Asam Valproat Asam valproat saat ini digunakan untuk berbagai gangguan kejang untuk mencegah migrain, dan

mengobati berbagai gangguan psikiatri seperti mania yang berkaitan dengan gangguan bipolar, kecemasan, depresi, psikosis, substance-abuse withdrawal dan gangguan perilaku lainnya. Mekanisme kerja asam valproat tidak jelas, asam valproat dinyatakan dapat meningkatkan konsentrasi asam gamma aminobutirat (gamma amynobutiric acid, GABA) dalam otak. GABA merupakan suatu neurotransmiter penghambat sistesis di sistem saraf pusat. Dosis lazim untuk pencegahan migrain adalah 500 mg per hari selama 7 hari kemudian diikuti dengan dosis 1000 mg per hari. Dosis ini dapat diberikan dua kali sehari dengan produk lepas tunda (delayed-release) atau sekali sehari dengan produk lepas diperpanjang (extended release). Dosis awal asam valproat yang lazim untuk pengobatan kejang adalah 15mg/kg/hari. Banyak pasien menerima dosis 30 mg/kg/hari dn pada beberapa kasus dosis harian sebanyak 60 mg/kg/hari digunakan. Dosis awal asam valproat yang lazim untuk gangguan bipolar adalah 25 mg/kg/hari hingga maksium 60 mg/kg/hari. Asam valproat menarik dari sudut pandang farmakokinetik karena beberapa alasan. Pertama, asam valproat diketahui mempengaruhi farmakokinetika sejumlah obat yang lain. Metabolisme fenobarbital dan metabolit utama karbamazepin dapat meningkatkan klirens asam valproat. Sebaliknya, karbamazepin dapat meningkatkan klirens asam valproat. Metabolisme fenitoin juga tampaknya dihambat, akan tetapi, interaksi ini sulit dievaluasi dengan akurat karena asam valproat juga menggantikan fenitoin dari tempat pengikatannya pada albumin serum. Selain itu, asam valproat terikat kuat pada albumin serum, dan pada konsentrasi plasma terapeutik, menjenuhkan tempat ikatan protein plasma. Konsentrasi Terapeutik dan Toksik Dalam Plasma Kisaran terapeutik asam valproat untuk pengendalian kejang adalah 50 hingga 100 mg/L, akan tetapi konsentrasi asam valproat yang lebih dari 100 mg/L sering dibutuhkan pada pasien dengan kejang parsial. Jika digunakan pada pada pengobatan gangguan psikiatri bipolar, kisaran terapeutik yang umumnya diberikan adalah 50 hingga 125 mg/L dan beberapa saran menyatakan untuk mendorong kadar ini hingga lebih dari 85 mg/L jika dapat ditoleransi dengan formulasi lepas diperpanjang (extended release). Beberapa fakta menunjukkan bahwa efek terapeutik asam valproat belum terjadi walaupun telah tercapai konsentrasi plasma keadaan tunak. Pengamatan ini konsisten dengan fakta bahwa beberapa pasien terus mengalamai efek samping yang tetap selama beberpa hari setelah pemberian obat dihentikan. Dalam kebanyakan kasus, efek samping pembatas dosis terjadi pada saluran cerna (misalnya mual, muntah, diare dan kejang perut). Sedasi dan rasa mengantuk dapat terjadi, tapi mungkin, sebagian, disebabkan oleh interaksi antara asam valproat dan terapi antikonvulsan lain yang diberikan bersamaan. Efek samping lain yang jarang terjadi meliputi alopesia, tremor esensial yang tidak berbahaya, trombositopenia, pankreatitis, enselopati hiperamonemia dan hepatotoksisitas. Penggunaan asam valproat pada berbagai gangguan psikiatrik menciptakan kebutuhan tambahan untuk kewaspadaan akan terjadinya hiperamonemia. Gejala hiperamonemia

dapat disalahartikan sebagai perubahan keadaan kejiwaan yang dikaitkan dengan gangguan yang diobati. Walaupun tidak ditetapkan dengan jelas, peningkatan kadar asam valproat dikaitkan dengan hepatotoksisitas. Walaupun, hepatotoksisitas yang disebabkan oleh asam valproat jarang terjadi, ini merupakan komplikasi yang serius pada terapi dan harus sangat diperhatikan pada semua pasien yang mengalami peningkatan enzim hati. Pasien yang memiliki resiko lebih besar mengalami hepatotoksik meliputi pasien usia muda, mengalami gangguan perkembangan, mempunyai gangguan metabolik dan mengonsumsi beberapa antikonvulsan. Anak-anak yang berusia kurang dari 2 tahun mempunyai resiko hepatotoksik terbesar terutama ketika mereka mendapat antikonvulsan lain bersama dengan asam valproat, hepatotoksitas asam valproat diyakini disebabkan oleh konsentrasi L-karnitin yang rendah dalam tubuh. Pemberian L-karnitin intravena diindikasikan untuk menghentikan perkembangan toksisitas hati segera setelah toksisitas terjadi dan harus dipertibangkan ketika pasien didiagnosis dengan toksisitas hati. Dosis tetap sering diresepkan ketika asam valproat lepas diperpanang digunakan pada pengobatan sakit kepala migrain. Oleh sebab itu kadar plasma asam valproat tidak secara rutin direkomendasikan untuk pasien ini. Namun, beberapa klinisi akan memantau pasien yang menerima terapi jangka panjang dan menyesuaaikan dosis asam valproat untuk mencapai kisaran konsentrasi yang sama seperti yang digunakan pada pengobatan gangguan kejang. Parameter Utama Asam Valproat
Konsentrasi Plasma Terapeutik Fa Tablet lepas diperpanjang Semua bentuk sediaan lainnya S Vb Clb,c Anak-anak Dewasa t1/2 Anak-anak Dewasa d Fu (fraksi takterikat dalam plasma)
a

50 100 mg/L 0,8 0,9 1 1,0 0,14 (0,1-0,5) L/kg 13 mL/kg/jam 8 mL/kg/jam 10-12 jam 6-8 jam 0,1 0,2

: 1,0 untuk sebagia besar formulasi kecuali untuk produk lepas diperpanjang, yaitu 0,8 0,9 b V dan Cl : dapat lebih tinggi pada pasien yang menderita penyakit ginjal stadium-akhir, hipoalbunemia atau memiliki kadar asam valproat > 50 mg/L karena perubahan ikatan protein plasma.

Cl Fu

: dapat lebih tinggi pada pasien yang menerima terapi obat antikonvulsan yang lain. Klirens obat bebas dapat lebih rendah pada orang lanjut usia. : dapat lebih tinggi pada pasien yang lanjut usia.

Bioavailabilitas (F) Baik natrium valproat maupun asam valproat tampaknya diabsorpsi dengan cepat dan sempurna. Konsentrasi valproat dalam plasma umunya mencapai puncak 1 hingga 3 jam setelah pemberian oral ketika puasa. Namum makanan nampaknya memperlambat laju absorpsi asam valproat, puncak konsentrasi serum baru tercapai hingga 6 hingga 8 jam setelah pemberian oral ketika diberikan bersamaan dengan makanan. Formulasi intravena memiliki puncak yang lebih konsisten yang teradi pada akhir infusi 1 jam. Jumlah natrium valproat dalam formulasi larutan oral dan jumlah asam valproat diberi label dalam jumlah mg asam valproat. Karena itu, nilai bioavailabilitas (F) dan bentuk garam (S) dalam 1,0 untuk produk intravena. Larutan oral, dan kapsul dengan pengecualian pada tablet lepas diperpanjang yang memiliki bioavailabilitas 40 % - 90 %. Tablet salut enterik asam valproat tidak memiliki karakteristik berkelanjutan lepas, tetapi absorpsi ditunda dan sangat dipengaruhi oleh waktu makan. Kapsul berisi manik ( depakote sprinkles) ofil plasma yang lebih tampak memiliki profil plasma yang berkelanjutan dan hampir menyerupai model infusi kontinyu. Tablet lepas diperpanjang (extended release) uga mendekati infusi kontnyu. Larutan oral asam valproat diencerkan dan diberi perektal dengan absorpsi yang baik.

Volume Distribusi (V) Volume distribusi nyata untuk asam valproat bervariasi dan berkisar dari 0,1 hingga 0,5 L/kg. Perubahan ikatan protein plasma (misalnya pada pasien dengan albumin serum yang rendah atau penyakit ginjal stadium akhir) dan ikatan protein plasma dengan obat ini yang membatasi kapasitas menjelaskan volume distribusi asam valproat yang bervariasi. Ikatan asam valproat pada albumin serum tampaknya menjadi jenuh ketika konsentrasi asam valproat melebihi 50 mg/L. Untuk sebagian besar pasien dengan konsentrasi asam valproat 25 50 mg/L, volume distribusi rerata sebesar 0,14 L/kg merupakan nilai yang rasional untuk digunakan pada perhitungan farmakokinetik, dengan mengasumsikan pasien memiliki konsentrasi albumin serum normal dan fungsi renal yang normal. Klirens (Cl) Hampir keseluruhan asam valproat dieliminasi dari tubuh melalui metabolisme hepatik, kurang dari 5 % obat dieliminasi lewat rute renal. Nilai klirens lazim untuk asam valproat adalah 6 hingga 10 mL/kg/jam dengan nilai rerata 8 mL/kg/jam. Pada pasien pedatrik dan pasien yang menerima obat antiepilepsi lain, nilai klirens dapat jauh lebih tinggi (10 hingga 13 mL/kg/jam). Selain itu, ikatan protein plasma yang membatasi kapasitas dapat menghasilkan perubahan nonlinear pada konsentrasi plasma asam valproat, terutama ketika konsentrasi melebihi 50 mg/L. Asalkan konsentrasi palung sekitar 50 mg/L, perubahan konsentrasi palung akan cukup sebanding dengan dosis. Oleh sebab itu, model satu kompartemen linear dapat digunakan untuk menggambarkan konsentrasi palung valproat dari sebagian besar pasien dalam ruang lingkup klinis. Ketika bentuk sediaan intravena diberikan sebagai infus intermiten, konsentrasi plasma kemungkinan akan lebih berfluktuasi karena waktu input yang lebih pendek untuk rute absorpsi intravena versus rute absorpsi oral. Karena alasan inilah, interval pendosisan seharusnya tidak melebihi 6 jam kecuali dapat didokumentasikan dengan jelas bahwa konsentrasi puncak dan palung dapat diterima dengan interval pendosisan yang lebih diperpanjang. Waktu Paruh (t1/2) Waktu paruh asam valproat berkisar 4 17 jam, dengan nilai rerata 10 12 jam. Pada anakanak dan pasien yang menerima obat antiepilepasi lain, waktu paruh valproat lebih rendah. Karena waktu paruh lazim relatif pendek, konsentrasi plasma asam valproat tampak datar (plateu) dalam 24 hingga 48 jam setelah terapi dimulai. Dosis muatan biasanya tidak diberikan. Waktu paruh yang lebih pendek dan interval pendosisan 8 12 jam akan menghasilkan fluktuasi konsentrasi plasma yang lebar dalam interval pendosisan. Waktu Pengambilan Sampel Karena fluktuasi konsentrasi valproat plasma yang lebar dalam interval pendosisan, pemantauan kedua konsentrasi obat ini, baik konsentrasi puncak maupun palung, tampaknya akan diperlukan sekali. Meskipun demikian, hanya konsentrasi pelung yang secara rutin dipatau karena ketidakpastian mengenai waktu terjadinya konsentrasi plasma

puncak dan kesulitan mengevaluasi peningkatan yang signifikan pada konsentrasi asam valproat karena adanya ikatan protein plasma yang membatasi kapasitas. Secara umum, konsentrasi asam valproat dalam plasma dipantau dalam 2 hingga 4 hari setelah : 1. Mulainya terapi 2. Perubahan regimen pendosisan 3. Penambahan obat antiepilepsi lain pada regimen pasien Konsentrasi asam valproat juga diukur ketika ada perubahan prosedur klinis pasien (misalnya penurunan kontrol kejang atau temuan laboratorium atau fisik yang menunjukkan toksisitas asam valproat). Seperti dinyatakan sebelumnya, beberapa bukti memperlihatkan bahwa walaupun konsentrasi asam valproat dapat datar (plateu) dengan relatif cepat. Peningkatan efek terapeutik dapat terus diamati selama beberapa waktu setelah konsentrasi keadaan tunak asam valproat tercapai.