Anda di halaman 1dari 63

PENGEMBANGAN TEKNOLOGI FARMASI

NUR AIN THOMAS

Tujuan : mahasiswa mampu menguraikakn dengan jelas prinsip-prinsip mendesain sediaan farmasi

SEDIAAN FARMASI
Industri

Apotek/RS

DIRACIK
MUTU SEDIAAN DIBANGUN : Validasi bahan, validasi proses,

PRODUKSI MASAL
KRITERIA OBAT aman dipakai, reprodusibel, menarik, efikasi

validasi personal, validasi


pemasok, spesifikasi produk, standardisasi produk ( FI IV, Farmakope lain )

GOLONGAN OBAT : Keras K Terbatas Bebas

Setiap sediaan farmasi merupakan sistem penghantaran obat (Drug delivery system)

Karena pada saat diberikan sediaan mengandung bahan yang aktif secara farmakologi terhadap sistem fisiologi

SISTEM PENGHANTARAN OBAT


Konvensional Pada umumnya didesain untuk melepaskan zat aktif secara cepat. Sediaan ini dirancang untuk mendapatkan konsentrasi sistemik secara cepat sehingga sesegera mungkin bekerja secara terapeutik dalam hal ini konsentrasi sistemik tidak dipertahankan untuk waktu yang cukup lama (panjang) sehingga obat dengan cepat dieliminasi dari sistem biologik Non Konvensional Desain obat menunjukan efek teraupetik cepat, tetapi dengan durasi lama/panjang, bahkan dengan inovasi teknologi telah dapat dikembangkan sediaan dengan pelepasan zat aktif terprogram. Contoh : prolonged, suistaned, controll, delayed release atau repeat action product

MACAM BENTUK SEDIAAN FARMASI


OBAT :
1. Bahan sintetik 2. Bahan alam Bio Produk : vaksin, serum Solida : tablet, tablet salut, supositoria, ovula, tablet kunyah, serbuk (ORAL) Larutan : Larutan, suspensi, emulsi (ORAL) Semi solida : salep, krim, gel (TOPIKAL)

Sediaan steril : injeksi (PARENTERAL), salep mata, tetes telinga, tetes mata, tetes hidung, serbuk steril untuk injeksi, krim steril

Sistem penghantaran obat baru : transdermal, mikropartikulat, intra nasal, intra buccal, colon, oral pelepasan terkendali, inhalasi,bioadhesif/mucoadhesif

RUTE PEMBERIAN KONVENSIONAL


ORAL Sediaan cair : larutan, suspensi, sirup, eliksir Sediaan padat : tabet, kapsul, serbuk

REKTAL Supositoria Krim dan salep Aerosol

TOPIKAL Krim, salep, gel, losio, liniment

PARENTERAL Injeksi pelarut air & minyak Emulsi Injeksi intra vena Injeksi rekonstitusi
7

BENTUK FISIK SEDIAAN CAIR , pembawa : air, pelarut campur & minyak
Formula : larutan, suspensi, emulsi

PADAT , pembawa : serbuk Formula : serbuk, tablet, kapsul


SEMI SOLIDA , pembawa : malam, minyak, emulsi, gel Formula : salep, krim,gel AEROSOL , pembawa : pelarut organik, gas Formula : aerosol
8

PENGARUH RUTE PEMBERIAN TERHADAP VARIASI WAKTU TERJADINYA EFEK Waktu terjadinya efek obat Bentuk sediaan DETIK Injeksi Intra vena MENIT Injeksi intra muskular dan sub kutan, tablet bukal, erosol, gas MENIT SAMPAI JAM Injeksi depo jangka pendek, larutan, suspensi, serbuk, BEBERAPA JAM granul, kapsul, tablet, tablet lepas lambat Formula tablet enterik HARI Injeksi depo, implant BERVARIASI Topikal
9

TAHAP PENGEMBANGAN SEDIAAN 1. TAHAP PREFORMULASI

2. TAHAP FORMULASI SKALA LABORATORIUM


3. TAHAP SKALA PILOT 4. TAHAP PRODUKSI

Modifikasi skala kecil menjadi skala besar perlu dilakukan karena : 1. Jumlah bahan yang digunakan dalam volume besar 2. Proses produksi dan pengemasan tunggal secara otomatis 3. Pengembangan standar metode kontrol kualitas untuk menjamin stabilita sediaan, homogenitas, kemurnian dan identitas produk
10

SEDIAAN FARMASI
1. PREFORMULASI
Studi sifat fisika & kimia bahan Studi farmakologi Studi pemasok Studi harga Studi interaksi obat dg. eksipien Studi pasar

1. BAHAN AKTIF 2. EKSIPIEN

2. FORMULA TEORITIK
Pengembangan formula Pemilihan eksipien
11

3. PEWADAHAN
Primer Sekunder

4. PILOT PLAN
Modifikasi Arah perbaikan skala industri

12

5.UJI KLINIS
Optimasi Formula

6. UJI PENYIMPANAN
Suhu Kelembaban Cahaya

7. PENGEMBANGAN PROSES
Validasi proses Kapasitas alat produksi

8. DOKUMENTASI PROSES
SOP : Bahan, alat, personal
13

PENGARUH SIFAT FISIKA DAN KIMIA OBAT TERHADAP PENGEMBANGAN SEDIAAN FARMASI

SIFAT 1. Organoleptik 2. Ukuran partikel, luas permukaan 3. Kelarutan 4. Disolusi 5. Koeffisien partisi 6. Konstanta ion 7. Sifat kristal ( polimorfisa) 8. Stabilitas

STRES PADA PROSES 1. Temperatur 2. Tekanan 3. Mekanik 4. Radiasi 5. Penguapan : gas,uap 6. Mencair

PROSEDUR MANUFAKTUR 1. Kristalisasi 2. Pengendapan 3. Filtrasi 4. Emulsifikasi 5. Pencampuran 6. Penghalusan 7. Pengeringan 8. Granulasi 9. Pencetakan 10. Sterilisasi 11. Penanganan khusus 12. Penyimpanan 13. Transport
14

HAL YANG PENTING DALAM FORMULASI


Ketepatan pemilihan bentuk sediaan Stabilita obat Kompatibilitas sediaan - kompatibilitas antar bahan - kompatibilitas sediaan tubuh isohidris isotonis

tidak iritan, tidak alergenik


Dapat diterima pasien

15

Dasar pembuatan sediaan farmasi


dosis dan sifat kimia dan fisika bahan aktif
tujuan pengobatan rute pemberian usia konsumen pengguna sediaan obat

Bahan aktif, bahan obat dengan dosis terapi dan tujuan


pengobatan tertentu Bahan aditiv, bahan yang ditambahkan untuk membuat bentuk

sediaan agar sesuai dengan standar dan spesifikasi yang telah


ditentukan, stabil, efektif dan aman dalam penggunaannya
16

PREFORMULASI

Studi preformulasi studi proses optimasi suatu


sediaan meliputi : Penentuan dan identifikasi sifat-sifat fisika dan kimia agar aman Identifikasi interaksi antara komponen dalam

formula sediaan akhir


Identifikasi kontinuitas pemasok bahan baku maupun bahan pembantu
17

PARAMETER FISIKOKIMIA DAN FISIKOMEKANIK MELIPUTI


1. Stabilitas kimia

2. Kelarutan/solubilitas
3. Kecepatan disosiasi 4. Koofisien partisi

5. Kristalinitas
6. Polimorfisme 7. Bentuk solvat

8. Ukuran partikel

18

STUDI PENDAHULUAN IN VIVO PADA HEWAN Absorbsi obat Metabolisme Ikatan protein Distribusi Eliminasi Kompatibilitas interaksi : obat-eksipien

19

SIFAT FISIKO KIMIA Kelarutan / solubilitas obat sebelum diabsorbsi didalam tubuh harus dalam keadaan terlarut, kelarutan obat dalam cairan fisiologis tubuh dipengaruhi oleh pH fisiologis tubuh dengan rentang 1-8.

20

21

Koefisien partisi Kow


1. Koofisien partisi dalam minyak/air seperti oktanol/air dan kloroform/air merupakan indikasi lipofilisitas obat 2. Pelepasan dari sediaan semi solida : disolusi dari sed.topikal dan suppositoria

Higroskopisitas
1. Banyak bahan-bahan obat, terutama bentuk garam yang larut dalam air memiliki kecenderungan mengadsorpsi kelembaban udara.
2. Bahan-bahan yang mudah mencair , mengadsorpsi air dalam jumlah cukup untuk melarut sempurna, seperti yang terjadi pada senyawa NaCl pada kondisi lembab

3. Pada level lembab dapat mempengaruhi parameter fisikokimia seperti : stabilitas kimia, kemempuan mengalir (flowability), dan kemampuan untuk bercampur (kompatibilitas)
22

POLIMORFISA
Definisi : Polimorfisa adalah bahan aktif solida yang minimum mempunyai dua bentuk kristal
Perlu dicari untuk data preformulasi
1. Berapa jumlah polimorf 2. Stabilita bentuk metastabil 3. Adanya bentuk gelas amorf 4. Kemungkinan stabilisasi bentuk metastabil 5. Kelarutan setiap bentuk kristal 6. peningkatan kelarutan dalam proses dan penyimpanan

Parameter : Titik leleh


23

24

BAGAN PEMBUATAN RANCANGAN PREFORMULASI


Penerimaan bahan aktif sediaan untuk obat baru Pengusulan bentuk sediaan untuk obat baru

Pemeriksaan sifat kimia dan fisika disesuaikan dengan bentuk sediaan Didapat informasi yang sesuai Informasi kurang dengan kebutuhan ditambah dengan data pustaka Pemeriksaan sifat fisika Pemeriksaan makroskopik, mikroskopik Pemeriksaan sifat polimorfisa, solvat & hidrat paling stabil untuk test biologi Kelarutan,pKa,koefisien partisi

Test biologi bentuk normal dan polimorfisa menjadi ester atau garam Pilih yang bentuk aktif Test biologi baik dan memuaskan
Persiapan rencana kerja dan laporan preformulasi final untuk memproduksi obat baru 25

Dilakukan uji stabilita

Check ulang terhadap keseragaman efek, dibuat obat dengan bahan pembantu yang sesuai dengan stabilita yang baik

Contoh formulir kumpulan data preformulasi


Nama Senyawa : No Batch/ Lot : 1. Warna, Rasa, Bau : 2.,Penampilan : 3. Komentar pengujian mkroskopik dan fotomikrograf : 4. Polimorfisma, solvat dan sifat kristal, Ukuran partikel 5 Kelarutan (mg/ml) : air,0,1 N HCl., etanol,daparpH 7,4, pelarut lain 6. Titik lebur dan DSC 7. Bobot jenis : Sebenarnya dan Bulk 8. pH, % konsentrasi larutan dalam H2O 9. pKa dan koefisien partisi 10. Kecepatan disolusi permukaan tetap,suspensi 11. Stabilitas bulk obat, 60 0C selama 30 hari,600 lumen selama 30 hari Kelembaban relatif 75 %, 25 0C selama 30 hari 12. Stabilitas larutan. pH konstanta kecepatan 40 0C 50 0C 70 0C Enersi aktivasi 13. Kelembaban relative % pertambahan/kehilangan bobot pada kesetimbangan 30 % , 50 %, 60 %, 70 %, 90 %, awal 14. Penelitian bentuk padat dengan eksipien Eksipien obserfasi fisika data KLT data DSC 15. Data analitik penetapan kadar 16. Catatan tambahan yang tidak diuraikan di atas dan dianggap perlu.

26

Pengembangan metode analisis


Untuk analisis stabilita bahan : spektroskopi UV Konstanta : kelarutan, bobot molekul, pKa, potensi/ kadar, campuran (stabilita, pemisahan) Parameter : panjang gelombang, absorban,sel, pelarut,temperatur, tinggi sel.

Untuk pemisahan : TLC,HPLC Parameter TLC: pelarut (fasa gerak), visualisasi spot, fasa diam (partisi,absorpsi normal,fase balik) HPLC Perbedaan penentuan berdasarkan : Fase diam, fase gerak, mekanisme pemisahan,lipofilisitas dan solubilitas zat terlarut Parameter : Kepolaran fasa diam & fasa gerak, kepolaran zat terlarut, mekanisme pemisahan
27

STABILITA OBAT
4 proses utama dalam penguraian bahan
Hidrolisis Oksidasi Fotolisis : H2O, H3O+ , OH-, pH : O2 : UV dan visibel

Katalisis sesepora ion logam

: Fe2+, Fe3+.Cu2+, Co2+

Kondisi stress pada penentuan stabilita


Padat ( Temperatur & kelembaban, higroskopisitas, stress fisik) Larutan dalam air (pH) Cahaya Oksidasi
28

TEMPERATUR Ekuasi Arrhenius : K = Ae-E/RT


ORDE REAKSI : kinetika penguraian zat aktif, penetuan usia guna sediaan

HIDROLISIS laktam >ester>amida>amin dalam air

Kondisi katalisis : OH- ( + sitrat & fosfat) H3O+ ( + asam) Ion metal divalen
29

PENGARUH pH pH tinggi dan rendah SOLVOLISIS reaksi dengan pelarut formulasi larutan perubahan polarita larutan : konstanta dielektrik,enersi aktivasi komponen degradasi polar + pelarut kurang polar stabil

OKSIDASI Dipengaruhi oleh lingkungan : cahaya,sesepora ion logam, oksigen Antioksida, zat penghelat, fotolisis
30

EKSIPIEN FARMASETIKA

31

Harus dilakukan beberapa studi : 1. Studi kimia 2. Studi toksikologi 3. Fungsi dari eksipien

Lipid, surfaktan dan polimer

32

LIPID Untuk meningkatkan stabilitas formulasi dalam keadaan yang lebih baik Peningkatan atau penurunan absorbsi selular atau absorbsi sistemik dari formulasi Memperlambat atau mengontrol sistem penghantaran obat dari formulasi

33

KLASIFIKASI LIPID DALAM SEDIAAN FARMASI

Asam lemak Alkohol lemak Amin lemak Gliserida (wax dan minyak) Fosfolipid Polisorbat Polietilenglikol Sterol Fosfolipid
34

Klasifikasi surfaktan :

1. Surfaktan dengan gugus kepala bermuatan negatif dinyatakan sebagai surfaktan anionik
2. Jika mengandung gugus kepala dengan muatan positif dinyatakan sebagai surfaktan kationik 3. Jika gugus kepala polar tidak bermuatan dinyatakan sebagai surfaktan non ionik

4. Jika gugus kepala mengandung baik muatan positif maupun negatif dinamakan surfaktan zwitter ionic

SURFAKTAN
35

POLIMER UNTUK KEDOKTERAN DAN FARMASI


Aplikasi Implan atau bahan penunjang lain Contoh Organ artifisial Lensa intra okular Penghubung (sendi)artifisial Pets sediaan transdermal Mikrodfer dan mikroenkapsulasi untuk sistem penghantaran obat

Teraupetik

36

BAHAN ADITIF UMUM

Pengawetan obat, makanan dan kosmetik


3 prinsip utama proses pengawetan : 1. Aseptis, menjaga kontaminasi minimum mikroorganisme pada saat proses GMPs,Proses validasi mikrobiologi, program validasi sanitasi dan kebersihan 2. Menghilangkan mikrooorganisme : pencucian dan pembersihan, penyaringan dan kalrifikasi, sedimentasi dan sentrifugasi. 3. Menghentikan pertumbuhan dan membunuh mikroorganisme : sterilisasi dengan panas dan pasturisasi, sterilisasi dengan suhu rendah (pembekuan dan penyimpanan pada lemari pendingin, kondisi kering, pH tinggi atau rendah, menghilangkan substrat, atmosfer anaerobik, pengawet, iradiasi, pengerusakan mekanik

Self preservative
1. Preservativ produk dengan pH tinggi atau rendah : menggunakan asam mineral dan basa organik dalam formula

2. Preservativ produk dengan kandungan air rendah : air merupakan sumber hidup mikroorganisme
3. Preservativ produk dengan bahan pengchelat : bahan pengchelat dapat merusak substrat atau nutrisi esensial mikroorganisme 4. Preservativ produk dengan surfaktan : anionik surfaktan akan mensolubilisasi lipida mikroorganisme. Komponen amonium kuaterner da mempunyai efek anti bakteriquaterinary amoni 5. Preservativ produk dengan bahan multifungsi : menghambat pertumbuhan mikroorganisme : antioksidan gol .fenol sebagai anti bakteri

6. Preservativ produk karena sistem formulasi : komponen formula sebagai bahan pengawet
7. Strategis ketahanan hidup mikroorganisme : penghilangan substrat mikroorganisme

1. 2. 3. 4. 5. 6.

Kandungan air sediaan/aktivitas air pH Ketersediaan nutrient Temparatur Tekanan osmose Potensial redok

FAKTOR YANG MEMPENGARUHI KERUSAKAN SEDIAAN FARMASI OLEH MIKROBA


40

AKTIVITAS AIR

41

PH
pH optimum untuk pertumbuhan mikroorganisme adalah 7,4-7,8 , Jamur lebih menyukai pH agak asam pada rentang 6,57 dan toleran terhadap kondisi asam cukup kuat

Pada pH ekstrem (diluar pH 3-11), pertumbuhan kebanyakan spesies terhambat


Namun ada beberapa spesies jamur dapat tumbuh pada pH 9,0 dan beberapa spesies Psedomunas dapat tumbuh pada pH < 3 dan > 1.

42

KETERSEDIAAN NUTRIENT Produk yang mengandung protein, vitamin sangat mudah ditumbuhi bakteri Air aromatik seperti papermint, cinamon, Sellulosa, tragacan,humektan (gliserol,sorbitol, dll) Karbohidrat (polisakarida seperti pati) dapat berfungsi sebagai nutrient untuk pertumbuhan mikroba

43

TEMPERATUR

Jamur dan beberapa kapang paling efektif pertumbuhannya pada suhu 20C - 25 C Bakteri umumnya pada suhu 30C 37 C, walaupun beberapa bakteri tumbuh pada temperatur 5C - 10C atau 55 C - 60 C

44

POTENSIAL REDOK (EH)


Mikroorganisme dapat kebutuhan oksigen : 1. diklasifikasikan berdasarkan

Mikroba aerob hanya tumbuh jika terdapat oksigen dan lingkungan dengan Eh positif. Umumnya produk dengan pelarut air mengandung O2 terlarut dalam jumlah cukup untuk memenuhi kebutuhan hidup. Kemasan dengan tekanan tinggi mencegah akses oksigen Mikroba anaerob sebaliknya, akan tumbuh dalam lingkungan dengan potensial redok kurang dari 0,1 v, yang berarti keadaan aerobik.

2.

45

CARA KERJA PENGAWET


1. Modifikasi permebialitas membran sel dan kebocoran salah satu konstituen sel (lisis parsial) 2. Lisis dan kebocoran sitoplasma 3. Koagulasi ireversibel konstituen sitoplasma misal pengendapan protein 4. Inhibisi metabolisme selular melalui interferensi sistem enzim atau inhibisi sintesis dinding sel 5. Oksidasi konstituen sel 6. hidrolisis

46

Presentativ Bacteria Gram positif Benzalkonium chlorida Benzoate acid Benzylalkohol Bronopol +++ ++ +++ +++ Gram negativ + ++ +++ +++ pH for optimal activity 4-10 3-6 3-6 4-6 Max cone used 0,3 0,3 1,0 0,5

Chlorocresol
Parabens Methyl Ethyl Propyl butyl Phenol

++/+++

++/+++

4-10

0,1

++ ++ +++ +++
++

++ ++ +++ +++
++

3-9 3-9 3-9 3-9


4-10

0,3 0,3 0,3 0,3


0,5

Sorbic acid

-/++

-/++

3-6,5

0,5
47

48

SUMBER OKSIDASI:
1. Oksigen dari udara 2. Bahan pengoksidasi

3. Enzim

REAKSI OKSIDASI DIKATALISIS OLEH:


1. Logam berat
2. Cahaya

ditambahkan sequestrant

digunakan wadah tidak tembus cahaya

3. Pada pH tertentu adjust pH pada kecepatan oksidasi minimum

49

PENCEGAHAN OKSIDASI:
1. Wadah tertutup rapat dan kedap 2. Vakum 3. Dialirkan gas inert seperti gas N2

4. Disimpan pada suhu rendah


5. Digunakan wadah botol gelas coklat/Amber glass atau botol plastik opaque

50

ZAT PEREDUKSI
Digunakan bertahap dan terjadi oksidasi preferensial == oksidasi preferensial Mekanisme : 1. Zat pereduksi teroksidasi terlebih dahulu (mekanisme utama) 2. Blocking rantai reaksi Example : Na Sulphite, Na tiosulphate, Na metabisulphate

2 SO2 + O2 2 SO3 Konsentrasi bahan pereduksi yang diperlukan tergantung pada konsentrasi obat.
51

KLASIFIKASI ANTIOKSIDAN 1. KELOMPOK KUINOL

2. KELOMPOK PIROGALOL
3. KELOMPOK DIENOL 4. KELOMPOK AMIN

ZAT SINERGIS : INTERAKSI ION LOGAM DENGAN PRO OKSIDAN VITAMIN C, ASAM SITRAT, MONOISOPROPIL

PENUTUP RASA SEDIAAN ORAL


Ditujukan untuk mengurangi rasa tidak enak, penanggulangannya secara ideal dilakukan dengan cara : Mengurangi atau menghambat rasa pahit secara universal yang tidak mempengaruhi khasiat, stabilitas, dan penampilan sediaan

Menggunakan flavour, pemanis dan asam amino


53

hal-hal yang perlu diperhatikan dalam memilih pemanis buatan : 1. Peraturan perundang-undangan yang berlaku 2. Toksisitas dalam takaran yang diinginkan 3. Inkompatibilitas-kompatibilitas dalam formulasi sediaan 4. Stabilitas (pH, tempratur) 5. After taste 6. harga

54

PEMANIS ALAM
Intensitas Sakarosa Sorbitol Manitol Glukosa gliserin Fruktosa 100 54 57 74 108 173

55

BAHAN PENUTUP RASA (FLAVOUR)

Rasa Dasar Manis Asam Logam Pahit

Penutup rasa yang digunakan Vanila, grape, buah2an,tuti fruti Lemon,jeruk,orange Berrie, mint, Sukus,kopi,coklat

56

PANDUAN PENGGUNAAN WARNA 1. Tidak mengganggu identifikasi 2. Zat Warna sesuai undang-undang atau yang diperbolehkan untuk obat

3. Hindari zat warna yang spesifik


4. Beda zat warna untuk jenis sdiaan berbeda

EFEK PSIKOLOGI WARNA MERAH JINGGA KUNING HIJAU BIRU VIOLET GAIRAH RIANG/GEMBIRA TENANG MENAKUTKAN

SYARAT ZAT WARNA 1. Tidak toksis dan berbahaya

2. Mempunyai kemampuan mewarnai


3. Larut air 4. Stabil terhadap : cahaya, temperatur, hidrolisis, mikroorganisme 5. Kompatibel 6. Tidak teradsorpsi pada partikel terdispersi 7. Mudah didapat dan murah 8. Tahan terhadap pH,oksidasi,reduksi

Beberapa macam zat warna


1. Zat warna mineral 2. Zat warna alam : kejelekan : intensitas & konsentrasi tinggi,tidak larut air,cepat pudar 3. Zat warna sintetis : merupakan zat warna kimia yang spesifik, larut air, intensitas baik dan stabil. 4. Lake : pigmen zat warna yng tidak larut air.

DASAR-DASAR FARMASI
Penggerusan

OPERASIONAL

TEKNOLOGI

Proses penggerusan merupakan dasar operasional penting dalam teknologi farmasi. Proses ini melibatkan perusakan dan penghalusan materi dengan konsekuensi meningkatnya luas permukaan. Ukuran partikel atau ukuran butiran dapat menentukan tingkat homogenitas zat aktif dan tingkat kerja optimal

Penggerusan dapat merubah struktur kristal dan meyebabkan perubahan kimiawi pada zat-zat tertentu

60

DASAR-DASAR FARMASI
Pencampuran

OPERASIONAL

TEKNOLOGI

61

63