut dalam plasma dan air. Bilirubin ini akan diikat nonkovalen dan diangkut oleh albumin ke hepar. Dalam 100 ml plasma hanya lebih kurang 25 mg bilirubin yang dapat diikat kuat pada albumin. Bilirubin yang melebihi jumlah ini hanya terikat longgar hingga mudah lepas dan berdiffusi kejaringan.

Bilirubin yang sampai dihati akan dilepas dari albumin dan diambil pada permukaan sinusoid hepatosit oleh suatu protein pembawa yaitu ligandin. Sistem transport difasilitasi ini mempunyai kapasitas yang sangat besar tetapi penggambilan bilirubin akan tergantung pada kelancaran proses yang akan dilewati bilirubin berikutnya.

18

Bilirubin nonpolar akan menetap dalam sel jika tidak diubah menjadi bentuk larut. Hepatosit akan mengubah bilirubin menjadi bentuk larut yang dapat diekskresikan dengan mudah kedalam kandung empedu. Proses perubahan tersebut melibatkan asam glukoronat yang dikonjugasikan dengan bilirubin, dikatalisis oleh enzym bilirubin glukoronosiltransferase. Hati mengandung sedikitnya dua isoform enzym glukoronosiltransferase yang terdapat terutama pada retikulum endoplasma. Reaksi konjugasi ini berlangsung dua tahap, memerlukan UDP asam glukoronat sebagai donor glukoronat. Tahap pertama akan membentuk bilirubin monoglukoronida sebagai senyawa antara yang kemudian dikonversi menjadi bilirubin diglukoronida yang larut pada tahap kedua.

Ekskresi bilirubin larut kedalam saluran dan kandung empedu berlangsung dengan mekanisme transport aktif yang melawan gradien konsentrasi. Dalam keadaan fisiologis, seluruh bilirubin yang diekskresikan ke kandung empedu berada dalam bentuk terkonjugasi. Bilirubin terkonjugasi yang mencapai ileum terminal dan kolon dihidrolisa oleh enzym bakteri glukoronidase dan pigmen yang bebas dari glukoronida direduksi oleh bakteri usus menjadi urobilinogen, suatu senyawa tetrapirol tak berwarna.

Sejumlah urobilinogen diabsorbsi kembali dari usus ke perdarahan portal dan dibawa keginjal kemudian dioksidasi menjadi urobilin yang memberi warna kuning pada urine. Sebagian besar urobilinogen berada pada feses akan dioksidasi oleh bakteri usus membentuk sterkobilin yang berwarna kuning kecoklatan.

6.

GANGGUAN METABOLISME BILIRUBIN

6.1. Hiperbilirubinemia Hiperbilirubinemia adalah keadaan dimana konsentrasi bilirubin darah melebihi 1 mg/dl. Pada konsentrasi lebih dari 2 mg/dl, hiperbilirubinemia akan menyebabkan gejala ikterik atau jaundice. Ikterik atau jaundice adalah keadaan dimana jaringan terutama kulit dan sklera mata menjadi kuning akibat deposisi bilirubin yang berdiffusi dari konsentrasinya yang tinggi didalam darah. Hiperbilirubinemia dikelompokkan dalam dua bentuk berdasarkan penyebabnya yaitu hiperbilirubinemia retensi yang disebabkan
19

oleh

produksi

yang

berlebih

dan

hiperbilirubinemia regurgitasi yang disebabkan refluks bilirubin kedalam darah karena adanya obstruksi bilier. Hiperbilirubinemia retensi dapat terjadi pada kasus-kasus haemolisis berat dan gangguan konjugasi. Hati mempunyai kapasitas mengkonjugasikan dan mengekskresikan lebih dari 3000 mg bilirubin perharinya sedangkan produksi normal bilirubin hanya 300 mg perhari. Hal ini menunjukkan kapasitas hati yang sangat besar dimana bila pemecahan heme meningkat, hati masih akan mampu meningkatkan konjugasi dan ekskresi bilirubin larut. Akan tetapi lisisnya eritrosit secara massive misalnya pada kasus sickle cell anemia ataupun malaria akan menyebabkan produksi bilirubin lebih cepat dari kemampuan hati mengkonjugasinya sehingga akan terdapat peningkatan bilirubin tak larut didalam darah. Peninggian kadar bilirubin tak larut dalam darah tidak terdeteksi didalam urine sehingga disebut juga dengan ikterik acholuria. Pada neonatus terutama yang lahir premature peningkatan bilirubin tak larut terjadi biasanya fisiologis dan sementara, dikarenakan haemolisis cepat dalam proses penggantian hemoglobin fetal ke hemoglobin dewasa dan juga oleh karena hepar belum matur, dimana aktivitas glukoronosiltransferase masih rendah. Apabila peningkatan bilirubin tak larut ini melampaui kemampuan albumin mengikat kuat, bilirubin akan berdiffusi ke basal ganglia pada otak dan menyebabkan ensephalopaty toksik yang disebut sebagai kern ikterus. Beberapa kelainan penyebab hiperbilirubinemia retensi diantaranya seperti Syndroma Crigler Najjar I yang merupakan gangguan konjugasi karena glukoronil transferase tidak aktif, diturunkan secara autosomal resesif, merupakan kasus yang jarang, dimana didapati konsentrasi bilirubin mencapai lebih dari 20 mg/dl. Syndroma Crigler Najjar II, merupakan kasus yang lebih ringan dari tipe I, karena kerusakan pada isoform glukoronil transferase II, didapati bilirubin monoglukoronida terdapat dalam getah empedu. Syndroma Gilbert, terjadi karena haemolisis bersama dengan penurunan uptake bilirubin oleh hepatosit dan penurunan aktivitas enzym konjugasi dan diturunkan secara autosomal dominan. Hiperbilirubinemia regurgitasi paling sering terjadi karena terdapatnya obstruksi pada saluran empedu, misalnya karena tumor, batu, proses peradangan dan sikatrik. Sumbatan pada duktus hepatikus dan duktus koledokus akan menghalangi masuknya bilirubin keusus dan
20

peninggian konsentrasinya pada hati menyebabkan refluks bilirubin larut ke vena hepatika dan pembuluh limfe. Bentuknya yang larut menyebabkan bilirubin ini dapat terdeteksi dalam urine dan disebut sebagai ikterik choluria. Karena terjadinya akibat sumbatan pada saluran empedu disebut juga sebagai ikterus kolestatik. Bilirubin terkonjugasi dapat terikat secara kovalen pada albumin dan membentuk bilirubin yang memiliki waktu paruh. (T ) yang panjang mengakibatkan gejala ikterik dapat berlangsung lebih lama dan masih dijumpai pada masa pemulihan. Beberapa kelainan lain yang menyebabkan hiperbilirubinemia regurgitasi adalah Syndroma Dubin Johnson, diturunkan secara autosomal resesif, terjadi karena adanya defek pada sekresi bilirubin terkonjugasi dan estrogen ke sistem empedu yang penyebab pastinya belum diketahui. Syndroma Rotor, terjadi karena adanya defek pada transport anion an organik termasuk bilirubin, dengan gambaran histologi hati normal, penyebab pastinya juga belum dapat diketahui. Hiperbilirubinemia toksik adalah gangguan fungsi hati karena toksin seperti chloroform, arsfenamin, asetaminofen, carbon tetrachlorida, virus, jamur dan juga akibat cirhosis. Kelainan ini sering terjadi bersama dengan terdapatnya obstruksi. Gangguan konjugasi muncul besama dengan gangguan ekskresi bilirubin dan menyebabkan peningkatan kedua jenis bilirubin baik yang larut maupun yang tidak larut. Terapi phenobarbital dapat menginduksi proses konjugasi dan ekskresi bilirubin dan menjadi preparat yang menolong pada kasus ikterik neonatus tapi tidak pada sindroma Crigler najjar. Phototerapi dengan cahaya dapat merubah bilirubin menjadi lebih polar dan merubahnya menjadi beberapa isomer yang larut dalam air meskipun tampa konjugasi dengan asam glukoronida sehingga dapat diekskresikan keempedu. Kasus obstruksi umumnya ditangani dengan tindakan bedah.
1/2

21

Pemeriksaan laboratorium sebagai petunjuk diagnostik UROBILINOGEN KLINIS BILIRUBIN PLASMA mg/hari indirect 0,2-0,7 direct 0,1-0,4

URINE mg/hari 0-4 (-)

FESES mg/hari 40-280 (-)

URINE (-) (+) (-) (+)

NORMAL HEPATITIS HEMOLITIK OBSTRUKSI

6.2. Hiperbilirubinemia Tak Terkonjugasi

1.

Hemolisis

Walaupun hati yang normal dapat memetabolisme kelebihan bilirubin, namun peningkatan konsentrasi bilirubin pada keadaan hemolisis dapat melampaui kemampuannya. Pada keadaan hemolisis yang berat konsentrasi bilirubin jarang lebih dari 3-5 mg/dL (>51-86 umol/L) kecuali kalau terdapat kerusakan hati juga. Namun demikian kombinasi hemolisis yang sedang dan penyakit hati yang ringan dapat mengakibatkan keadaan ikterus yang lebih berat, dalam keadaan ini hiperbilirubinemia bercampur, karana ekskresi empedu kanalikular terganggu.

2.

Sindrom Gilbert

Gangguan yang barmakna adalah hiperbilirubinemia indirek (tak terkonjugasi), yang menjadi penting secara klinis, karena keadaan ini sering disalah-artikan sebagai penyakit hepatitis kronis. Penyakit ini menetap, sepanjang hidup dan mengenai sejumlah 3-5% penduduk dan ditemukan pada kelompok umur dewasa muda dengan keluhan tidak spesifik secara tidak sengaja. Beberapa anggota keluarga sering terkena tapi bentuk genetika yang pasti belum bisa dipastikan.

Patogenesisnya belum bisa dipastikan adanya gangguan (defek) yang kompleks dalam pengambilan bilirubin dari plasma yang berfluktuasi antara 2-5% mg/dL yang cenderung naik dengan berpuasa dan keadaan stress lainnya.

22

Keaktifan enzim glukuroniltransferase rendah; karena mungkin ada hubungan dengan sindrom crigler-Najjar tipe II. Banyak pasien juga mempunyai massa hidup eritosit yang berkurang, namun demikian tidak cukup untuk menjelaskan keadaan hiperbilirubinemia.

Sindrom Gilbert dapat dengan mudah dibedakan dengan hepatitis dengan tes faal hati yang normal, tidak terdapatnya empedu dalam urin, dan fraksi bilirubin indirek yang dominan. Hemolisis dibedakan dengan tidak terdapatnya anemia atau retikulositosis. Histologi hati normal, namun biopsi hati tidak diperlukan untuk diagnosis. Pasien harus diyakinkan bahwa tidak ada penyakit hati.

3.

Sindrom Crigler-Najjar

Penyakit yang diturunkan dan jarang ini disebabkan oleh karena adanya keadaan kekurangan glukoroniltransferase, dan terdapat dalam 2 bentuk. Pasien dengan penyakit autosom resesif tipe I (lengkap=komplit) mempunyai hiperbilirubinemia yang berat dan biasanya meninggal pada usia 1 tahun. Pasien dengan penyakit autosom resesif tipe II (sebagain=parsial) mempunyai hiperbilirubinemia yang kurang berat (<20 mg/dL, <342 umol/L) dan biasanya bisa hidup sampai masa dewasa tanpa kerusakan neurologik. Phenobarbital , yang dapat merangsang kekurangan glukoronil transferase, dapat mengurangi kuning.

6.3. Hiperbilirubinemia Terkonjugasi (direct hiperbilirubinemia)

Klasifikasi dapat kita bagi menjadi : a. Hiperbilirubinemia Non kolestasis b. Hiperbilirubinemia Kolestasis

A. Hiperbilirubinemia Konjugasi Non-kolestasis :

1.

Sindrom Dubin-Johnson

Merupakan penyakit autosome resesif ditandai ikterus yang ringan dan tanpa keluhan. Bnayak ditemukan di Timur Tengah pada penduduk Iran Yahudi. Ikterus pada sindrom ini bersifat kronik, benigna, dan intermitten dengan kenaikan konsentrasi bilirubin direct dan sedikit bilirubin indirect serta adanya bilirubin didalam urin.
23

Secara maksroskopik, hati berwarna kitam kehijauan (black-liver jaundice). Secara mikroskopik terdapat pigmen coklat pada sel hati yang tidak mengandung besi maupun pigmen empedu. Pigmen ini mungkin melamin.

Tidak ditemukan gejala pruritus, konsentrasi alkali fosfatase dan konsentrasi asam empedu dalam serum normal. Pada pemeriksaan kolangiografi intravena dan uji BSP ternyata zat kontras sulit diekskresikan. Pada 40 menit konsentrasi BSP kebanyakan turun ke normal. Kenaikan terlihat pada menit 120, 180, 240. BSP masih bias dideteksi pada 48 jam kemudian. Carrier dengan gen yang abnormal ini tidak dapat didiagnosis hanya dengan uji BSP intravena sederhana.

Pada pasien ini diagnosisnya akan lebih jelas jika hasil uji BSP memanjang. Jumlah pengeluaran coproporphyrin dalam urin normal, tetapi coproporphyrin 1 sedikit naik. Sebabnya belum diketahui. Kemungkinan terdapat hubungan antara ekskresi kanalikuler dan metabolism porfirin atau mungkin keduanya. juga tidak terdapat hubungan sama sekali antara

Gejala ikterus pada sindrom ini tampak jeals selama hamil atau minum obat kontrasepsi, karena keduanya mengurangi fungsi ekskresi hati. Tidak ada hubungan antar pigmen hati dan konsentrasi bilirubin serum. Prognosisnya baik.

2.

Sindrom Rotor

Sindrom ini sama dengan bentuk hiperbilirubinemia konjugasi familial kronik. Sindrom ini mirip dengan sindrom Dubin-Johnson.

Perbedaan utamanya adalah tidak ada pigmen coklat di dalam sel hati. Juga berbeda dengan sindrom Dubin-Johnson karena adanya gambaran opasitas kandung empedu pada pemeriksaan cholecystography dan tidak ada kenaikan sekunder pada tes BSP. Kelainan yang menyebabkan retensi BSP lebih disebabkan gangguan ekskresi . jumlah sekresi coproporphyrin naik seperti pada kolestasis. Proporsi coproporphyrin 1 didalam urin meliputi 65% dari jumlah seluruhnya. Secara mikroskopik terdapat kelainan mitokondria dari perooksisom. Sindrom ini diturunkan secara autosomal. Prognosisnya sangan baik.

24

B. Hiperbilirubinemia Direct Kolestasis

1.

Kolestasis Intrahepatik

Aliran empedu dapat terganggu pada tingkat mana saja dari mulai sel hati (kanalikulus) sampai ampula vater. Penyebab tersering kolesistasis intrahepatik adalah hepatitis, keracunan obat, penyakit hati karena alcohol, dan penyakit hepatitis autoimun. Sedangkan penyebab kuranng sering adalah sirosis hati bilier primer, kolestasis pada kehamilan, karsinoma metastatic dan penyakit-penyakit yang jarang.

Peradangan intrahepatik menganggu transport bilirubinkonjugasi dan menyebabkan ikterus. Hepatitis A merupakan penyakit self limited dan dimanisfestasikan dengan adanya ikterus yang timbul secara akut. Hepatitis B can C akut sering tidak menimbulkan ikterus pada tahap awal (akut), tetapi bias berjalan kronik dan menahun dan mengakibatkan gejala hepatitis menahun atau bahkan sudah menjadi sirosis hati. Tidak jarang penyakit hati menahun juga disertai gejala kuning, sehingga kadang-kadang didiagnosis salah sebagai penyakit hepatitis akut.

Alcohol bias mempengaruhi gangguan pengambilan empedu dan sekresinya, dan mengakibatkan kolestasis. Pemakaian alcohol secara terus menerus bias menimbulkan perlemakan (steatosis), hepatitis, dan sirosis dengan berbagai tingkat ikterus. Perlemakan hati merupakan penemuan yang sering, biasanya dengan manifestasi ringan dan tanpa ikterus, tetapi kadang-kadang bias menjurus ke sirosis. Hepatitis karena alcohol iasanya member gejala ikterus sering timbul akut dan dengan keluhan dan gejala yang lebih berat. Jika ada nekrosis sel hati ditandai dengan adanya peningkatan transaminase yang tinggi.

Penyebab yang lebih jarang adalah hepatitis autoimun yang biasanya sering mengenai kelompok muda teruatama perempuan. Data terakhir menyebutkan juga kelompok yang lebih tua bias dikenai. Dua penyakit autoimun yang berpengaruh pada system bilier tanpa terlalu menyebabkan reaksi hepatitis adalah sirosis bilier primer dan kolangitis sklerosing. Sirosis bilier primer merupakan penyakit hati bersifat progresif dan terutama mengenai perempuan paruh baya. Gejala yang mencolok adalah rasa lelah dan gata yang sering merupakan penemuan awal, sedangkan kunign merupakan gejala yang timbul kemudian.

25

Kolangitis sclerosis primer (Primary Sclerosing Cholangitis/PSC) merupakan penyakit kolestatik lain , lebih sering dijumpai pada laki-laki.dan sekitar 70% menderita penyakit peradangan usus. PSC bias menjrus ke kolangi-karsinoma. Banyak obat mempunyai efek dalam kejadian ikterus kolestatik, seperti asetaminofen, penisilin, obat kontrasepsi oral, klorpromazin, dan steroid estrogenic atau metabolic.

2.

Kolestasis Ekstrahepatik

Penyebab paling sering pada kolestasis ekstrahepatik adalah batu duktus koledukus dan kanker pancreas. Penyebab lainnya yang relative lebih jarang adalah striktur jinak (operasi terdahulu) pada duktus koledukus, karsinoma duktus koledukus, pancreatitis, atau pseudocyst pancreas dan kolangitis sklerosing. Kolestasis mencerminkan kegagaln sekresi empedu. Mekanisme sangat kompleks, bahkan juga pada obstruksi mekanis empedu.

Efek patofisiologi mencerminkan efek backup konstituen empedu (yang terpenting bilirubin, garam empedu, dan lipid) ke dalam sirkulasi sistemik dan kegagalannya untuk masuk usus halus untuk ekskresi. Retensi bilirubin menghasilkan campuran hiperbilirubinemia dengan kelebihan bilirubin konjugasi masuk ke dalam urin. Tinja sering berwarna pucat karena lebih sedikit yang bias mencapai saluran usus halus. Peningkatan garam empedu dalam sirkulasi selalu diperkirakan sebagai peyebab keluhan gatal, walaupun sebenarnya hubungannya masih belum bias diketahui secara pasti.

Garam empedu dibutuhkan untuk penyerapan lemak, dan vitamin K, gangguan ekskresi garam empedu dapat berakibat steatorrhea dan hipoprotrombinemia. Pada keadaan kolestasis yang berlangsung lama (primary biliary cirrhosis), gangguan penyerapan Ca dan vitamin D dan vitamin lain yang larut lemak dapat terjadi dan dapat menyebabkan osteoporosis atau osteomalasia. Retensi kolesterol dan fosfolipid mengakibatkan hiperlipidemia, walaupun sintesis kolesterol di hati dan esterifikasi dalam darah yang berkurang turut berperan, konsentrasi trigliserida tidak terpengaruh. Lemak beredar dalam darah sebagai lipoprotein densitas rendah yang unik dan abnormal yang disebut sebagai lipoprotein X.

26

Condition

Defect

Bilirubin

Clinical Findings

Crigler-Najjar syndrome

severely defective UDP-glucuronyltransferase

Unconjugated bilirubin

Profound jaundice

Gilberts syndrome

reduced activity of UDP-glucuronyltransferase

Unconjugated bilirubin

Very mild jaundice during illnesses

Dubin-Johnson syndrome

abnormal transport of conjugated bilirubin into the biliary system

Conjugated

bilirubin

Moderate jaundice

27

KESIMPULAN

Heme adalah senyawa besi porfirin, dimana empat cincin pirol disatukan oleh jembatan metenil. Delapan rantai samping dari empat cincin pirol dapat berupa gugus asetil, metil, vinil dan propionil. Biosintesa cincin heme berlangsung dalam mitokondria dan sitosol melalui delapan tahapan enzymatik. Gangguan dalam setiap tahapan enzymatik sintesa heme mengakibatkan kelainan bawaan yaitu porfiria. Katabolisme heme menghasilkan senyawa biliverdin yang akan direduksi menjadi bilirubin. Zat besi pada heme dan asam amino dari globin akan disimpan atau digunakan kembali. Bilirubin akan diambil oleh sel-sel hati, kemudian dirubah menjadi bentuk larut dan disekresi kedalam kandung empedu. Kerja enzym bakteri dalam usus terhadap bilirubin akan membentuk urobilinogen dan urobilin yang kemudian diekskresi dalam feces dan urine. Kadar bilirubin darah yang meninggi disebut hiperbilirubinemia, menjadi penyebab ikterus. Kelainan ini dikelompokkan berdasar penyebab prehepatik, hepatik dan posthepatik. Pengukuran kadar biliribin dalam darah dan urine serta urobilinogen dalam urine dapat menjadi petunjuk diagnostik dari kelompok penyebab ikterus tersebut.

28

DAFTAR PUSTAKA

Price A Sylvia, patofisiologi : konsep klinis proses-proses penyakit Frandson, RD. 1992. Anatomi dan Fisiologi Ternak IV. Gadjah Mada Press.Yogyakarta. Guyton, Hall. Buku Ajar Fisiologi Kedokteran, Ed.11. EGC. Jakarta, 2007. Champe P C PhD, Harvey R A PhD. Lippincotts Illustrated Reviews: Biochemistry 2 .1994 : 257-264 Lehninger A, Nelson D, Cox M M. Principles of Biochemistry 2 1993 : 710-711 Murray R K, et al. Harpers Biochemistry 25 ed. Appleton & Lange. America 2000 : 359 Stryer L.1995. Biochemistry 4 : 732-735 Bauer C . Douglas,dkk. Pathophysiology of Desease: An Introduction to Clinical Medicine. 5th Edition. USA: McGraw-Hills Companies, 2006. Dufour DR, Lott JA, Nolte FS, Gretch DR, Koff RS, Seeff LB. Laboratory medicine practice guidelines, Laboratory guidelines for screening, diagnosis and monitoring hepatic injury. The National Academy of Clinical Biochemistry; 2000. Marlar RA, Fink LM, Miller JL. Laboratory approach to thrombotic risk. In: Henrys clinical diagnosis and management by laboratory methods. 21st ed. McPherson RA, Pincus MR. [editor] China: Saunders Elsevier; 2006. Rodgers GM, Bithell TC. The diagnostic approach to the bleeding disorders. In: Wintrobes Clinical Hematology 10th ed. Lee GR, Foerster J, Lukens J, Paraskevas F, Greer J, Rodgers GM. [editor]. New York: Lippincott Williams & Wilkins; 1999. Schmaier AH. Laboratory evaluation of hemostatic and thrombotic disorders. In: Hematology basic principles and practice. 5th ed. Hoffman R, Benz EJ, Shattil SJ, Furie B, Silberstein LE, McGlave P, etc. [editor]. Philadelphia: Churchill Livingstone Elsevier; 2009.
http://www.pediatrik.com/buletin/06224113752-x0zu6l.doc http://feylana.wordpress.com/2008/06/21/sel-darah-merah/
th th nd nd

29