Anda di halaman 1dari 71

BAB I

PENDAHULUAN
1.1 Latar Belakang Penelitian
Endometriosis merupakan penyakit ginekologik yang progresif, dengan ciri
ditemukannya kelenjar dan stroma endometrium pada peritoneum pelvis dan jaringan
ekstrauterin lainnya. Kelainan ini erat kaitannya dengan kejadian nyeri pelvik dan
infertilitas.
1-12
Angka kejadian (insidens) endometriosis sekitar -1!" perempuan usia
reproduktif, tetapi angka se#enarnya tidak diketa$ui secara pasti, karena prosedur
diagnosis #aku emas yaitu konfirmasi pem#eda$an yang diikuti pem#uktian secara
$istopatologi sering tidak dilakukan, se$ingga dapat mengaki#atkan luputnya penasa$an
penyakit.
1-%
&nsidens endometriosis meningkat dari ta$un ke ta$un, menurut Endometriosis
Research Centre, endometriosis ditemukan pada le#i$ dari tuju$ juta perempuan termasuk
remaja di Amerika 'erikat (dua kali lipat jumla$ penderita Al($eimer dan tuju$ kali lipat
penderita penyakit )arkinson). *erdasarkan angka perkiraan (prevalens) penyakit
endometriosis di dunia se#esar 1+", maka le#i$ dari ,+ juta perempuan di dunia (1+")
menderita endometriosis.
-
)erempuan pada usia 2- sampai dengan 2% ta$un sering
didiagnosis endometriosis untuk pertama kalinya, pada umumnya terlam#at diketa$ui,
karena mereka datang setela$ mengelu$ tidak atau #elum mempunyai anak (infertilitas).
2,.

Endometriosis ditemukan pada .,1" perempuan tanpa kelu$an dan gejala, yang
diketa$ui secara ke#etulan ketika mengalami tindakan laparoskopi untuk sterilisasi. )ada
perempuan dengan kelu$an infertilitas ditemukan angka kejadian endometriosis saat
pemeriksaan laparoskopi sekitar 2+" dengan rentang sekitar 2-,!",
1-.
, sedangkan pada
perempuan yang mengelu$ nyeri pelvik, endometriosis didiagnosis sekitar 2." dengan
rentang .-,!",
1--
&nsidens endometriosis di &ndonesia diperole$ dari #e#erapa ruma$ sakit, antara
lain/ 0'12 2r. 'oetomo pada kelompok infertilitas ta$un 1%%2-1%% se#esar ,,2", 0'
2r. 3oe4ardi ta$un 2+++ se#esar 1,5", dan di 0' 2r. 6ipto 3angunkusumo pada
kelompok infertilitas mencapai 5%,-".
%
*ila diproyeksikan prevalens endometriosis di
dunia, yaitu se#esar 1+", maka diperkirakan jumla$ penderita endometriosis di &ndonesia
$ingga kini le#i$ dari 11 juta orang (dengan perkiraan jumla$ penduduk &ndonesia se#esar
22+ juta orang).
-

1
7ejala penyakit #eragam, dapat tampil tanpa gejala, minimal, atau #erat. )ada
pemeriksaan fisis jarang ditemukan kelainan pada lokasi penyakit. Kecurigaan akan
adanya lesi tim#ul pada penemuan massa noduler, nyeri pada ligamen uterosakral, nyeri
adneksa, dan adanya massa kistik yang dise#ut endometrioma.
1-

8ingga kini diagnosis pasti endometriosis ditegakkan dengan cara diagnosis #aku
emas, yaitu tindakan pem#eda$an ringan (laparoskopi), untuk mengenal dan mencari lesi,
melakukan penderajatan (staging), diak$iri #iopsi dengan ketepatan $asil $istopatologi
se#esar 5,".
11-.
The American Society for Reproductive Medicine mem#uat skema stadium
#erdasarkan jumla$, lokasi lesi, dan perlekatan yang terli$at saat pem#eda$an. 'tadium 1-.
yaitu minimal, mild, moderate, dan severe #erguna untuk menentukan prognosis fungsi
reproduksi selanjutnya. )enderajatan selain #erguna untuk diagnosis juga untuk
pemantauan respons pengo#atan (pengamatan lanjut).
1-%
)emeriksaan penunjang seperti
ultrasonografi (1'7), pemindaian tomografi terkomputerisasi (69 scan), pencitraan
resonansi magnetik (30&), dan pemeriksaan karsinoantigen-12- (6A-12-) merupakan cara
diagnostik yang nir-invasif tetapi sensitivitas dan spesifisitasnya le#i$ renda$.
1-,,1.-1-
*ermacam teori terjadinya penyakit ini suda$ dikemukakan sejak lama dan teori
penyusukan (implantasi) 'ampson #anyak dipakai mendasari konsep patogenesis saat ini.
.
)enyusukan sel-sel endometrium diduga karena cacat (defek) sistem imun dan a#erasi
molekul intrinsik, se$ingga jaringan endometrium mampu menyusuk pada jaringan yang
tidak se$arusnya.
1--2+

9a#i#(ade$ dkk pada ta$un 1%%- mengungkapkan #a$4a peluru$an $aid
(menstrual shedding) penderita endometriosis disertai ole$ disorganisasi distri#usi protein
spesifik desmoplakin &:&&, E-kaderin, dan katenin. 9ampilan (ekspresi) a#eran dari matrix
metalloproteinase, *cl-2, #e#erapa sitokin (&;-5, 0A<9E'), aromatase, defisiensi 1,-=-
$idroksisteroid de$idrogenase jenis 2, faktor pertum#u$an epidermal (epidermal growth
factor:E7>), dan resistensi ter$adap kerja protektif progesteron merupakan kelainan
molekuler yang diduga terjadi pada endometriosis.
1%
)7E
2
dan sitokin yang dikeluarkan ketika $aid akan memicu aktivitas aromatase dengan
meningkatkan kadar cA3) pada sel stroma endometriosis, se$ingga di$asilkan estrogen
secara lokal yang akan memperta$ankan pertum#u$an jaringan endometriosis. 'elanjutnya
jaringan endometrium ektopik terse#ut tum#u$ dan #erkem#ang di #a4a$ pengaru$
estrogen.
1%

2
)ertum#u$an endometriosis menim#ulkan perlekatan organ genitalia interna juga
dengan jaringan sekitarnya, se$ingga #erdampak nyeri pelvik kronik dan infertilitas. )ada
peristi4a ini diduga ion ferri yang terkandung dalam dara$ $aid merangsang produksi
senya4a radikal #e#as #erle#i$an se$ingga terjadi kerusakan sel dan #erak$ir dengan
pem#entukan jaringan fi#rotik.
.

)engelolaan endometriosis $ingga kini adala$ kom#inasi antara terapi pem#eda$an
dan medikamentosa, dengan angka kekam#u$an (rekurens) yang cukup tinggi yaitu le#i$
dari ,-" pasca$enti o#at
.,21
.
2ari uraian terda$ulu jelas #a$4a endometriosis merupakan penyakit yang #anyak
#ermasala$, mulai dari etiopatogenesisnya (diduga multifaktorial), manifestasi klinisnya,
$ingga cara diagnostik dan terapi yang invasif dan #erisiko.
2+-2
'e#agian #esar masyarakat kita dengan #er#agai alasan menolak untuk melakukan
pemeriksaan diagnosis #aku emas. )rosedur pem#eda$an 4alaupun ringan tetap dianggap
tindakan yang menakutkan, menyakitkan, #erisiko, dan memerlukan #iaya #esar.
Aki#atnya akan #anyak kasus endometriosis yang terlantar atau tidak dapat dikelola
dengan #aik karena luput didiagnosis, sementara penyakit akan #erkem#ang terus,
se$ingga pada ak$irnya #erdampak mem#uruknya penyakit, seperti nyeri pelvik kronik,
distorsi organ, dan infertilitas.
3ema$ami kenyataan ini muncul pertanyaan apaka$ tidak ada cara diagnostik lain
yang mungkin tidak invasif (nir-invasif) dengan #iaya le#i$ terjangkau, aman, tapi cukup
tepat (akurat)? 'e#enarnya #anyak pemeriksaan nir-invasif lainnya yang ada $ingga saat
ini seperti 1'7, 69-scan, 30&, dan pemeriksaan 6A-12-, tetapi cara-cara terse#ut masi$
kurang kepekaannya dan #aru #ermanfaat pada kasus yang suda$ #erat.
*ertitik tolak dari konsep patogenesis yang #erkem#ang $ingga saat ini, penulis
tertarik untuk mencari cara diagnostik lain yang nir-invasif dengan #iaya le#i$ terjangkau
tapi cukup akurat, yaitu dengan menasa$ (deteksi) protein-protein yang ditampilkan ole$
endometrium eutopik penderita endometriosis yang pada $akikatnya suda$ mempunyai
cacat molekuler. )ada umumnya para peneliti menggunakan spesimen #iopsi jaringan,
4alaupun #e#erapa peneliti melaporkan #a$4a tampilan #erle#i$an protein a#eran terse#ut
dapat ditasa$ #aik pada endometrium eutopik, ektopik, cairan peritoneum, dan dara$ $aid.
8asil penelitian di #e#erapa senter ditemukan tampilan #erle#i$an protein dan gen a#eran
dengan data persentase yang menyatakan kekuatan tampilannya, #aik pada endometrium
eutopik maupun ektopik. 9etapi #elum ada satupun yang menyatakan secara tegas #a$4a

tampilan protein a#eran terse#ut dapat dijadikan dasar untuk mendiagnosis penyakit,
misalnya ditentukan titik potongnya (cut off point- nya), 4alaupun tela$ #anyak peneliti
melaporkan per#edaan tampilan protein antara endometrium penderita endometriosis
di#andingkan dengan perempuan normal. )er#edaan ini diduga kuat karena adanya
polimorfisme gen protein yang mengalami tampilan a#eran terse#ut.
)rotein a#eran yang menarik penulis untuk diteliti adala$ protein *6;-
2
yang
mengatur apoptosis sel dan matriks metaloproteinase (33)s) yang #erperan pada proses
penyusukan sel ke jaringan tu#u$.
1--!
A#erasi tampilan yang mengaki#atkan $adirnya sel
endometrium yang mampu $idup le#i$ lama (via#el) dan 33)-% yang menjadikan sel
endometrium memiliki daya invasi ke jaringan merupakan faktor yang penting pada a4al
pem#entukan lesi endometriosis.
)ola manifestasi klinis tampaknya sangat dipengaru$i ole$ faktor lingkungan dan
gen. 8al ini di#uktikan dengan $asil penelitian #e#erapa peneliti di dunia yang meneliti
tampilan protein pada etnik yang #er#eda@ #a$4a tampilan polimorfisme gen yang diduga
kuat menye#a#kan produksi #erle#i$an protein *6;-
2
dan 33)s ternyata $asilnya
#er#eda pula untuk masing-masing pusat penelitian:etnik
1--1!,22
8al terse#ut mendorong
penulis untuk meneliti polimorfisme gen yang mempengaru$i tampilan a#eran protein
*6;-
2
dan 33)s pada perempuan penderita endometriosis di &ndonesia.
*erdasarkan sifat penyakit yang ter4ariskan secara poligenik (polygenicaly-
inherited deseases) dengan etiologi #erganda dan kompleks, penulis tertarik untuk mencari
adaka$ $u#ungan pola manifestasi klinis yang didapat pada perempuan &ndonesia yaitu
karakteristik penderita, derajat penyakit #erikut $asil $istopatologinya dengan tampilan
protein-protein *6;-
2,
33)s, sekaligus analisis polimorfisme gen pem#a4a kode
genetiknya. 9emuan-temuan terse#ut akan di#uat skoring guna dijadikan alat untuk
mendiagnosis penyakit.
)ada ak$irnya #ila cara ini mempunyai nilai sensitivitas dan speifisitas yang tinggi,
maka ditemukan cara #aru yang nir-invasif, terjangkau, aman, dan akurat menggantikan
cara diagnosis #aku emas yang invasif dan sulit diterima ole$ ke#anyakan penderita
dengan $anya meli$at karakteristik penyakit saja tanpa melakukan pemeriksaan yang
invasif #a$kan mungkin tidak melakukan pemeriksaan la#oratorium lagi, setidaknya
#erlaku untuk perempuan &ndonesia. Adapun kunci tema sentral permasala$an, diuraikan
se#agai #erikut/
.
Endometriosis merupakan penyakit dengan etiopatogenesis yang #elum jelas, diduga
penye#a#nya kompleks (multifaktorial), #era4al dari regurgitasi dara$ $aid yang #erisi
sel-sel endometrium mampu $idup (via#el) ke rongga a#domen. 2engan didasari kelainan
imunologi lokal dan cacat molekuler, sel-sel yang mampu $idup terse#ut menyusuk dan
tum#u$ pada organ-organ pelvik dan sekitarnya, se$ingga menye#a#kan perlekatan organ
reproduksi dengan organ sekitarnya, meng$asilkan penyimpangan (distorsi) anatomi, nyeri
pelvik kronik, dan infertilitas. 6ara mendiagnosis penyakit yang digunakan saat ini #elum
dapat diterima ole$ se#agian #esar masyarakat kita, karena cara terse#ut #ersifat invasif,
#erisiko dan tidak terjangkau, se$ingga penyakit luput didiagnosis dan #erkem#ang
menjadi le#i$ #erat
)enasa$an protein a#eran *6l-
2
yang #erperan dalam apoptosis sel, 33)-% yang
#erperan dalam daya invasi sel dan polimorfisme gen pada dara$ $aid di$arapkan dapat
dipakai se#agai petanda dalam mendiagnosis endometriosis, karena #erperan penting pada
a4al terjadinya penyakit. 3engem#angkan alat diagnosis #aru dengan meng$u#ungkan
manifestasi klinis yaitu karakteristik penderita, $asil $istopatologi dan derajat penyakit
dengan tampilan protein *6;-
2
dan 33)-.%, sekaligus polimorfisme gen pem#a4a kode
genetiknya pada dara$ $aid di$arapkan dapat dipakai untuk mendiagnosis penyakit
dengan cara nir-invasif, kurang #erisiko, terjangkau tapi akurat, yaitu dengan mem#uat
skoring. 9emuan ini mem#eri peluang untuk mengem#angkan cara diagnosis dini,
pengelolaan, maupun pencega$an penyakit.
1.2 Rumusan Masalah
2ari uraian di atas, k$ususnya setela$ mengkaji tema sentral permasala$an
terpikirkan $al-$al spesifik yang perlu dipertanyakan dalam kaitannya dengan masala$
utama yang di$adapi, yaitu/
1. Apaka$ tampilan #erle#i$an protein *6;-
2
dan 33)-% pada dara$ $aid penderita
endometriosis #er$u#ungan dengan polimorfisme gen terse#ut?
2. Apaka$ ada $u#ungan antara tampilan #erle#i$an *6;-
2
, 33)-% pada dara$ $aid dan
manifestasi klinis penyakit endometriosis?
. Apaka$ tampilan #erle#i$an dari *6;-
2
, 33)-% pada dara$ $aid dapat digunakan
se#agai penunjang diagnosis?
.. Apaka$ polimorfisme gen *6;-
2
dan 33)-% pada dara$ $aid dapat digunakan
se#agai penunjang diagnosis?
-
1.3 Maksud dan u!uan Penelitian
1.3.1 Maksud Penelitian
Apa#ila tampilan protein *6;-
2
dan 33)-% pada dara$ $aid penderita
endometriosis #er$u#ungan dengan polimorfisme gen protein terse#ut, maka dapat
ditemukan cara lain untuk mendiagnosis endometriosis.
Apa#ila ada $u#ungan antara tampilan #erle#i$an *6l-
2
dan 33)-% dara$ $aid
dan manifestasi klinis, maka se#agian patogenesis penyakit akan terungkap.
Apa#ila tampilan #erle#i$an *6l-
2
dan 33)-% dara$ $aid #er$u#ungan dengan
polimorfisme gen protein terse#ut, maka tampilan *6l-
2
dan 33)-% dapat dipakai untuk
menunjang diagnosis.
Apa#ila tampilan polimorfisme gen *6;-
2
dan 33)-% dara$ $aid #er$u#ungan
dengan polimorfisme gen protein terse#ut, maka tampilan polimorfisme gen *6l-
2
dapat
digunakan se#agai penunjang diagnosis.
1.3.2 u!uan Penelitian
'e#agaimana dirumuskan dalam identifikasi masala$, maka kegiatan operasional
penelitian ini dinyatakan se#agai #erikut/
1.3.2.1 u!uan umum
3enganalisis tampilan protein *6;
-2
dan 33)-% serta meng$u#ungkannya dengan
polimorfisme gen yang mem#a4a kode genetik protein terse#ut dalam dara$ $aid
perempuan penderita endometriosis.
1.3.2.2 u!uan "husus
1.3.2.2.1 3engukur ekspresi protein *6;-
2
dan 33)-% pada dara$ $aid perempuan
penderita endometriosis.
1.3.2.2.2 3enganalisis polimorfisme gen *6;-
2
dan 33)-% pada dara$ $aid
penderita endometriosis.
1.3.2.2.3 3eng$u#ungkan antara tampilan protein *6;-
2
dan 33)-% dara$ $aid
dengan manifestasi klinis penderita endometriosis.
1.3.2.2.# 3enentukan nilai diagnostik temuan tampilan *6;-
2
dan 33)-% dara$
$aid dalam penasa$an endometriosis.
5
1.# Man$aat Penelitian
8asil penelitian ini di$arapkan dapat mem#eri informasi yang #ermanfaat #agi
pengem#angan di #idang/
1.#.1 Ilmiah
1) 2apat mem#erikan sum#angan informasi untuk memantapkan pema$aman patogenesis
terjadinya endometriosis dengan mem#uktikan adaka$ gam#aran ekspresi protein
*6;-
2
dan matriks metaloproteinase didukung ole$ polimorfisme gennya pada dara$
$aid perempuan penderita endometriosis di &ndonesia. Kalau ternyata #enar, maka
dapat mem#erikan gam#aran a4al etiopatogenesis penyakit pada perempuan &ndonesia
yang di$arapkan akan diikuti ole$ penelitian-penelitian lanjutan untuk mengungkap
le#i$ lanjut etiopatogenesis se#enarnya.
2) 2apat mengguga$ minat untuk melanjutkan penelitian lainnya dengan menelaa$
ke#enaran etiopatogenesis le#i$ lanjut dan mem#uktikan kekeliruan $asil penelitian ini.
1.#.2 Praktis
1) 2itemukan cara lain untuk menegakkan diagnosis endometriosis yang relatif ter-
jangkau dan tidak invasif, #erisiko kecil, namun cukup akurat.
2) 3enemukan sala$ satu cara pencega$an untuk mencega$ atau meng$am#at per-
kem#angan penyakit sejak dini, karena diagnosis penyakit dapat dilakukan dengan cara
yang tidak invasif se$ingga dapat dilakukan pada setiap perempuan dan remaja yang
#elum menika$.
) 2itemukan cara untuk penapisan massal penyakit, penurunan kejadian, dan dampak
#uruk penyakit.
,
BAB II
"A%IAN PU&A"A' "ERAN("A PEMI"IRAN' DAN HIP)E&I&
2.1 "a!ian Pustaka
2.1.1 De$inisi dan Insidens End*metri*sis
Endometriosis adala$ penyakit ginekologik dengan ciri ditemukannya endometrium
normal (#aik kelenjar maupun stroma) di lokasi yang tidak normal selain uterus. Aaringan
ini memiliki reseptor steroid yang sama seperti endometrium normal dan sanggup
merespons suasana $ormonal normal secara siklik. )erdara$an internal secara
mikroskopik, respons inflamatorik, neovaskularisasi, dan fi#rosis merupakan aki#at klinis
dari penyakit ini.
,
)enderita secara k$as mengalami penyusukan (implantasi) endometrium
ektopik terutama pada pelvis dan menim#ulkan dismenore #erat, nyeri pelvik kronik, dan
infertilitas. )enyusukan pada tempat yang tidak la(im akan mem#erikan gejala yang tak
la(im pula, seperti $emoptisis dan kejang katamenial. 9empat yang tersering #agi lesi
endometriosis adala$ rongga (kavum) peritoneum@ selain itu dapat pula ditemukan pada
rongga pleura, $ati, ginjal, otot gluteus, dan kandung kemi$. Endometriosis jarang
ditemukan pada pria.
.-,
Angka kejadian (insidens) #elum dapat ditentukan secara pasti, karena prosedur
diagnosis #aku emas yang diak$iri pem#uktian secara $istopatologi sering tidak dilakukan
karena #er#agai alasan. Endometriosis sering ditemukan pada prosedur pem#eda$an
dengan indikasi lain.
.-,
)ada insidens populasi perempuan secara umum diperkirakan -
1!"@ angka ini diperole$ dari perempuan fertil yang menjalani tindakan sterilisasi.
&nsidens terse#ut meningkat 5+" pada perempuan dismenore yang dinilai secara
pem#eda$an dan +" pada perempuan infertil. )erempuan dengan nyeri pelvik kronik,
.-" memperli$atkan endometriosis ketika dilakukan laparoskopi dan $anya 2-"
pelvisnya normal.
,
&nsidens endometriosis meningkat dari 12" pada perempuan usia 11-1
ta$un menjadi .-" pada perempuan usia 2+-21 ta$un. &nsidens ini tidak jelas dipengaru$i
ras. Endometriosis juga dapat ditemukan pada pria yang menjalani pengo#atan estrogen.
'e#agian #esar penyakit ditemukan pada perempuan dengan poros $ipotalamus-$ipofisis-
ovarium yang aktif. )erempuan dalam masa prepu#ertas #ukan merupakan kelompok
#erisiko, meski endometriosis ditemukan pula pada perempuan usia muda tidak lama
setela$ menars.
--5
!
a+el 2.1 Insidens end*metri*sis +er+agai sum+er
&um+er

Insidens ,*,ulasi
-./
Peneliti Inssidens
.
Amerika
&ndia
Aepang
Aerman
&nggris
B8C
1+-2+
-
D1+
-
1-1-

1+-1-
-
1-1-

!-1+
-
8ouston

2odge (8a4aii)

3oen (<or4ergia)
%
2ilip Kumar )al (&ndia)

3iya(a4a


0' 2r. 3oe4ardi
1+
15
1!
1,5
1--2+
Asia 2E Kaukasia
1,5
2.1.2 E,idemi*l*gi
Figano dkk mempelajari 1++ artikel yang tela$ dipu#likasikan yang memuat
epidemiologi endometriosis.
.
3ereka mendapatkan temuan #a$4a nulipara dan menoragi
dengan siklus $aid yang pendek (polimenore) merupakan faktor risiko yang konsisten
di#andingkan faktor risiko lain. >aktor lain yang kurang konsisten mendukung terjadinya
penyakit, yaitu/ usia, status sosial, ras, penggunaan pil kontrasepsi, ri4ayat endometriosis
pada keluarga, perokok, alko$olisme, diet kopi dan lemak jenu$ yang #erle#i$an, ody
mass index (*3&), dioksin, $ormonal, penyakit imunitas seperti artritis reumatoid, ';E,
$ipotiroid, $ipertiroid, sklerosis multipel, dan limfoma non $odgkin.
.

2.1.3 Pandangan erkini Pat*genesis End*metri*sis
9eori 'ampson (teori yang #anyak dianut para peneliti $ingga sekarang)
menyatakan #a$4a endometriosis terjadi karena penyusukan sel-sel endometrium ke
peritoneum. Keadaan ini dise#a#kan ole$ regurgitasi dara$ $aid melalui tu#a >aloppii.
0egurgitasi dara$ $aid pada $akikatnya terjadi pada semua perempuan, tetapi ternyata
tidak semua perempuan menderita endometriosis. 2iduga ada cacat imunologis lokal pada
peritoneum yang menye#a#kan sel endometrium yang mampu-$idup menyusuk dan
#ertum#u$ pada peritoneum.
1-,

8ingga kini tela$ #anyak diungkap melalui penelitian tentang mekanisme untuk
menjelaskan terjadinya endometriosis. 0espons autoimun akan meningkatkan ke$adiran
sel-9 dan sel-*, pengaktifan makrofag, penim#unan imunoglo#ulin dan komplemen.
'elanjutnya tampilan antigen leukosit manusia (human leucocyte anti-gen:8;A) akan
meningkat, dan molekul perekat (adesi) #ertam#a$. En(im proteolitik matriks
%
metaloproteinase #erperan dalam penyusukan epitel endometrium ke peritoneum. En(im-
en(im terkait radikal #e#as (free radical-related en!ymes) juga meningkat, antara lain
sintetase oksida nitrat (nitric oxide synthase), dismutase superoksida (superoxide
dismutase), dan peroksidase glutation (glutathione peroxidase). Aki#atnya, #e#erapa
sitokin disekresikan dari sel-sel imun dan makrofag, termasuk &;-1 dan &;-2. 'itokin ini
akan merangsang pengeluaran siklooksigenase tipe-2 (cyclooxygenase type-2:6CG-2) dan
prostaglandin.
2,.,15
)ada $e4an (primata) dan manusia, endometriosis cenderung #ersifat genetik.
)enyakit ini sering ditemukan pada pasangan kem#ar mono(igotik dan di(igotik serta
memperli$atkan usia a4itan yang sama pada saudara perempuan #ukan kem#ar. )revalens
endometriosis relatif terjadi 5-, kali le#i$ #esar pada turunan tingkat pertama dari
perempuan penderita endometriosis di#andingkan seluru$ populasi. 9emuan ini
memperli$atkan #a$4a endometriosis #ersifat genetik dan #a$4a pemuda$ (predisposisi)
penyakit ini menurun se#agai ter#a4a genetik kompleks (complex genetic trait), yaitu
fenotip merupakan pencerminan interaksi antara gen alel varian yang dicurigai dan faktor
lingkungan. 7en yang diduga merupakan pemuda$ perkem#angan endometriosis
meli#atkan #e#erapa gen pengatur langsung proses molekuler yang mengendalikan
keta$anan (survival) penglepasan sel endometrium, perlekatan dan invasi ke permukaan
peritoneum, proliferasi, neovaskularisasi, dan:atau respons peradangan. Endometrium
eutopik perempuan penderita endometriosis memperli$atkan tampilan a#normal dari
produk gen yang #erpaut (relevan) dengan penyakit ini. 9emuan ini menunjukkan #a$4a
endometrium perempuan penderita penyakit ini memiliki kelainan gen yang a#normal yang
#ertindak se#agai pemuda$ terjadinya penyusukan ektopik dan perkem#angan
penyakit.
,.,1--2+,22
'el endometrium eutopik penderita endometriosis #ersifat resisten ter$adap
apoptosis, suatu proses normal #agi pengaturan fisiologis gen kompleks yang
memprogramkan kematian sel yang ikut serta dalam penglepasan jaringan endometrium
dan penggantiannya selama fase sekresi dan fase $aid dari suatu siklus $aid. Endometrium
ektopik le#i$ resisten ter$adap apoptosis@ dalam $al ini ikut terli#at, *6;-
2
:*aE, suatu
golongan protein dan fas-fas ligand expression system yang mengatur apoptosis. 0esistensi
apoptosis akan meningkatkan keta$anan $idup sel endometrium yang masuk ke rongga
peritoneum dan dapat menjelaskan mengapa endometrium ektopik resisten ter$adap
1+
penyigian dan #ersi$an imun terperantarai-makrofag (macrophage-mediated immune
surveillance and clearance).
-,
A#normalitas pola tampilan molekul adesi sel pada endometrium eutopik tela$
diketa$ui dan terli#at pada penyusukan sel endometrium ke peritoneum, tetapi kejadiannya
#elum jelas. 3atriks metaloproteinase merupakan en(im yang #erperan dalam degradasi
matriks ekstraselular dan mem#antu proses peluru$an endometrium dan perangsangan
pertum#u$an #aru ole$ estrogen. 9ampilan matriks metaloproteinase meningkat pada fase
dini siklus dan ditekan ole$ progesteron selama fase sekresi. 9ampilan a#normal matriks
metaloproteinase di$u#ungkan dengan proses perusakan (destruksi) dan penyusupan
(invasi) penyakit. )ada perempuan penderita endometriosis tampilan en(im ini pada fase
sekresi resisten ter$adap penekanan progesteron. 9ampilan matriks metaloproteinase yang
menetap (persisten) ter$adap peluru$an endometrium akan menye#a#kan potensi invasif
endometrium yang #eregurgitasi, dan ini akan memuda$kan penyusupan pada permukaan
peritoneum dan proliferasi selanjutnya.
-5
Endometriosis di$u#ungkan dengan peru#a$an yang diperantarai sel dan imunitas
$umoral. 2iduga #a$4a kegagalan respons imunitas pada regurgitasi dara$ $aid
merupakan faktor penye#a# #erkem#angnya penyakit. 6airan peritoneum perempuan
endometriosis mengandung jumla$ sel imun yang meningkat, tetapi diduga kejadian ini
#ekerja le#i$ pada perkem#angan penyakit ketim#ang mencega$ penyakit. Kelainan
imunitas yang merupakan aki#at dari kelainan terse#ut #elum jelas diketa$ui, tetapi
ke#eradaannya #erperan penting pada patogenesis penyakit.
5--5
3akrofag merupakan unsur penting dalam respons imun #a4aan dan merupakan
#agian dari sistem imun nir-spesifik antigen dan tidak ikut #erperan dalam memori
imunologik. 3akrofag memperta$ankan tu#u$ dengan cara mengenal, memfagositosis dan
merusak mikroorganisme, dan juga dipersiapkan se#agai petugas pem#ersi$ dalam
mem#antu mem#ersi$kan sel-sel mati dan kotoran (deris). 3akrofag meng$asilkan
#ermacam-macam sitokin, faktor pertum#u$an, en(im, dan prostaglandin yang mem#antu
memperantarai fungsi sam#il merangsang pertum#u$an dan proliferasi tipe sel lainnya.
3akrofag merupakan komponen normal dalam cairan peritoneum dan #e#erapa
aktivitasnya akan meningkat pada pasien endometriosis. *ertentangan dengan aktivitas
pem#ersi$ yang akan meng$ilangkan sel-sel endometrium ektopik pada perempuan
endometriosis, pengaktifan makrofag peritoneal dan monosit yang #eredar dapat
merangsang pertum#u$an penyakit dengan cara mensekresikan faktor pertum#u$an dan
11
sitokin. Kedua (at yang terak$ir ini akan merangsang proliferasi endometrium ektopik dan
meng$am#at fungsinya se#agai pem#ersi$.
-,-5+
'el-sel pem#unu$ alami atau sel-sel <K (natural "iller cells) merupakan komponen
penting lainnya dari sistem imun #a4aan dan mempunyai dua fungsi. 'el-sel <K memiliki
reseptor-reseptor untuk imunoglo#ulin-7 (&g7) dan mampu mem#unu$ sel yang terikat
ole$ &g7@ ini dise#ut se#agai proses sitotoksisitas selular #ergantung-anti#odi (antiody-
dependent cellular cytotoxicity). 'el-sel <K mempunyai kemampuan mem#unu$ sel dan
memiliki reseptor untuk melumpu$kan kemampuan terse#ut, yang #ilamana digunakan
akan langsung meng$am#at aktivitas sitotoksin. )enurunan aktivitas sitotoksin yang terjadi
akan le#i$ menyatakan #a$4a perempuan terse#ut menderita penyakit yang #erat. 'ala$
satu dari mekanisme yang #ertanggung ja4a# memperli$atkan tampilan #erle#i$an
reseptor in$i#itorik pem#unu$ ("iller inhitory receptors) pada sel-sel <K perifer dan
peritoneal perempuan penderita endometriosis. ;imfosit memperantarai respons imun yang
diperlukan sel limfosit-* matang di sumsum tulang dan sekresi imunoglo#ulin anti#odi
spesifik-antigen (antigen-sepecific antiodies) yang secara langsung mela4an
mikroorganisme ekstraselular. 'el-sel limfosit-9 mem#antu sel-sel limfosit-* mem#entuk
anti#odi dan melenyapkan mikroorganisme patogen intraselular dengan mengaktifkan
makrofag dan mem#unu$ virus penginfeksi atau sel ganas. Ada dua jenis sel limfosit-9,
yaitu sel sitotoksik atau supresor (#erperan pada respons imun selular) dan sel-sel 9-helper
(#erperan dalam respons imun $umoral). Aumla$ kedua jenis sel-9 ini meningkat di dalam
cairan peritoneum dan stroma endometrium ektopik.
51-5-
'itokin dan faktor pertum#u$an adala$ keluarga #esar dari protein dan glikoprotein
yang dapat larut yang disekresi ole$ leukosit dan sel lainnya ke lingkungan ekstraselular
dan mereka #eraksi pada sel sama (autokrin) atau sel tetangganya (parakrin), #erperan
se#agai messengers di antara dan di luar sistem imun dalam meregulasi kemotaksis,
mitosis, angiogenesis, dan diferensiasi. 'ementara itu kegagalan respons imun selular
mungkin meng$asilkan pem#ersi$an yang tidak efektif dari sel endometrium yang
mengalami refluks. 'itokin dan faktor pertum#u$an menye#a#kan implantasi dan
pertum#u$an endometrium ektopik dengan cara memfasilitasi perlekatan pada permukaan
peritoneum, proliferasi, dan angiogenesis.
52-5-
&nterleukin-1 dan sitokin terli#at pada respons imun dan inflamasi dan disekresi
ole$ monosit yang diaktifasi, makrofag, limfosit 9 dan *, dan natural "iller cells.
&nterleukin-1 dapat diidentifikasi pada cairan peritoneum penderita endometriosis dan
12
peningkatan ekspresi reseptor interleukin-1 pada sel stroma endometriosis.
51-5.
&nterleukin-
1 dapat meningkatkan pertum#u$an endometriosis dengan merangsang penglepasan faktor
angiogeni" (vascular endothelial growth factor, interleukin-5, interleukin-!) dan dengan
cara mem#antu sel endometrium memasuki rongga peritoneum untuk mengeluarkan
immunosurveillance dengan menginduksi penglepasan #entuk solu#el dari intercellular
adhesion molecule-# (&6A3-1) dari sel endometriotik yang #erperan se#agai tempat
pengenalan sistem imun pada natural "iller cell dan sel imun lainnya.
5-5.

&nterleukin-! adala$ sitokin angiogenik yang kuat yang diproduksi sel mesotelial,
makrofag, endometrium, dan sel lainnya. Kadar interleukin-! cairan peritoneum pada
perempuan penderita endometriosis ada $u#ungannya dengan #erat penyakit. &nterleukin-!
diekspresi peda lesi endometriotik dan diup-regulated ole$ interleukin-1. &nterleukin-!
menstimulasi adesi sel stroma endometrium ke protein matriks ekstraselular, aktivitas
matriks metaloproteinase, dan proliferasi sel stroma endometrium dalam cara
ketergantungan dosis yang seluru$nya akan mem#antu peningkatan implantasi dan
pertum#u$an endometrium ektopik.
5
Monocyte chemotactic protein-# dan 0A<9E' (regulated on activation normal T-
cell expressed and secreted) adala$ dua sitokin chemoattractant yang diperlukan makrofag
dalam rongga peritoneum. Keduanya disekresi ole$ #ermacam-macam leukosit, sel
mesotelial dan endometrium, dan produksi keduanya meningkat pada endometrium
ektopik. )ada perempuan dengan endometriosis, konsentrasi sitokin ini pada cairan
peritoneum meningkat dan ada $u#ungannya dengan #eratnya penyakit. &nterleukin-1
melakukan up-regulated ekspresi monocyte chemotactic protein-# pada sel epitel
endometrium ektopik pada perempuan penderita endometriosis dan pada #iakan sel
endometrial ektopik, yang aksi selanjutnya distimulasi ole$ estrogen. )roduksi 0A<9E'
ole$ implan endometriotik distimulasi ole$ sitokin cairan peritoneum lainnya.
51
Tumor necrosis factor-$ (9<>-H) adala$ sitokin inflamasi yang diproduksi ole$
limfosit yang diaktivasi, makrofag, dan natural "iller cells, serta di antara sel lainnya.
9<>-H diekspresi ole$ sel epitel endometrial eutopik dan diup-regulated ole$ interleukin-
1. Konsentrasinya pada cairan peritoneum meningkat pada perempuan dengan
endometriosis dan ada $u#ungannya dengan stadium dari penyakit. )ada o#servasi, 9<>-H
meningkatkan perlekatan sel stroma pada sel mesotel #iakan, menunjukkan #a$4a 9<>-H
mungkin memfasilitasi perlekatan endometrium ektopik ke peritoneum perempuan
penderita endometriosis.
5--,
1
1ntuk implantasi dan pertum#u$an, endometrium ektopik $arus memantapkan
suplai dara$. %ascular endothelial growth factor (FE7>) adala$ mediator penting
angiogenesis lokal yang diproduksi monosit dan makrofag. >aktor pertum#u$an ini
menstimulasi proliferasi sel endotel vaskular dan juga #erperan se#agai chemoattractant
untuk monosit. FE7> terutama diproduksi pada kelenjar endometrium dan diup-regulated
ole$ #e#erapa faktor termasuk estrogen dan interleukin-1 (7am#ar ,). Konsentrasi FE7>
cairan peritoneum meningkat di-ekspresikan pada lesi endometriotik, le#i$-le#i$ pada lesi
aktif #er4arna mera$ daripada yang inaktif yaitu pada implan Ipowder-urnI.
5%-,2
(am+ar 2. 1 &kema ,at*genesis end*metri*sis
)erkem#angan dan pertum#u$an endometriosis dipengaru$i estrogen dan sekarang
mulai dipa$ami secara mendasar tempat produksi dan meta#olisme estrogen, di$u#ungkan
dengan #agaimana estrogen mendorong terjadinya endometriosis. Aromatase, en(im yang
mengu#a$ androgen menjadi estrogen ditampilkan secara a#normal di endometrium
Kerentanan
genetik
Endometrium
0egurgitasi
dara$ $aid
)eru#a$an imunologis
Aktivasi makrofag
'itokin dan faktor
pertum#u$an
>i#rosis )roliferasi Angiogenesis
FE7>
2ismenore
Fasopresin
Aliran dara$
menurun
J $ipoksia
Cksitosin
Endotelin
<oradrenalin
>aktor
lingkungan
1.
eutopik perempuan penderita endometriosis sedang dan #erat@ perempuan tanpa penyakit
ini tidak mempunyai aktivitas en(im ini. )erempuan penderita endometriosis mungkin
mempunyai gen a#normal yang mem#antu perkem#angan produksi lokal estrogen.
Endometrioma dan lesi peritoneal memperli$atkan aktivitas aromatase yang sangat tinggi
di#andingkan endometrium eutopik, faktor transkripsi yang merangsang aromatase yakni
faktor steroidogenik-1 ('>-1), ternyata tampil #erle#i$an di jaringan endometriosis dan
meng$am#at en(im yang kurang tertampilkan (underexpressed), se$ingga menye#a#kan
aktivitas aromatase menjadi a#normal dan menye#a#kan sintesis lokal estrogen. Estrogen
juga merangsang produksi cyclooxygenase type-& (6CG-2) yang memproduksi
prostaglandin ()7)E
2
, perangsang (stimulator) kuat #agi pem#entukan aromatase pada
jaringan endometriosis, dengan demikian terjadi umpan #alik positif menye#a#kan
produksi lokal estrogen #erlangsung terus.
'aling pengu#a$an (interkonversi) estron dan estradiol karena kerja 1,-=-
$idroksisteroid de$idrogenase (1,=-8'2) yang mempunyai dua #entuk@ tipe-1 mengu#a$
estron menjadi estradiol (estrogen terkuat) dan tipe-2 (disandi ole$ gen yang #er#eda)
mengkatalisasikan reaksi se#aliknya. )ada endometrium eutopik normal, progesteron
memicu aktivitas 1,=-8'2 tipe-2 pada epitel kelenjar@ en(im yang ditampilkan tinggi pada
kelenjar endometrium. )ada jaringan endometriosis, 1,=-8'2 tipe-1 ditampilkan normal,
tetapi 1,=-8'2 tipe-2 tidak ditampilkan di kedua jaringan. )rogesteron tidak memicu
aktivitas 1,=-8'2 tipe-2 pada susukan endometriosis karena tampilan reseptor
progesteron ()0) juga a#normal. 9ela$ dikenali dua isoform )0 yang #er#eda, yaitu )0-A
dan )0-*. )rogesteron #eraksi pada gen sasaran yang secara primer diperantarai ole$ )0-
*@ )0-A #ekerja se#agai penekan (represor) fungsi )0-*. )ada endometrium normal
ditampilkan kedua )0-A dan )0-*, sedangkan pada jaringan endometriosis $anya
ditampilkan )0-A, tanpa )0-*. 2engan demikian, jaringan endometriosis memperli$atkan
sejumla$ a#normalitas molekuler yang terkait dengan produksi dan meta#olisme estrogen.
Aktivitas a#normal aromatase dirangsang le#i$ jau$ ole$ estrogen lokal yang dipicu ole$
produksi )7E
2
, tampilan normal 1,=-8'2 tipe-1 dan tidak ada aktivitas 1,=-8'2 tipe-2,
karena tampilan )0-* tidak terjadi #ersamaan dengan meningkatnya konsentrasi lokal
estrogen yang akan memantapkan pertum#u$an penyakit.
2,.,5.-,+
1-
(am+ar 2.2 Peran P(E
2
terhada, ,r*duksi E
2
(am+ar 2.3 Regulasi dari 01P 12 eks,resi gen -ar*matase P#34/ melalui ,r*m*ter
ovarian-type ,ada str*ma end*metrium n*rmal dan end*metri*sis
Adrenal
A
E1
E2
Aaringan
perifer
Cvarium
).-+
aromatase
)7E
2
6CG2
AA
'itokin J
faktor
pertum#u$a
n
Endometriosis
Koaktifator 1
Korepresor 1
Inhibitor
1
Inhibitor
2
Korepresor 2
2<A
(en P#34ar*m
Binding Site
1
Binding Site
2
TATA
P(E
2
EP
2
5R
6AMP
2<A
Stimulator
1
Stimulator
2
Koaktifator
2
Binding Site
2
TATA
P(E
2
EP
2
5R
6AMP
(en P#34ar*m
transkripsi
ENDOMETRIUM
NORMAL
ENDOMETRIOSIS
Binding Site
1
15
'aat ini, spesies oksigen reaktif (0C'/ reactive oxygen species) diketa$ui #erperan
pula pada #e#erapa kejadian penyakit organ reproduksi, antara lain endometriosis. 'tres
oksidatif terjadi #ila terjadi ketidakseim#angan antara pem#entukan 0C' dan kapasitas
scavenging antioksidan pada sistem reproduksi. 'pesies oksigen reaktif (0C') dan radikal
#e#as diimplikasikan pada #anyak kelainan pada manusia. Superoxide anion radical (C
2
-
),
hydrogen peroxide (8
2
C
2
), dan hydroxyl radical (C8
K
) merupakan tipe 0C' yang
ter#anyak. Ketika keseim#angan antara 0C' dan antioksidan menunjukkan 0C' yang
#erle#i$an, stres oksidatif terjadi. Balaupun 0C' toksik ter$adap sel manusia, 0C'
diproduksi normal ole$ tu#u$ melalui meta#olisme oksigen. 'e#agai tam#a$an #e#erapa
jenis sel mempunyai sifat mekanisme untuk memproduksi 0C' untuk tujuan tertentu
misalnya leukosit dan spermato(oa.
,+
)ada umumnya sel mengekspresikan gen yang
memproduksi protein yang #erfungsi penting untuk fungsi dan kelangsungan $idup sel.
Cle$ karena itu adanya gen yang mengekspresikan antioksidan pada sel sistem reproduksi
menunjukkan adanya upaya menyeim#angkan prooksidan:antioksidan yang di$asilkan
dalam lingkungan sel dan stres oksidatif memainkan peran dalam memfungsikan sel-sel
ini.
!2-!.
)eru#a$an konsentrasi superoxide dismutase ('C2) dan 0C' diduga menga4ali
penglepasan endometrium pada fase sekretori ak$ir. )eningkatan konsentrasi lipid
peroksidase (;)C) dan penurunan konsentrasi 'C2 dilaporkan pada endometrium manusia
pada fase sekretori ak$ir.
,.
Balau #agaimanapun juga konsentrasi ;)C pada endometrium
ke$amilan dini ternyata sama dengan pada fase mid-secretory. 'pesies oksigen reaktif
mungkin mempunyai kontri#usi pada penglepasan endometrium dengan cara
meningkatkan produksi )7>
2
.
,.
)enelitian terkini dengan mekanisme molekuler dari
peluru$an endometrium memperli$atkan #a$4a estrogen dan progesteron withdrawal
menye#a#kan menurunnya aktivitas 'C2 dan menye#a#kan meningkatnya konsentrasi
0C'. 'pesies oksigen reaktif mengaktivasi <>-K* yang selanjutnya akan menstimulasi
ekspresi 6CG-2 dan meningkatkan produksi )7>
2
. )7>
2
#erperan dalam proses peluru$an
endometrium.
,.
9arget 0C' adala$ makromolekul sel, antara lain lipid, protein, dan asam nukleat,
menye#a#kan kerusakan peroksidatif. ;uasnya kerusakan ini tergantung kerentanan
makromolekul ter$adap 0C' (ikatan kar#on ganda paling rentan) dan tergantung
tersedianya 0C' di lingkungannya. Adanya ion-ion metal seperti (at #esi diduga akan
1,
menam#a$ kerusakan sel yang terjadi. <amun metal inding protein mencega$ ion metalik
ini untuk terli#at dalam reaksi ikatan peroksidase.
,%
)ada rongga peritoneum, 0C' mungkin di$asilkan ole$ sel dara$ mera$, makrofag,
sel endometrium, dan kotoran dari dara$ $aid yang mengalami refluks.
!2
3akrofag peritoneum sampai saat ini diimplikasikan pada patologi endometriosis.
Aktivasi makrofag pada pasien dengan endometriosis di$u#ungkan dengan meningkatnya
aktivitas scavenger receptor:'60s.
,%
3akrofag yang aktif mungkin responssi#el untuk
meningkatkan produksi 0C' pada pasien endometriosis.
,%
'e#agai tam#a$an, konsentrasi
su#stansi yang tela$ dimodifikasi dan teroksidasi pada cairan peritoneum dan jaringan
endometrium ektopik cenderung tinggi, yang akan mendukung teori #a4a 0C' #erperan
pada patologi endometriosis.
,%
)asien dengan endometriosis dilaporkan mengalami peningkatan anti#odi ter$adap
protein yang tela$ dimodifiksi dan teroksidasi. Ekspresi en(im antioksidan yang defensif
seperi 'C2 dan glutation peroksidase terjadi pada jaringan endometrium pasien
endometriosis.
Pr*tein B0l5
2

Apoptosis #erperan penting dalam memperta$ankan $omeostasis dan fungsi normal
sel dengan mencega$ pertum#u$an #erle#i$an atau mem#uang sel-sel yang tidak
#erfungsi. )rotein *6;-
2
dan keluarga >as:>as; tela$ #anyak dipelajari pada jaringan
endometrium dan endometriosis manusia. *6l
-
-
2
diekspresi ole$ sel glandular dan stroma
endometrium saat fase proliferasi a4al dan mencapai puncaknya pada fase proliferasi
ak$ir, selanjutnya menurun saat fase sekresi ak$ir dan menstruasi.
.5
Aaringan miometrium
memperli$atkan imunoreaktivitas *6;-
2
yang konsisten sepanjang siklus menstruasi.
.,
0ogers dkk melaporkan #a$4a terjadi ekspresi siklik *6;-
2
yang tidak dapat #erlangsung
lama setela$ pem#erian levonorgestrel. Anti-apoptotik *6;-
2
#anyak diekspresikan pada
lapisan #asal, sedangkan reseptor >as dan caspase-' #anyak diekspresikan pada lapisan
endometrium.
,!
;ain $alnya pada lapisan fungsional yang secara siklik tum#u$,
#erdiferensiasi dan meluru$, apoptosis tampak meningkat. 3enurut Ctsuki dkk, protein c-
jun dan 'p- mungkin merupakan protein yang #erperan untuk memproduksi *6;-
2
.
,,
*aE
adala$ anggota keluarga *6;-
2
yang meningkatkan kerentanan apoptosis sel dengan cara
mela4an efek *6;-
2
melalui interaksi $eterodimer.
,!
Anggota keluarga lain dari protein
*6;-
2
adala$ *6;-E, yang diduga dapat #erpengaru$ positif maupun negatif ter$adap
1!
apoptosis.
.,
*6;-E terdiri dari 2 #entuk, yaitu *6;-E #erantai pendek dan #erantai
panjang. Keduanya mempunyai fungsi yang #erla4anan, yaitu *6;-E #erantai panjang
menye#a#kan resistensi ter$adap apoptotik sel seperti $alnya *6;-
2
, sedangkan *6;-E
#erantai pendek adala$ se#aliknya. )rotein *AK (antagonis $omolog *6;-
2
) merupakan
anggota keluarga pro-apoptotik lainnya yang #erfungsi mempercepat apoptosis.
,
Endometrium eutopik penderita endometriosis secara fundamental dilaporkan #er#eda
dengan endometrium perempuan tanpa endometriosis.
.
)er#edaan ini diduga mem#eri
kontri#usi ter$adap pem#entukan jaringan endometriosis, karena regurgitasi sel-sel yang
via#el ke dalam rongga peritoneum. )ada gen *6;-
2
penderita endometriosis terjadi
polimorfisme yang mengaki#atkan peru#a$an asam amino alanin pada posisi . menjadi
treonin (Ala . 9$r).
Pr*tein Matriks Metal*,r*teinase
3atriks metaloproteinase adala$ suatu en(im proteolitik seng yang highly
homologous yang responssi#el untuk degradasi komponen matriks ekstraselular seperti
kolagen, proteoglikan, fi#ronektin, dan laminin.
,5
3atriks metaloproteinase (33)s) dan
in$i#itor jaringan dari metaloproteinase (9&3)s) #erperan penting dalam degradasi matriks
ekstraselular dan komponen mem#ran dasar.
,,
Aktivitas proteolitik 33)s diduga #erperan
pada sala$ satu teori patogenesis endometriosis, yaitu memuda$kan sel via#el tertanam dan
menginvasi peritoneum.
,,

*ermacam-macam jenis 33)s dan molekul adesi sel tampaknya #erperan penting
pada pengaturan proses invasi sel pada endometriosis. )enelitian tentang ekspresi gen lesi
endometriosis peritoneum jumla$nya masi$ ter#atas. 'ala$ satu penelitian mengumpulkan
5 jaringan endometriosis dari - penderita, yang terdiri dari . lesi #erpigmen, se#anyak
2+ lesi tidak #erpigmen. Ekspresi gen E-kaderin, katenin H dan =, 33)-2, 33)-%, dan
matriks metaloproteinase mem#raneus jenis-1 atau (39&)-33) pada jaringan
endometriosis di#andingkan dengan endometrium eutopik 12 perempuan normal. Ekspresi
m0<A 33)-2, 33)-%, dan (39&)-33) pada lesi yang #erpigmen secara #ermakna
le#i$ tinggi daripada kelompok kontrol (pL+,+-), sedangkan m0<A E-kaderin, katenin H
dan = pada jaringan endometriosis tidak disupresi. 9ernyata ada $u#ungan yang erat antara
ekspresi gen 33)-2 atau (39&)-33) dan E-kaderin, katenin H dan = pada 5 jaringan
endometriosis yang diperiksa (pL+,+1). 3eningkatnya ekspresi 39&-33) ternyata
#er$u#ungan erat dengan aktivitas pro-33)-2 pada #e#erapa jenis kanker.
,!-!1
1%
Keseim#angan antara in$i#itor dan 33)s adala$ penting karena invasi tergantung rasio
33) dan 9&3) dalam memeli$ara $omeostasis dan integritas dari matriks ekstraselular.
!2

Endometrium ektopik mempunyai kapasitas #esar untuk memproduksi 33)-2 dan
33)-1 yang #erkorelasi dengan aktivitas jaringan endometrium.
!
Konsentrasi dari 9&3)-
1 secara signifikan #erada pada konsentrasi yang renda$ di dalam cairan peritoneum dan
serum penderita endometriosis.
!.
Endometrium yang ektopik dan eutopik penderita
endometriosis mempunyai ekspresi yang le#i$ #esar 33)-%, aktivator urokinase
plasminogen, dan mempunyai ekspresi 9&3)- dan plasminogen activator inhiitor-#
m0<A yang le#i$ kecil daripada endometrium pasien normal.
,,,!--!5
)ada gen 33)-%
terdapat polimorfisme pada daera$ promoter yang #erperan pada proses transkripsi.
P*lim*r$isme genetik
)olimorfisme genetik adala$ gen pem#a4a kode genetik untuk suatu protein yang
mengalami peru#a$an pada daera$ yang #erperan pada proses tampilan proteinnya.
)olimorfisme genetik merupakan kejadian pada populasi dua atau le#i$ alel pada
lokus yang frekuensinya le#i$ dari yang ditetapkan ole$ mutasi. )olimorfisme merupakan
per#edaan genetik yang mengaki#atkan variasi pada suatu spesies. 'ecara praktis sulit
untuk mengeta$ui #erapa frekuensi dari alel yang dapat dise#a#kan ole$ mutasi, jadi
definisi operasional dari polimorfisme yang sering digunakan adala$/ polimorfisme
dikatakan akan terjadi jika alel paling #anyak pada suatu lokus memiliki frekuensi kurang
dari %%". )olimorfisme #isa terjadi pada setiap tempat, k$ususnya pada regio non-coding
2<A.
'emua polimorfisme ak$irnya memperli$atkan peru#a$an dari sekuen 2<A yang
dapat ditunjukkan melalui teknologi 2<A. )eru#a$an sifat protein, en(im, antigen dan
fisis yang a#normal, semuanya dapat menunjukkan adanya polimorfisme. )ada gen *6;-
2
terdapat polimorfisme yang menye#a#kan peru#a$an asam amino alanin pada posisi .
menjadi treonin (Ala . 9$r), sedangkan pada gen 33)% terdapat polimorfisme pada
daera$ promoter yang #erperan pada proses transkripsi.
"e,entingan klinis ,*lim*r$isme
Ke#anyakan polimorfisme tidak memperli$atkan fenotipe klinis. 9anpa
meng$iraukan apaka$ efek klinis terjadi, polimorfisme #erguna se#agai petanda genetik.
'elain itu polimorfisme #erguna untuk menentukan kelainan genetik, lood typing, dan
tissue typing.
2+
2.1.# Diagn*sis End*metri*sis
1ntuk menegakkan diagnosis endometriosis, pada anamnesis ditemukan ri4ayat
nulipara dan siklus menstruasi yang pendek dengan lama $aid le#i$ dari delapan $ari.
<yeri tim#ul #e#erapa $ari se#elum $aid dan #erkurang sampai 1-2 $ari menstruasi.
3ungkin ditemukan kelu$an deep dyspareunia yang mem#erat pada fase premenstrual.
9idak jarang pula dilaporkan kelu$an pergerakan usus yang terasa nyeri, diare, atau
hematosche!ia yang #er$u#ungan dengan menstruasi pada endometriosis kolon. 2isuria,
nyeri panggul atau $ematuria pada endometriosis ureter dan vesika urinaria. Adakalanya
pasien mengelu$ nyeri siklik yang #er$u#ungan dengan ekspansi massa pada jaringan
parut pada #ekas operasi pelvik. Kadang-kadang ditemukan $emoptisis pada endometriosis
paru, kejang katamenial pada endometriosis otak, dan perdara$an um#ilikal pada
endometriosis um#ilikus. C#struksi parsial atau komplit acapkali terjadi pada perlekatan
atau pada lesi endometriosis sirkumferensial. Ketika produk yang #erasal dari penglepasan
siklik terperangkap pada pem#entukan kista, ter#entukla$ apa yang dise#ut endometrioma,
yang #isa terjadi di mana-mana tetapi yang paling sering terjadi pada kedua ovarium.
3assa endometrioma terasa nyeri dan #ila mengalami ruptur memerlukan pem#eda$an
akut. )ada perempuan yang mempunyai genetik:familial mempunyai risiko 1+ kali lipat
menderita endometriosis di#andingkan perempuan tanpa ri4ayat familiar. )ada penelitian
#esar kasus, rata-rata onset nyeri siklik maupun nonsiklik terjadi 2,% ta$un setela$ menars.
Ke#anyakan penderita kemungkinan menggam#arkan rasa nyeri seperti ter#akar, terjepit,
nyeri tumpul, atau perasaan #erat, sedangkan pada kasus dengan perlekatan le#i$ sering
melaporkan rasa nyeri seperti ditusuk #enda tajam, seperti ditarik, terasa mual, atau ditekan
$e#at. 'ekitar 1+" pasien tidak mengelu$ dismenore@ tetapi mengelu$ nyeri pada
pergerakan usus, perdara$an a#normal, kem#ung, pre-menstrual syndrome ()3'),
kelela$an, sakit kepala, dan infeksi jamur kronik. ;e#i$ kurang 2-" pasien dengan
perlekatan dilaporkan mengelu$ sakit siklik. Ke#anyakan pasien dengan perlekatan
mengelu$ nyeri tanpa ada $u#ungannya dengan pergerakan usus, nyeri #ertam#a$ pada
saat #erputar dan meregang, se#aliknya nyeri #erkurang ketika tu#u$ #er#aring datar dan
menekuk. Kedua grup merasakan nyeri yang #ertam#a$ saat lari, aero#ik, dan #ersepeda.
--,
*anyak pasien de4asa mangelu$ dismenore #erat dan nyeri pelvik kronik. 'etiap
meng$adapi gejala yang persisten, klinisi se#aiknya mempertim#angkan untuk mencari
endometriosis. 7ejala tidak #erkorelasi dengan #eratnya penyakit, disfungsi yang
21
signifikan dapat tim#ul dengan lesi minimal, se#aliknya endometriosis #erat kadang-
kadang asimtomatik. 7ejala #iasanya #er$u#ungan erat dengan lokasi lesi dan organ yang
terkena. 0espons minimal ter$adap pem#erian antiprostaglandin dan pil kontrasepsi.
)ada pemeriksaan fisis jarang ditemukan kelainan pada lokasi kelainan. Kecurigaan
akan adanya lesi tim#ul pada penemuan massa nodular dan nyeri pada ligamen
uterosakaral, rasa nyeri daera$ adneksa, dan atau rasa sakit pada adneksa. 2iagnosis
#anding antara lain apendisitis, dismenore, perlekatan daera$ pelvik, serositis, kista
fungsional atau neoplastik, kista ovarium, )&2, dan kelainan uterus.
9idak ada pemeriksaan la#oratorium yang #erguna untuk menegakkan diagnosis
endometriosis. 6ancer antigen 12- (6A-12-) mungkin dapat meningkat pada kasus yang
#erat, tapi jarang meningkat pada kasus ringan dan sedang. 1'7, 69 scan, dan 30&
#erguna pada kasus #erat, misalnya pada pem#entukan kista atau distorsi anatomi yang
#erat. &F) dan pemeriksaan kolon diindikasikan #ila terjadi kelainan yang meliputi organ
ekstragenital.
Fisualisasi langsung jaringan endometrium merupakan metode diagnosis definitif.
)ada saat ini prosedur pili$an adala$ laparoskopi yaitu pem#eda$an invasif yang minimal.
;aparotomi juga dapat dise#ut metoda diagnosis, yang #iasanya dilakukan pada penderita
dengan nyeri pelvik.
)ada sepulu$ ta$un terak$ir ini 4a4asan #aru mengenai lesi endometriosis tela$
disimpulkan se#agai $asil ga#ungan penampilan lesi melalui pemeriksaan laparoskopi,
#iopsi mikro, dan $asil pencitraan mikroskop elektron.
1+-1-
1mumnya lesi endometriosis
dapat digolongkan menjadi tiga jenis, yaitu lesi yang tidak terli$at:$alus (sutle lesions),
gun shot lesions, dan lesi dengan infiltrasi dalam (deep infiltrating lesions). ;esi yang tidak
terli$at merupakan vesikel kecil yang #erpigmen atau tidak mengandung pigmen. 'ecara
$istologi atau pemeriksaan mikroskop elektron, lesi #er#entuk polypoid atau cystically
dilated endometriotic glands, mempunyai area permukaan yang kecil (L+,+- cm
2
) dengan
kedalaman infiltrasi ke peritoneum L2 mm. ;esi #iasanya mengandung pigmen, 4alaupun
terdapat pula yang tidak mengandung pigmen yang pada saat laparoskopi sering tidak
terli$at. *entuk ini diduga merupakan fokus a4al penyakit yang #erasal dari implantasi sel
endometrium segar yang via#el. (un-shot implants mempunyai area permukaan yang luas
1-- cm
2
dengan kedalaman penetrasi L. mm. ;esi #erpigmen dan #iasanya mengandung
jaringan fi#rotik, muda$ dikenal pada permukaan peritoneum dan dise#ut powder urn
atau firotic lesions.
1+,11

22
2iagnosis endometriosis secara tradisional ditegakkan #ila ditemukan powdwer
urn lesion. Aansen tela$ memperli$atkan #a$4a #e#erapa lesi dinyatakan se#agai
endometriosis secara pemeriksaan $istologi, dise#ut pula non-classical endometriosis atau
endometriosis atipikal. 'ampson menggunakan istila$ red purple and lueerries, dan
le-li"e pada pasien adolesens. 'edangkan menurut 3artin diagnosis endometriosis
meningkat setela$ diketa$ui #anyak variasi #entuk dari penyakit ini. )ada ta$un 1%!5
dipakai lima tipe endometriosis atipikal, yang kemudian pada ta$un 1%!, dipakai 2+
deskripsi yang #er#eda untuk mengidentifikasi endometriosis atipikal. 'ecara kuantitatif
didokumentasi 7oldstein sekitar 2+" endometriosis ptechial dan le-li"e pada pasien
adolesens. 'edangkan menurut 3artin diagnosis endometriosis meningkat setela$
diketa$ui #anyak variasi #entuk dari penyakit ini.
1+

)ada pemeriksaan $istologi ditemukan jaringan kelenjar dan stroma endometrium
pada #iopsi spesimen yang ditemukan di luar uterus. Kadang-kadang penemuan fi#rosis
dengan makrofag yang #ermuatan $emosiderin dapat dianggap menunjang diagnosis.
11-1.
The American Society for Reproductive Medicine mem#uat skema penderajatan
#erdasarkan jumla$, lokasi lesi, dan perlekatan yang terli$at saat pem#eda$an. 2erajat 1-.,
yaitu minimal, mild, moderate, dan severe, #erguna untuk menentukan prognosis fungsi
reproduksi, pemantauan respons terapi, dan menetukan follow-up selanjutnya.
2

(am+ar 2.# "lasi$ikasi end*metri*sis The American Fertility Society 7ang telah
dire8isi ('um#er/ >ertil 'teril 1%%,@5,/!2+)
2.2 "erangka Pemikiran
)atogenesis endometriosis $ingga kini masi$ diperde#atkan, 4alaupun tela$
#anyak dilakukan penelitian mengungkap faktor genetik, pengaru$ lingkungan, imunologi,
angiogenik, dan proses endokrin melalui penelaa$an proteinomik dan genomik.
2+-2,
'ementara itu, untuk mendiagnosis penyakit masi$ mendapat kesulitan karena manifestasi
klinis penyakit yang #eragam dan cara #aku emas untuk mendiagnosis penyakit yaitu
pem#eda$an ringan laparoskopi-#iopsi #elum dapat diterima ole$ se#agian #esar penderita,
karena tindakan ini #ersifat invasif dan #erisiko. 6ara untuk mendiagnosis yang nir-invasif
#anyak dikem#angkan, antara lain 1'7, 69-scan, dan 30&,. akan tetapi sensitivitas dan
spesifisitasnya kurang memuaskan dan $anya #ermanfaat pada kasus yang memang suda$
lanjut. Aki#atnya #anyak kasus endometriosis yang luput diketa$ui, se$ingga penyakit
#erkem#ang terus dan #erak$ir dengan komplikasi yang le#i$ #erat.
2.
)ara peneliti tela$ mem#uktikan #a$4a tampilan a#normal protein tertentu pada
penderita endometriosis ternyata dapat ditasa$ pada jaringan eutopik atau ektopik, cairan
peritoneum, maupun dara$ $aid. 8ingga saat ini #elum ada satupun dari protein terse#ut
dijadikan petanda untuk mendiagnosis penyakit ini, pada$al $asil penelitian dari negara
dan etnik #er#eda mempunyai kemiripan tampilan protein terse#ut.
*ertolak dari fakta terse#ut, muncul pertanyaan, apaka$ tampilan protein terse#ut
dapat dijadikan petanda untuk mendiagnosis endometriosis? 2engan menasa$ protein
terse#ut dan menentukan titik potongnya (cut off point) mungkin dapat digunakan se#agai
petanda penyakit dan penduga #erat ringannya penyakit. *ilamana protein yang
ditampilkan a#normal dan polimorfisme gen yang #er$u#ungan dengan protein a#eran
terse#ut dapat ditasa$ dengan #aik pada dara$ $aid penderita endometriosis, maka tampilan
a#normal protein dan polimorfisme gen yang mem#a4a kode genetik protein a#eran
terse#ut dapat digunakan se#agai petanda penyakit se$ingga ditemukan cara diagnosis nir-
invasif, kurang #erisiko di#andingkan cara yang invasif lainnya misalnya kuretase
endometrium. )enasa$an penyakit dengan cara ini relatif terjangkau, dapat dilakukan pada
perempuan atau remaja yang #elum menika$ yang diduga atau mempunyai kecenderungan
menderita endometriosis dan dapat digunakan se#agai sala$ satu cara diagnosis dini
endometriosis atau setidaknya dapat mencega$ keadaan penyakit yang tidak diinginkan
atau yang le#i$ #erat, misalnya nyeri pelvik kronis, distorsi organ, dan infertilitas.
)ada penelitian ini penulis memili$ protein *6;-
2
yaitu protein yang #erperan
pada apotosis sel, se$ingga sel endometrium tetap mampu $idup le#i$ lama dan matriks
metaloproteinase-% (33)-%) yang #erperan pada penyusukan sel ke jaringan peritoneum.
Kedua protein terse#ut #erperan penting pada a4al pem#entukan lesi.
3engingat sifat penyakit yang ter4ariskan secara poligenik (pollygenicaly-
inherited deseases) dengan etiologi #erganda dan kompleks, penulis tertarik untuk mencari
adaka$ $u#ungan pola manifestasi klinis yang didapat pada perempuan &ndonesia yaitu
karakteristik penderita, derajat penyakit, dan $asil $istopatologi dengan tampilan protein-
protein *6;-
2
dan 33)-%, yang akan dicari titik potongnya (cut-off pointnya) dan
polimorfisme gennya. *ila ter#ukti ada $u#ungannya, dapat di#uat skoring guna dijadikan
alat diagnosis, setidaknya #erlaku untuk perempuan di &ndonesia. 9emuan ini akan
meningkatkan pema$aman patogenesis penyakit dan mungkin pengem#angan cara terapi
yang masuk akal .
2-
Masalah pada endometriosis
Masalah pada endometriosis
Kesehatan, Kesehatan,
ekonomi ekonomi
Manifestasi Manifestasi
klinis klinis
Diagnosis Diagnosis
Etio Etio- -
patogenesis patogenesis
Terapi Terapi Prognosis Prognosis
Beragam Laparoskopi Beragam
Tak pasti,
mahal,
invasif
Belum jelas Tak rasional,
invasif,
berisiko,
mahal
Indikator nir invasif,
punya kepastian
tak mahal,
risiko kecil
Darah haid ? Darah haid ?
Endometrium ektopik
eutopik penderita?
!"# !"#- -
$ $
MMP MMP- -% %
endometrium endometrium
eutopik eutopik eutopik eutopik
!iopsi
endometrium
9 9
9 9 9 9
(am+ar 2.3 &kema "erangka Pemikiran
*erdasarkan uraian dan kerangka pemikiran terda$ulu maka disusun #e#erapa
premis se#agai #erikut/
Premis 1
&nsidens endometriosis se#enarnya tidak diketa$ui secara pasti, karena prosedur
diagnosis #aku emas yaitu konfirmasi pem#eda$an yang diikuti pem#uktian secara
$istopatologi sering tidak dilakukan, se$ingga dapat mengaki#atkan luputnya penasa$an
penyakit.
1-%
Premis 2
2idapatkan tampilan #erle#i$an protein *6;-
2
dan 33)-% pada endometrium
ektopik maupun eutopik perempuan penderita endometriosis.
-5,,-..
Premis 3
8ingga saat ini #elum ada satupun dari protein-protein terse#ut dijadikan petanda
untuk mendiagnosis penyakit ini.
,.,1-,15
25
Premis #
9ampilan #erle#i$an protein a#eran perempuan penderita endometriosis dapat
ditasa$ #aik dalam endometrium ektopik dan eutopik, cairan pritoneum, dan dara$ $aid.
5,..
Premis 3
*ila ada polimorfisme pada gen pem#a4a kode genetik untuk suatu protein,
terutama #ila terdapat peru#a$an pada daera$ yang #erperan pada proses tampilan, akan
menye#a#kan peru#a$an pada tampilan protein terse#ut.
2-,-+--2
Premis :
)ola manifestasi klinis endometriosis tampaknya sangat dipengaru$i ole$ faktor
lingkungan dan gen.
2-,-+-2
Premis ;
*elum ada cara diagnosis endometriosis yang nir-invasif, tidak #erisiko tetapi
cukup akurat.
.,11,12

2.3 Hi,*tesis
8ipotesis 1/ tampilan protein *6;-
2
dan 33)-% pada dara$ $aid penderita endometriosis
#er$u#ungan dengan polimorfisme gen terse#ut. ()remis 2, , ., -)
8ipotesis 2/ ada $u#ungan antara tampilan #erle#i$an *6;-
2
, 33)-%, dan manifestasi
klinis penyakit endometriosis. ()remis 5)
8ipotesis / tampilan #erle#i$an dari *6;-
2
, 33)-% dapat digunakan se#agai penunjang
diagnosis. ()remis 1, 2, )
8ipotesis ./ )olimorfisme gen *6;-
2
dan 33)-% dapat digunakan se#agai penunjang
diagnosis. ()remis 1, 2, 5)

2,
BAB III
BAHAN<&UB%E"<)B%E" DAN ME)DE PENELIIAN
3.1 Bahan<&u+!ek<)+!ek Penelitian
'u#jek penelitian adala$ pasien perempuan yang datang ke )oli 7inekologi dan
)oli Endokrinologi 0eproduksi->ertilitas >K1)-0'8' dan ruma$ sakit jejaring yang
diduga menderita endometriosis.
*esar sampel ditentukan #erdasarkan taraf kepercayaan %-", dengan menetapkan
#esarnya sensitivitas $asil pemeriksaan *6;-
2
atau 33)-% dengan mendiagnosis
endometriosis se#esar !+" serta memili$ persentasi 1+" dari rumus #esar sampel, yaitu/
*esar sampel ditentukan #erdasarkan taraf kepercayaan %-", dengan menetapkan #esarnya
sensitivitas $asil pemeriksaan *6;-
2
atau 33)-% dalam memprediksi kejadian
endometriosis se#esar !+" serta memili$ presisi 1-" dari rumus #esar sampel yaitu/
,-15,/ =>?<
2
@
2
n A BBBBBBBBBBB
d
2
2enganC n M #esar sampel
, M proporsi +,!
>?<
2
M nilai N yang diperole$ dari ta#el distri#usi normal
&tandar rentang tara$ ke,er6a7aan 23.' NH:
2
M 1,%5

d M +,1
+,!(+,2) O1,%5P
2
n M QQQQQQQQQQQQQ
(+,1)
2
2ari literatur #esarnya angka kejadian endometriosis pada staging ringan adala$ +",
maka #esar sampel yang diperlukan adala$ 1++:+ E 2! M !..

3.2 Met*d*l*gi
3.2.1 %enis Penelitian
)enelitian ini termasuk penelitian uji diagnostik dengan rancangan cross sectional
atau studi silang ter$adap pasien yang datang pada poliklinis 7inekologi dan poliklinis
>ertilitas-Endokrinologi-0eproduksi 0' 8asan 'adikin, *andung. 9er$adap pasien akan
dilakukan laparoskopi diagnostik dan pengam#ilan dara$ $aid untuk pemeriksaan *6;-
2
dan 33)-%. 8asil la#oratorium dara$ $aid akan di#andingkan dengan $asil $istopatologi
jaringan endometriosis yang diam#il melalui laparoskopi #iopsi (diagnosis #aku emas).
2!
3.2.2 Daria+el dan Batasan ),erasi*nal
3.2.2.1 Daria+el erikat
Faria#el terikat pada penelitian ini adala$ kasus dengan diagnosis endometriosis
(secara $istopatologi positif endometriosis).
3.2.2.2 Daria+el Be+as
Faria#el #e#as adala$ *6l-
2
, 33)-%, dan polimorfisme gen. 'edangkan varia#el
lain yang akan dijadikan se#agai varia#el confounding adala$ manifestasi klinis
3.2.2.2. Daria+el confounding
Faria#el confounding adala$ manifestasi klinis, yaitu/ usia, nyeri pelvik,
infertilitas, pola $aid, penyakit autoimun, ri4ayat endometriosis di keluarga, pemerikasan
fisis, dan stadium penyakit.

3.2.2.3 "riteria Inklusi dan Eksklusi
"riteria Inklusi
1. )erempuan dengan dugaan endometriosis, endometrioma atau perna$ didiagnosis
endometriosis #erdasarkan $asil $istopatologi tetapi #elum menjalani operasi.
2. )erempuan dengan nyeri pelvik, #aik nyeri pelvik saat $aid, saat koitus, dan nyeri di
luar $aid.
. )erempuan dengan infertilitas
.. 3emiliki alamat yang jelas di kotamadya dan ka#upaten *andung dan muda$
di$u#ungi.
"riteria Eksklusi
1. )erempuan $amil.
2. 'edang mendapat terapi:pemakaian $ormon sekurang-kurangnya tiga #ulan, kecuali
7n08@ setela$ sem#ilan #ulan dari pem#erian terak$ir
. 3enderita penyakit ginekologik lainnya, misalnya infeksi, keganasan, dan penyakit
#erat lainnya.
.. 3enderita penyakit lain yang menyulitkan penelitian.
-. Adenomiosis
2%
3.2.2.# IEin "ela7akan
)enelitian ini merupakan penelitian uji diagnostik. 9er$adap pasien dilakukan
pemeriksaan diagnosis #aku emas, yaitu pemeriksaan laparoskopi diagnostik diikuti #iopsi
jaringan untuk memastikan kelainan endometriosis dengan pemeriksaan $istopatologi.
)engam#ilan dara$ $aid dilakukan dengan cara yang tidak invasif melalui orifisium vulva
dan selanjutnya dilakukan pemeriksaan spesimen di la#oratorium #iokimia dan
$istopatologi. &(in kelayakan akan didapat setela$ dipresentasikan dan disetujui ole$
Komite Etik )enelitian Kese$atan >K1)-0'8'. )enelitian dilakukan yaitu di >K
1<)A2:0'8' *andung. )asien (dan:atau 4alinya) akan di#erikan penjelasan tentang
tujuan penelitian, prosedur penelitian, faktor etik yang mungkin tim#ul, kera$asiaan, dan
keuntungan yang akan diperole$ su#jek. )asien dan:atau 4alinya terse#ut akan di#eri
penjelasan dan menandatangani informed consent se#agai tanda kesediaan diam#il
spesimennya.
3.2.2.3 Batasan ),erasi*nil
End*metri*sis adala$ penyakit ginekologik yang progresif, dengan ciri ditemukannya
kelenjar dan stroma endometrium pada peritoneum pelvis dan jaringan ekstrauterin
Mani$estasi klinis end*metri*sis adala$ data yang diam#il dari anamnesis, pemeriksaan
fisis, pemeriksaan penunjang dan $asil diagnosis #aku emas (laparoskopi dan $asil
pemeriksaan $istopatologi).
"arakteristik ,en7akit end*metri*sis adala$ $asil anamnesis, pemeriksaan fisis, dan
pemeriksaan penunjang yang mendukung diagnosis endometriosis.
&tadium ,en7akit end*metri*sis adala$ kelainan yang ditemukan secara visual pada saat
diagnosis laparoskopi dan di#aca menurut klasifikasi stadium Examples and (uidelines for
The R-ASRM #))* Endometriosis Classification System.
Diagn*sis la,ar*sk*,i -diagn*sis +aku emas/ adala$ suatu cara pem#eda$an ringan
dengan menggunakan alat laparoskopi guna meli$at kelainan yang menunjang diagnosis
endometriosis yaitu lesi endometriosis dengan #er#agai tampilan jaringan endometriosis
(li$at kajian pustaka), endometrioma, nodul, daera$ perlekatan, dan jaringan peritoneum
yang tertarik (retraksi).
B0L5
2
adala$ protein yang #erperan se#agai induser apoptosis.
Matriks metal*,r*teinase52 adala$ protein yang #erperan pada degradasi matriks
ekstraselular, #erdaya invasi ter$adap jaringan.
+
P*lim*r$isme gen adala$ gen pem#a4a kode genetik untuk suatu protein yang mengalami
peru#a$an pada daera$ yang #erperan pada proses tampilan proteinnya, se$ingga akan
menye#a#kan peru#a$an pada tampilan protein terse#ut.
Hari haid adala$ lama keluarnya dara$ $aid pada seorang perempuan rata-rata .-- $ari.
yang keluar melalui vagina pada ak$ir siklus $aid (rata-rata 2!-+ $ari) perempuan dengan
jumla$ rata-rata 2--- ml.
&,esimen darah haid adala$ dara$ $aid yang ditampung sepanjang $ari-$ari $aid yang
terdiri dari komponen dara$ dan jaringan endometrium (stroma dan kelenjar)
0ara ,enam,ungan darah haid pasien diletakkan dalam posisi fo4ler-litotomi.
9a#ung E29A ditempelkan pada perineum di #a4a$ introitus vagina, ditampung
se#anyak 1 ml. 9a#ung E29A dikocok sesaat dara$ $aid masuk ke dalam ta#ung.
untuk pemeriksaan analisis gen.
9a#ung reaksi #erisi formalin ." dengan cara yang sama menampung dara$ $aid
se#anyak . ml, untuk pemeriksaan imuno$istokimia.
&,esimen +i*,si lesi end*metri*sis adala$ jaringan $asil #iopsi lesi endometriosis.
Imun*hist*kimia adala$ pemeriksaan untuk menasa$ tampilan gen pada sel endometrium
yang didapat dari dara$ $aid.
Analisis gen adala$ pemeriksaan untuk mencari protein tertentu yang dise#ut gen se#agai
pem#a4a kode genetik dengan menggunakan primer gen terse#ut.
(en adala$ satuan pem#a4a informasi genetik yang merupakan urutan nukleotida spesifik
dalam 2<A.
Primer adala$ rangkaian nukleotida yang pendek (sekitar 2+ nukleotida) se#agai pemula
reaksi )60.
3.2.3 Analisis &tatistik
1. 1ntuk mengeta$ui per#edaan *6l-
2
,

33)-% antara endometriosis (K) dan
endometriosis (-), digunakan uji 3ann-B$itney.
2. 1ntuk menentukan cut off point *6;-
2
dan 33)-% dalam memprediksi kejadian
endometriosis digunakan kurva 0C6 (receiver operating characteristic) dengan
mem#uat ta#el 2E2, kemudian di$itung #esarnya sensitivitas, spesifisitas, dan akurasi,
serta ))F dan <)F.
. 1ntuk mengeta$ui $u#ungan #er#agai karakteristik dan faktor risiko lain ter$adap
kejadian endometriosis ()A K) digunakan analisis regresi logistik ganda.
1
?
Kemaknaan di$itung #erdasarkan nilai pL +,+-.

3.3 Pr*sedur Penelitian
3.3.1 Persia,an
'etela$ persiapan protokol, formulir penelitian, persiapan #a$an o#at, kit
pemeriksaan la#oratorium, dan peri(inan dari Komite Etik )enelitian Kese$atan dan
Kepala #agian:'3> C#stetri dan 7inekologi >K1):0'8', peneliti melakukan persiapan
se#agai #erikut/
- 3em#eri informasi cara pengisian formulir penelitian, pemeriksaan la#oratorium, dan
kriteria pemili$an pasien kepada #er#agai pi$ak yang terli#at dalam kegiatan
penelitian.
- 'eleksi pasien dilakukan ole$ peneliti, melalui anamnesis, pemeriksaan fisis, jika perlu
pemeriksaan 1'7. Auga untuk pasien yang perna$ didiagnosis endometriosis
#erdasarkan pemeriksaan laparoskopi diagnostik atau tela$ dilakukan operasi dan ada
$asil )A.
- )engam#ilan dara$ $aid dilakukan ole$ peneliti pada $ari-$ari pengeluaran dara$ $aid
yang #anyak. )emeriksaan laparoskopi diagnostik dilakukan ole$ peneliti dan operator
lainnya, ditentukan penilaian stadium penyakit dan pengam#ilan spesimen lesi
endometriosis untuk pemeriksaan $istopatologi. )emeriksaan la#oratorium
$istopatologi dan pemeriksaan analisis protein dilakukan di la#oratorium masing-
masing.
- Analisis statistik dilakukan ole$ a$li statistik.
3.3.2 Pelaksanaan
- 1ntuk mengantisipasi drop out, jumla$ su#jek penelitian ditam#a$ 1+" se$ingga akan
dipili$ 1++ kasus dugaan endometriosis atau endometrioma dan pasien yang tela$
didiagnosis endometriosis yang ditentukan secara anamnesis, pemeriksaan fisis, $asil
)A, dan 1'7.
- *agi penderita yang tela$ didiagnosis se#elumnya se#agai endometriosis, dengan
laparoskopi diagnostik atau operasi lainnya dan di#uktikan dengan pemeriksaan )A
tapi #elum menjalani terapi, dapat dimasukkan se#agai o#jek penelitian dengan syarat
se#agai tercantum dalam kriteria inklusi dan eksklusi.
2
- )engam#ilan dara$ $aid pada $ari-$ari mendapat $aid #anyak sejumla$ - ml. 2ara$
ditampung . ml ke dalam ta#ung 1 #erisi larutan formalin ." dan 1 ml ditampung ke
dalam ta#ung E29A dan langsung dikocok. Kemudian sediaan dikirim ke la#oratorium
#iokimia dan $istopatologi.
- 'elanjutnya pada pasien yang diduga menderita endometriosis terse#ut dilakukan
pemeriksaan laparoskopi diagnostik ole$ peneliti atau ole$ operator lainnya dan
penentuan stadium penyakit diak$iri dengan pengam#ilan secukupnya jaringan
endometriosis untuk dilakukan pemeriksaan )A.
- 8asil #iopsi dimasukkan ke dalam larutan formalin ." kemudian dikirim ke
la#oratorium $istopatologi.
- )emeriksaan dara$ $aid ditujukan untuk penasa$an *6;-
2
dan matriks
metaloproteinase dengan pemeriksaan imuno$istokimia di la#oratorium $istopatologi,
sedangkan penasa$an tampilan gen dilakukan di la#oratorium #iokimia dengan
menggunakan/
+rimer ,orward/ -R 73;9776A6A9A79A773;6 R
+rimer Reverse/ -R 6993;9A73;A73;776A96 R
- )engumpulan dan analisis data.
3.3.2.1 Pem+edahan
- ;aparoskopi dilakukan dengan insufflating a#domen dengan kar#on dioksida melalui
jarum Ferres pada um#ilikus.
- &nsersi trokar 1+ mm pada a#domen yang distended.
- )ada kasus yang diduga terjadi perlengketan, dilakukan laparoskopi ter#uka, dengan
atau tanpa menam#a$ dua insisi pada a#domen #a4a$ dengan menggunakan trokar -
mm.
- )asien diposisikan pada posisi trendelenerg.
- 2ilakukan eksplorasi secara sistematik permukaan peritoneum, organ reproduktif, usus,
dan apendiks untuk identifikasi lesi endometriosis atau perlekatandan dinilai stadium
penyakit.
- 2ilakukan ole$ tim yang terdiri sedikitnya dua orang operator.
- 'emua lesi $itam atau puti$, lesi mera$ atau terang dieksisi dan semua perlekatan
dilepaskan.
- )erdara$an dira4at dengan kauter #ipolar.

- 'emua jaringan yang dieksisi diperiksa $istopatologi untuk diagnosis endometriosis.


Identi$ikasi lesi dan menentukan dera!at ,en7akit saat la,ar*sk*,i
- ;okasi, ukuran, kedalaman, dan 4arna setiap lesi dicatat. Endometrioma, defek
peritoneal, dan perlekatandieksisi.
- ;uasnya lesi ditentukan dengan menggunakan staging A'03 1%%5.
- ;okasi lesi peritoneal antara lain pada cul-de-sac, uterus, kolon, samping kiri dan
kanan kandung kemi$, dinding samping pelvik, ligamentum uterosakaral kiri dan
kanan, ovarium, dan fosa ovarika.
- ;uasnya lesi superfisial diukur dengan ukuran dua dimensi dan dirata-ratakan.
- Kedalaman lesi ditentukan #erdasarkan #agian lesi yang paling dalam.
(am+ar 3.1 &kema ,r*sedur ,enelitian
.
Penderita diduga end*metri*sis
(dari ri4ayat penyakit dan pemeriksaan fisik)
)emeriksaan $istopatologi
Endometriosis
(K)
Endometriosis
(-)
;aparoskopi diagnostik : staging
)egam#ilan dara$ $aid
A n a l i s a 2 a t a
Kriteria inklusi:eksklusi
)emeriksaan /
S tampilan *6;-2, 33)-%
(imuno$istokimia)
S polimorfisme gen
(analisa gen)
- *erdasarkan 4arna lesi dikategorikan se#agai #erikut/ (1). #iru, $itam, dan coklat, (2).
#ening atau mera$, (). puti$ atau kuning, (.). lesi campuran.
- 1ntuk tujuan analisis endometrioma dan kedalaman lesi peritoneal dikategorikan
seperti #erikut/ (1). lesi dengan ukuran L+,- cm, (2). +,--1 cm, (). 1-2 cm, (.). D2 cm.
- ;esi dikategorikan #erdasarkan adanya endometrioma, defek peritoneal, kedalaman
lesi, lesi superfisial, dan lesi kecil. ;esi dengan kedalaman D1 cm di #a4a$ permukaan
dise#ut deep lession. ;esi dengan kedalaman L1 cm dikategorikan lesi yang superfisial
dan luas, sedangkan lesi L1 cm pada ukuran dua dimensi dise#ut lesi kecil.
3.3.2.3 Pre,arasi &am,el
1. Pr*sedur ,emeriksaan hist*,at*l*gi untuk s,esimen !aringan end*metri*sis dan
darah haidC
'pesimen direndam atau dimasukkan ke dalam larutan formalin .".
2. Pr*ses sediaan !aringan end*metri*sisC
a. Pr*ses sediaan darah haid
1. 'pesimen disentrifuge selama 1- menit.
2. Endapannya di#ungkus kertas saring.
. >iksasi dengan formalin 1+" ................................................................. 1T jam
.. 2e$idrasi alko$ol ,+" ........................................................................... 1T jam
2e$idrasi alko$ol !+" ........................................................................... 1T jam
2e$idrasi alko$ol %+" ........................................................................... 1T jam
2e$idrasi etanol ..................................................................................... 1T jam
2e$idrasi etanol .................................................................................... 1T jam
-. Clearing dengan etanol K xylol
Clearing dengan xylol
Clearing dengan xylol
5. )enyusupan:impregnasi/
;ilin &
;ilin &&
;ilin &&&
,. )enanaman:loc"ing.
!. 'iap untuk dipotong di atas microtom.
-
+. Pr*ses ,eFarnaan hemat*ksilin -HE/
1. 2eparafinisasi -ylol & ......................................................................... menit
-ylol && ....................................................................... menit
Etanol .......................................................................... menit
Alko$ol %+" ............................................................... menit
Alko$ol !+" ............................................................... menit
2. 6uci dengan air mengalir.
. 0endam:inku#asi dalam $ematoksilin ................................................... - menit
.. 6uci dengan air mengalir.
-. 3asukan dalam litium +,-" .......................................................... .-- dif:celup
5. 6uci dengan air mengalir.
,. 3asukkan dalam alko$ol !+" ................................................................. 2+ dif
!. 3asukkan dalam Eosin .......................................................................... 1 menit
%. 6uci dengan air mengalir.
1+. 3asukkan dalam alko$ol ,+" ................................................................. 2+ dif
11. 3asukkan dalam alko$ol !+" ................................................................. 2+ dif
12. 3asukkan dalam alko$ol %+" ................................................................. 2+ dif
1. 3asukkan dalam etanol ............................................................................ 2+ dif
1.. 3asukkan dalam carol xylol .................................................................. 2+ dif
1-. 3asukkan dalam carol xylol .................................................................. 2+ dif
15. 3asukkan dalam xylol .............................................................................. 2+ dif
1,. 3asukkan dalam xylol .............................................................................. 2+ dif
1!. 3ounting.
6. Pr*sedur ,emeriksaan imun*hist*kimia untuk darah haid
1. -ylol & ..................................................................................................... - menit
2. -ylol && ................................................................................................... - menit
. -ylol &&& .................................................................................................. - menit
.. Etanol & ................................................................................................... - menit
-. Etanol && ................................................................................................. - menit
5. Etanol &&& ................................................................................................ - menit
,. Alko$ol %+" .......................................................................................... - menit
!. Alko$ol !+" .......................................................................................... - menit
5
%. Alko$ol %+" .......................................................................................... - menit
1+. 6uci AUuades
11. Antigen unmas"ing retrieval tiga kali .................................................... - menit
12. 2inginkan pada su$u ruangan .............................................................. 1- menit
1. 6uci dengan )*'.
1.. &nku#asi dengan +," 8
2
C
2
dalam metanol ........................................ 1+ menit
1-. 6uci dengan )*'.
15. 9eteskan loc"ing reagen, inku#asi ................................................. --1+ menit
1,. 9eteskan anti#odi primer, inku#asi ...................................................... 5+ menit
1!. 6uci )*' tiga kali .................................................................................. - menit
1%. 9eteskan anti#odi sekunder, inku#asi .................................................. 1+ menit
2+. 6uci )*' tiga kali .................................................................................. - menit
21. 9eteskan 'treptavidin, inku#asi ........................................................... 1+ menit
22. 6uci )*' tiga kali................................................................................... - menit
2. 9eteskan kromogen, inku#asi ........................................................... --1+ menit
2.. 6uci dengan air mengalir ....................................................................... - menit
2-. &nku#asi dalam mayerhamatoxylin ........................................................ 2 menit
25. 6uci dengan air mengalir.
2,. 2e$idrasi alko$ol ,+", !+", %+" ........................................................ menit
2!. 3asukkan ke dalam xylol ...................................................................... menit
2%. Mounting.
2ara$ $aid ditampung se#anyak 1 ml, yang akan digunakan untuk analisis ekspresi gen
*6;-
2
dan 33)-%.
Analisis gen MMP52
0egio promoter sekuen -1!+% sampai -1,.
3etode yang digunakan adala$ )60-0>;)
)rimer yang digunakan/
+rimer ,orward/ -R 73;9776A6A9A79A773;6 R
+rimer Reverse/ -R 6993;9A73;A73;776A96 R
)60 reaksi di dalam volume -+ ul yang #erisi -++ ng 2<A, *ufer )60 (1+ m3), 9ris-
86l (p8 !,), -+ m3 K6l, 1,- m3 3g6l
2
, 1 u3 primer, 2++ u3 dA9), d69), d79) dan
d99), dan 2,- unit Ta. 2<A polimerase.
,
6ampuran )60 ini kemudian dimasukkan ke dalam mesin )60 dengan program se#agai
#erikut/ temperatur denaturasi a4al tiga menit pada %-6, siklus -, setiap siklus terdiri
dari .-I pada %-6, .-I pada 5-6, dan .-I pada ,26, diikuti dengan temperatur ekstensi
ak$ir selama ,R pada ,26.
)roduk )60 se#esar .- p#.
Kemudian didigesti dengan en(im restriksi +ae&, untuk mendeteksi polimorfisme 6-
1-529.
Analisis gen B0l5
2
3etode yang digunakan )60-''6).
)60 dikerjakan untuk mengamplifikasi segmen 2<A di dalam reading open frame gen
*6l-
2
dengan menggunakan dua pasang primer/
sense (-.+) A7A77973;79773;3;679976:antisense (221) 796976A76776
7A7793;9 dan sense (2+2) A77A3;9673;76976A7A:antisense (.!,)
97A6769693;A6A6A6A97A6.
3enggunakan primer ini akan dapat mendeteksi semua mutasi dan polimorfisme pada
*6;-
2
.
6ampuran )60 di dalam volume 2+ V;, yang #erisi 1++ ng 2<A genomik, +,- u3 untuk
setiap primer, 2++ u3 d<9), 1+ m3 9ris-86l (p8 !,), -+ m3 K6l, 1,- m3 3g6l
2
, dan
1 unit of Ta. 2<A polimerase.
Kemudian masukkan ke dalam mesin )60 dengan program se#agai #erikut/ untuk +
siklus, setiap siklus terdiri dari 1R pada %.6, 2R pada -!6, dan 2R pada ,26. Kemudian
diak$iri dengan temperatur ekstensi ak$ir selama ,R pada ,26. Analisis ''6) dilakukan
dengan mengelektroforesis menggunakan gel akrilamid dan di4arnai dengan pe4arnaan
perak. /and yang #er#eda kemudian diam#il dari gel dan dimurnikan dan direamplifikasi
lagi dan dilakukan sekuensing ()erkin-Elmer, >oster 6ity, 6A).
3.# em,at dan Gaktu Penelitian
9empat penelitian adala$ pasien perempuan yang datang ke )oli 7inekologi dan
)oli Endokrinologi 0eproduksi->ertilitas >K1)-0'8' dan ruma$ sakit jejaring. )enelitian
dilakukan dari penelusuran kepustakaan sampai penulisan laporan mulai #ulan Aanuari
2++. sampai 2++,. )engam#ilan #a$an pemeriksaan dimulai #ulan <ovem#er 2++5 dan
diperkirakan selesai dalam 4aktu enam #ulan.
!
DAHAR PU&A"A
1. Ao$n 0;. Endometriosis. 2alam/ Aonat$an ' *erek, penyunting.. <ovakRs gynecology.
Edisi ke-. )$iladelp$ia/ ;ippincott Billiams J Bilkins@ 2++2. $. %!1-!.
2. 'peroff ;, >rit(. 6linical gynecologic endocrinology and infertility. Edisi ke-,.
Bas$ington/ ;ippincott Billiam Bilkins@ 2++-.
. 8alme A, 'a$akian F. Endometriosis/ pat$op$ysiology and presentation. 2alam/ Keye
B0, 6$ang 0A, 0e#ar 0B, 'oules 30, penyunting. &nfertility evaluation and
treatment. )$iladelp$ia/ B.*. 'aunders 6ompany@ 1%%-. $. .%5--+!.
.. Figano ), )ara((ini >, 'omigliana E, Fercellini ). Endometriosis/ epidemiology and
etiological factors. *est practice J researc$ clin o#stet gynecol 2++./1!@1,,-2++.
-. 'tatistics #y 6ountry for Endometriosis. 3elalui <
$ttp/::444.4rongdiagnosis.com:e:endometriosis:intro.$tm > [21/9/200!
5. 6o4an *2, 'eifer )*. Endometriosis. 2alam/ 6o4an *2, penyunting. 6linical
reproductive medicine. )$iladelp$ia/ ;ippincott-0aven@ 1%%,. $ 1,--!+.
,. 3iya(a4a K. &ncidence of endometriosis among Aapanese 4omen. C#st 7ynecol.
1%,5@.!/.+,-%.
!. 3oen 38. Endometriosis in 4omen at interval sterili(ation. Acta C#stet 7ynecol
'cand. 1%!,@55/.-1-..
%. Cepomo 92. )eran interleukin-5 serta interleukin-! dalam (alir peritoneal penderita
infertilitas disertai endometriosis dalam proses apoptosis sel granulosa ovarii yang
patologis (suatu pendekatan immunopato#iologi). 3aj C#stet 7inekol &ndones.
2++-/2!@15-25.
1+. 3artin 26. Atlas of endometriosis. ;ondon/ 7o4er 3edical )u#lis$ing@ 1%%.
11. 3arc$ino 7;, 7ennarelli 7, Enria 0, *ongioanni >, ;ipari 7, 3asso#rio 3. 2iagnosis
of pelvic endometriosis 4it$ use of macroscopic versus $istologic findings. >ertil
'teril. 2++-@!./12--.
12. ;aparoscopic visuali(ation 4it$ $istologic confirmation represents t$e #est availa#le
option to date in t$e diagnosis of endometriosis. >ertil 'teril. 2++-@!./.2-%
1. *rosens &, )uttermans ), 6ampo 0, 7ordts '. 2iagnosis of endometriosis/ pelvic
endoscopy and imaging tec$niUues. *est practice J researc$ clin o#stet gynecol.
2++./,!@2!5-+.
%
1.. 'tratton ), Binkel 6, )remkumar A, 6$o4 6, Bilson A, 8earns-'tokes 0, dkk.
2iagnostic amluracy of laparoscopy, magnetic resonance imaging, and $istopat$ologic
eEamination or t$e detection of endometriosis. >ertil 'teril. 2++@ ,%/1+,!-!-.
1-. Attar E. 6urrent concepts and researc$ in t$e pat$ogenesis of endometriosis.
Endometriosis (one. 3elalui L $ttp/::444.endo(one.org.D [21/9/200!
15. ;inden )AW. 9$e pat$ogenesis of peritoneal endometriosis. 9$e European Association
of 7ynecologist and C#tetricians@ ne4sletter vol 2 num#er 2. 3elalui L
$ttp/::444.endo(one.org.D [21/9/200!
1,. 2mo4ski B). &mmunology of endometriosis. *est practice J researc$ clin o#stet and
gynecol. 2++./1!@2.--5.
1!. ;eyendecker 7, 8er#ert( 3, Kun( 7, 3all 7. Endomeriosis result from t$e dislocation
of #asal endometrium. 8um 0eprod. 2++2/1,@2,2--5.
1%. 6$4ali( K.7iudice ;. )rogesterone resistence in endometriosis. >ertil 'teril.
2++-@!./.12-2-
2+. 2R8oog$e 93, Kyama 6, 2e#rock ', 3euleman 6, 34enda A3. >uture directions in
endometriosis researc$. Ann <X Acad 'ci. 2++.@1+./15-2-
21. >rackie4ic( EA. Endometriosis/ an overvie4 of t$e disease and its treatment. A Am
)$arm Assoc. 2+++/.+@5.---,.
22. *isc$off >, 'impson A;. 7enetics of endometriosis/ $erita#ility and candidat genes.
*est practice J 0esearc$ 6linical C#stetrics 7ynecology. 2++./1!@21%-2.
2. 7orp 9F, Amant >, <even ), Fergote &. Endometriosis and t$e development of
malignant tumors. A revie4 of literature. *est practice J researc$ clini o#stet gynecol.
2++.@1!/.%-,1.
2.. '4iers( ;3. 0ole endometriosis in cancer and tumor development. Ann <X Acad 'ci.
2++2@%--/2!1-%2.
2-. 0ed4ine 2*. 2iap$ragmatic endometriosis/ diagnosis, surgical management, and long
term results of treatment. >ertil 'teril. 2++2@,,/2!!-+.
25. 7am#one A6, 3ittman *', 3unro 37, 'cialli A0, Binkel 6A, t$e c$ronic pelvic
pain:endometriosis 4orking group. 6onsensus statement for t$e management of
c$ronic pelvic pain and endometriosis/ proceedings of an eEpert-panel consensus
process. >ertil 'teril. 2++2@,!/%51-,2.
.+
2,. 3eresman 7>, AugY ;, *araZao 0&, ;om#ardi E, 9esone 3, 'ueldo 6. Cral
contraceptives suppress cell proliferation and enc$ance apoptosis of eutopic
endometrial tissue from patients 4it$ endometriosis. >ertil 'teril. 2++2@,,/11.1-51.
2!. *ulun 'E, Neitoun K3, 9akayama. K, 'asano 8. 3olecular #asis for treating
endometriosis 4it$ aromatase in$i#itors. 8um 0eprod 1pdate. 2+++@-/.1-1!.
2%. Neitoun K3, *ulun 'E. Aromatase/ a key molecule in t$e pat$op$ysiology of
endometriosis and a t$erapeutic target. >ertil 'teril 1%%%@,2/%51-%.
+. *ulun 'E, Neitoun K3, 9akayama K, <o#le ;, 'impson E, )utman AA3, dkk.
Estrogen production in endometriosis and use of aromatase in$i#itors to treat
endometriosis. Endocrine-related 6ancer. 1%%%@5/2%-+1.
1. Endometriosis still takes ! years to diagnose-and treatment options remain largely
ineffective. 3elalui L $ttp/::444.endometriosis.orgD [1/9/200"!
2. Agar4al A, Allamaneni ''0. 0evie4 role of free radicals in female reproductive
diseases and assisted reproduction. 0eprod *iomed Cnline. 2++.@%/!-.,.
. 2mo4ski B), 2ing A, '$en A, 0ana <, >ernande( **, *raun 2). Apoptosis ini
endometrial glandular and stromal cells in 4omen 4it$ and 4it$out endometriosis.
8um 0eprod. 2++1@15/1!+2-!.
.. 8arada 9, Kaponis A, &4a#e 9, 9aniguc$i >, 3akrydimas 7, 'ofikitis <, dkk.
Apoptosis ini $uman endometrium and endometriosis. 8um 0eprod 1pdate.
2++.@1+/2%-!.
-. Ctsuki X, 3isaki C, 'ugimoto C, &to X, tsujimoto X, Akao X. 6yclic *6;
-2
eEpression
in $uman uterine endometrium during menstrual cycle. ;ancet. 1%%.@ ../2!-%
5. A'03. Endometriosis and $eredity. 3elalui L infertility p$ysician com $omeD
[11/10/200!
,. 3eresman 7>, Fig$i ', *uUuet 0A, 6ontreras-Crti( C, 9esone 3, 0umi ;'.
Apoptosis and eEpression of *cl-2 and *aE in eutopic endometrium from 4omen 4it$
endometriosis. >ertil 'teril. 2+++/,./,5+-5.
!. 6astro A, Ao$nson 36, Anido 3, 6ortine( A, 7a#ler >, Fega 3. 0ole of nitricoEide
and *cl-2 family genes in t$e regulation of $uman endometru[ium apoptosis. >ertil
'teril. 2++2@,!/-!,-%-.
%. Ao$nsons 36, 9orres 3, Alves A, *acallao K, >uentes A, Fega 3, dkk. Augmented
survival in eutopic endometrium from 4omen 4it$ endometriosis/ EEpression of c-
myc, 97>-#eta1 and #aE genes. 0ep *iol Endocrinol. 2++-@/1-1-
.1
.+. Kaylon ;, *runer-9ran, Eisen#erg E, Xeaman 70, Anderson 9A, 3c*ean A, dkk.
'teroid and cytokine regulation of matriE metalloproteinase eEpression in
endometriosis and t$e esta#lis$ment of eEperimental endometriosis in nude mice. 6lin
Endocrinol 3eta#olism. 2++2@!,/.,!2-%1.
.1. 8ofmann 1*, Bestp$al A0, (endman AAB, *ecker A6, 0uiter 2A, 3uijen 7<).
EEpression and activation of matriE metalloproteinases-2 (33)-2) and its co-
amplification 4it$ mem#rane-type 1 matriE metalloproteinases (39-33)) correlate
4it$ melanoma progression. A )at$ol. 2+++@1%1/2.5--5.
.2. 6$ung 8B, ;ee AX, 3oon 8, 8ur 'E, )ark 38, Be X dkk. 3atriE metalloproteinase-
2, mem#ranous type1 matriE metalloproteinase, and tissue in$i#itor of
metalloproteinase-2 eEpression in ectopic and eutopic endometrium. >ertil 'teril.
2++2@,!/,!,-%-.
.. Bill 8, Atkinson 'A, *utler 7', 'mit$ *, 3urp$y 7. 9$e solu#le catalytic
loproteetdomain of mem#rane type 1 matriE metalloproteinase cleaves t$e propeptide
of progelatinase A and initiates autoproteolytic activation/ regulation #y 9&3)-2 and
9&3)-. A *iol c$em.1%%5@2,1/1,1%-2
... 6$ung 8B, Ben X, 6$un '8, <e$(at 6, Boo *8, )olan 3;, 3atriE
metalloproteinase-% and tissue in$i#itor of metalloproteinase- m0<A eEpression in
ectopic and eutopic endometrium in 4omen 4it$ endometriosis / a rationale for
endometriosic invasiveness. >ertil 'teril. 2++1@,-/1-2-%.
.-. Xamamoto 3, 3o$anam ', 'a4aya 0, fuller 7n, 'eiki m, 'ato $ dkk. 2ifferential
eEpresssion of mem#rane-type matriE metalloproteinase and its corelation 4it$
gelatinase A activation in $uman malignanat #rains tumors in vivo and in vitro. 6ancer
0es.1%%5@-5/!.-%2
.5. <akamura 8, 1eno 8, Xanas$ita K,'$imada 9, yamamoto E, <oguc$i 3 dkk.
Enc$anced production and activation of progelatinase A mediated #y mem#rane type 1
matriE metalloproteinase in $uman papillary t$yroid carcinomas. 6ancer 0es.
1%%%@-./.5,-,.
.,. <akada 3, <akamura 8, &keda E, >ujimoto 3, Xamas$ita A, 'ato 8 dkk. EEpression
and tisue locali(ation of mem#rane-type 1,2 and matriE metalloproteinase in $uman
astrocytic tumors. Am A pat$ol. 1%%%@1-./.1,-2!
.!. 'c$ult( 03, 'il#erman ', )ersky *, *ajko4ski A', 6armic$ael 2>. &n$i#ition #y
$uman recom#inant tissue in$i#itor of metalloproteinases of $uman amnion invasion
.2
and lung colono( ation #y murine *15->1+ melanoma cells. 6ancer 0es.
1%!!@.!/--%-.-
.%. 'illem 3, )rifti ', <e$er 3, 0unne#aum *. EEtraselluler matriE remodelling in
endometrium and its possi#le relevance to pat$ogenesis of endometriosis. 8um 0ep
1pdate.1%%!@./,+--
-+. '$arpe-9imms K;, Keisler ;B, 3c &ntus$ EB, keiler 28. 9issue in$i#itor of
metalloproteinase-1 concentration are attenuated in peritoneal fluid and sera of 4omen
4it$ endometriosis and restored in sera #y gonadotropin releasing $ormon agonist
t$erapy. >ertil 'teril. 1%%!@5%/112!-2..
-1. 6$ung 8B, Ben X, 'mit$ K, ;i 8, Xu 8K, )olan 3;. 1rokinase plasmnogen
activator (u)A) and urokinase plasminogen activator receptor (u)A0) m0<A
eEpression in ectopic and eutopic endometrium Oa#stractP . fertil steril 1%%%@,2 ('upppl
1)/' !1
-2. 6$ung 8B,Ben X, <e$(at 6, Boo *8, )olan 3;. Endometrium for 4omen 4it$
endometriosis eEpress decreased levels of plasminogen activator in$i#itor-1 ()A&-1)
and tissue in$i#itor of metalloproteinase- (9&3)-) compared to normal endometrium
Oa#stractP. A 'oc 7ynecol &nvest 1%%%@ 5 ('upppl 1)/ 22+ A.
-. 2aniel X, 7eva E, Amit A, Es$ed-Englender 9, *aram A, >ait 7, dkk. 2o solu#le
ad$esion molecules play a role in endometriosis? Am A 0eprod &mmunol. 2+++@
./15+-5.
-.. )oncelet 2, ;e#lanc 3, Balker-6om#rou(e >, >eldmann 7, 3adelenat ), 'coa(ec AX
dkk. EEpression of cad$erins and 62.. isoforms in $uman endometrium and
peritoneal endometriosis. Acta C#stet 7ynecol 'cand. 2++2@ !1/1%--2+.
--. Figano ), 'omigliana E, 7affuri *, 'antorsola 0, *usamla 3, Fignali 3. Endometrial
release of solu#le intercellular ad$esion molecule 1 and endometriosis/ relations$ip to
t$e eEtent of t$e disease. C#stet 7ynecol. 2+++@%-/ 11--!.
-5. 1eda 3, Xamas$ita X, 9ake$ara 3, 9erai X, 8umagae K, 1eki K, dkk. 'urvivin gene
eEpression in endometriosis. A 6lin Endocrinol 3eta#ol. 2++2@!,/.-2-%.
-,. '(c(epanska 3, Ko(lik A, 'kr(ypc(ak A, 3ikolajc(yk 3. CEidative 'tress may #e a
piece in t$e endometriosis pu((le. >ertil 'teril. 2++@,%/12!!-%.
-!. ;ucidi 0', Bit( 6A, 3ic$elle 6, )eter A*, 'ydney A', 0o#ert ''. A novel in vitro
model of t$e early endometriotic lesion demonstrates t$at attac$ment of endometrial
.
cells to mesot$elial cells is dependent on t$e source of endometrial cells. A American
'ociety for 0eproductive 3edicine. 2++-.
-%. 'un 8', 8siao KX, 8su 6-6, Bu 3-8, 9sai '-A. 9ransactivation of steroidogenic
acute regulatory protein in $uman endometriotic stromal cells is mediated #y t$e
prostaglandin E)2 receptor. Endocrinol. 2++@1../%.-..
5+. 1c$iide &, &$ara 9, 'ugamata 3. )at$ological evaluation of t$e rat endometriosis
model. >ertil 'teril. 2++2@,!/,!2-5.
51. Bieser >, Figne A-;, 0yan &, 8ornung 2, 2jalali ', 9aylor 0<. 'ulindac supresses <>
(nuclear factor)-Kappa* activation, 0A<9E' gene and protein eEpression in
endometrial stromal cells from 4omen 4it$ endom4triosis. A 6lin Endocrinol 3eta#ol.
2++-@1+/1-
52. Bang 8-', 6$ard 9. &7>s and &7>-#inding proteins in t$e regulation of $uman ovarian
and endometrial function. A Endocrinol. 1%%%@151/1-1.
5. 'c$neider 30, Bolf E, 8oeflic$ A, ;a$m 8. &7>-#inding protein--/ fleEi#le player in
t$e &7> system and effector on its o4n. A Endocrinol 2++2@1,2/.2-.+.
5.. 8u B), 9ay 'K, N$ao X. Endometriosis specific genes identified #y real-time reverse
transcription-polymerase c$ain reaction eEpression profiling of endometriosis versus
autologus uterine endometrium. A 6lin Endocrinol 3eta#. 2++.@%1/122!-!.
5-. A#rass 6K, *erfield AK, Andress 2;. 8eparin #inding domain of insulin-like gro4t$
factor #inding protein-- stimulates mesangial cell migration. Am A )$sysiol 0enal
)$ysiol. 1%%,@2,/!%%-%+5.
55. Kao ;6, 7ermeyer A, 9ulae ', ;o#o A), Xang A), 9aylor 0<, dkk. EEpression
profiling of endometrium from 4omen 4it$ endometrosis reveals candidate genes for
disease-#ased implantation failure and infertility. Endocrinol. 2++@ ../2!,+-!1.
5,. Cta 8, &garac$i ', 'ato <, 9anaka 8, 9anaka 9. &nvolvment of catalase in t$e
endometrium of patients 4it$ endometriosis and adenomyosis. A Am 'ociet 0eprod
3ed. 2++2@12/51-%
5!. *randen#erger AB, ;e#ovic 2;, 9ee 3K, &sa#elle )0, Aennifer >, Aaffe 0*, dkk.
Cestrogen receptor (E0)-H and E0-= isoforms in normal endometrial and
endometriosis-derived stromal cells. A Eur 'ociety 8um 0eprod and Em#riol.
1%%%@!%/-2-%
..
5%. Attia 70, Neitoun K, Ed4ards 2, Ao$ns A, 6arr *0, *ulun 'E. )rogesteron receptor
isoform A, #ut not * is eEpressed in endometriosis. A 6lin Endocrinol 3eta#.
2+++@!-/2!%,-%+2.
,+. Neitoun K, 9akayama K, 'asano 8, 'u(uki 9, 3og$ra#i <, Andersson ', dkk.
2efficient 1, #eta-$ydroEysteroid de$ydrogenase type 2 in endometriosis/ failure to
meta#oli(e 1, #eta-estradiol. A 6lin Endocrinol 3eta#. 1%%!@!/..,2-!+.
,1. Cta 8, &garas$i ', 'asaki 3, 9anaka 9. 2istri#ution of cyclooEygenase-2 in eutopic
and ectopic endometriumin endometriosis and adenomyosis. 8um 0eprod.
22+1@15/-51-5.
,2. Bu 38, 'un 8', ;in 6-6, 8siao K-X, 6$uang )-6, )an 8-A dkk. 2istinct
mec$anisms regulate cyclooEygenase-1 and -2 in peritoneal macrop$ages of 4oman
4it$ and 4it$out endometriosis. 3ol 8um 0eprod. 2++2@12/11+-1+.
,. Fegeto E, '$a$#a( 33, Ben 2G, 7oldman 3E, CR3alley *B, 3c2onnell 2).
8uman progesterone receptor A form is a cell- and promoter-specific repressor of
$uman progesterone receptor * function. 3ol Endocrinol.1%%@,/12..---.
,.. *ulun 'E, >ang N, &mir 7, 7urates *, 9amura 3, Xilma( *.dkk. Aromatase and
endometriosis. 'eminars in 0eproductive 3edicine 2++.@22/.---+
,-. ;i G, 'trauss ;, 3akela ', 8u$taniemi &, 'antti 0, )outanen 3. 3ultiple structural and
functional a#normalities in t$e ).-+ aromatase eEpressing transgenic male mice are
ameliorated #y a ).-+ aromatase in$i#itor. Am A )at$ol 2++.@15./1+%-.!.
,5. 6asey 3;, 3ac2onald )6, Andersson '. 1, #eta-$ydroEysteroid de$ydrogenase type
2/ c$romosom and progestin regulation of gene eEpression in $uman endometrium. A
6lin &nvest. 1%%.@%./21--.1.
,,. *ailey ), 'artorelli F, 8amamori X, 3uscat 7EC. 9$e orp$an nuclear receptor,
6C1)-9> &&, in$i#its myogenesis #y post-transcriptional regulation of 3yo2 function/
6C1)-9> && directly interacts 4it$ p++ and 3yo2. CEford A. 2++-@25/--+1-1+.
,!. 9sai 'X, 9sai 3A. 6$ick oval#umin upstream promoter-transcription factors (6C1)-
9>s)/ coming of age. Endocrine 0evie4s. 1%%,@1!/22%-.+.
,%. '$arma 0K, Agar4al A. 0ole of reactive oEygen spesies in gynecologic diseases.
0eprod 3ed *iol .2++.@/1,,-%%.
!+. ;uois 73, Beiner A3, B$itcom# *B, 'perra((a 0, 'c$isterman E>, dkk.
Environmental )6* eEposure and risk of endometriosis. 8um 0eprod. 2++-@2+/ 2,%-
!-.
.-
!1. K$orram C, ;essey *A. Alterations in eEpression of endometrial endot$elial nitric
oEide synt$ase and H
v
=

integrin in 4omen 4it$ endometriosis. >ertil 'teril.


2++2@,!/!5+-..
!2. 8o 8-<, Bu 3-X, 6$en '-1, 6$ao K-8, 6$en 6-2, Xang X-'. 9otal antioEidant
status and nitric oEide do not increase in peritoneal fluids from 4omen 4it$
endometriosis. 8um 0eprod. 1%%,@12/2!1+--.
!. Kao '-8, 8uang 8-', 8sie$ 0-8, 6$en '-6, 9sai 3-6, 9(eng 6-0. CEidative damage
and mitoc$ondrial 2<A mutations 4it$ endometriosis. Ann <X Acad 'ci.
2++-@1+.2/1!5-%.
!.. *ulletti 6, 2eNiegler 2, 'tefanetti 3, 6incinelli E, )elosi E, >lamigni 6.
Endometriosis/ a#sence of recurrence in patients after endometrial a#lation. 8um
0eprod 2++1@ 15/ 25,5-%.
!-. *all4eg 3;. &mpact of endometriosis on 4omenRs $ealt$/ comparative $istorical data
s$o4 t$at t$e earlier t$e onset, t$e more severe t$e disease. *est )ractice J 0esearc$
6lin C#stet 7ynecol 2++.@ 1!/ 2+1-1!.
!5. &stre C, *usund *, ;ange#rekke A. Endometriosis/ t$e importance of early diagnosis
and prevention of recurrence. Endometriosis None, 3elalui L
$ttp/::444.endo(one.org.. D [#/20/200"!
.5
Lam,iran I
INH)RMA&I
Hubungan tampilan protein dan polimorfisme gen BCl-2 dan MMP-9
darah haid dengan manifestasi klinis endometrosis dalam upaya
penegakan diagnosis
)eneliti #erasal dari >akultas Kedokteran 1niversitas )ajajaran 0' 8asan 'adikin
*andung, sedang melakukan penelitian untuk mengeta$ui $u#ungan tampilan protein dan
polimorfisme gen *6l-2 dan matriks metaloproteinase-% dara$ $aid ter$adap manifestasi
klinis endometrosis dalam upaya penegakan diagnosis dini
u!uan PenelitianC
Endometriosis merupakan penyakit ginekologik yang progresif, dengan ciri
ditemukannya kelenjar dan stroma endometrium pada peritoneum pelvis dan jaringan
ekstrauterin lainnya yang #erdampak nyeri pelvik, distorsi organ, dan infertilitas. Angka
kejadian (insidens) endometriosis tidak diketa$ui secara pasti, dilaporkan sekitar -1!"
4anita usia reproduktif atau sekitar 1+" (prevalens) 4anita di dunia menderita
endometriosis. *ila diproyeksikan prevalens endometriosis di dunia, maka diperkirakan
jumla$ penderita endometriosis di &ndonesia $ingga kini le#i$ dari 11 juta orang
3anifestasi klinis endometriosis sangat #eragam, se$ingga diagnosis tidak muda$
ditegakkan. 8ingga kini diagnosis pasti ditegakkan dengan cara #aku emas yaitu
laparoskopi diagnostik, sekaligus menilai penderajatan penyakit (staging) dan diak$iri
dengan pem#uktian $istopatologi jaringan yang diam#il saat laparoskopi. 6ara ini sulit
diterapkan, karena #er#agai alasan, antara lain merupakan tindakan operatif (invasif),
#erisiko, dan untuk se#agian masyarakat tidak terjangkau. Aki#atnya #anyak kasus
endometriosis yang luput didiagnosis, dan tidak dapat dikelola dengan #aik, se$ingga
penyakit #erkem#ang le#i$ lanjut, menim#ulkan komplikasi yang le#i$ #erat,
menye#a#kan pengelolaannya menjadi le#i$ sulit dan kompleks.
Endometriosis merupakan penyakit multifaktorial, karena cacat (defek) sistem
imun dan a#erasi molekul intrinsik, sel-sel endometrium mampu menyusuk (invasi) pada
jaringan yang tidak se$arusnya. )ola manifestasi klinis tampaknya sangat dipengaru$i ole$
faktor lingkungan dan gen. )ara peneliti melaporkan #a$4a terjadi tampilan #erle#i$an
.,
protein-protein a#eran yang dapat ditasa$ (dideteksi) #aik pada endometrium eutopik dan
ektopik, juga cairan peritoneum dan dara$ $aid penderita endometriosis, antara lain *6;-2
yang #erperan memperta$ankan sel-sel endometrium mampu $idup dan matriks
metaloproteinase-% (33)-%) yang dapat mem#uat sel mampu menyusuk.
2engan menyimak #ukti-#ukti dan permasala$an terse#ut, peneliti #erupaya
mencari cara diagnosis yang nir-invasif, tidak #erisiko dan terjangkau ole$ semua lapisan
masyarakat, se$ingga endometriosis dapat didiagnosis dengan muda$ #a$kan mungkin
secara dini, se$ingga komplikasi penyakit yang le#i$ #erat dapat di$indari, dengan cara
mencari $u#ungan antara tampilan #erle#i$an *6;-2, 33)-% dan polimorfisme gen-nya
dengan manifestasi klinis endometriosis. 2engan meli$at $u#ungan terse#ut akan di#uat
skoring penyakit guna dijadikan alat untuk mendiagnosis endometriosis.
Menga,a I+u er,ilih 9
&#u terpili$ diikutkan dalam penelitian ini karena i#u megalami kelu$an dan gejala-gejala
yang menunjukkan penyakit endometriosis, dan kami akan #erupaya untuk memastikan
diagnosis penyakit se$ingga pengo#atan penyakit terara$. 2engan keikut serataan i#u
dalam penelitian ini, maka i#u mem#erikan sum#angan kepada ilmu pengeta$uan dan cara
pengelolaan penyakit, se$ingga di masa yang akan datang untuk mengeta$ui
(mendiagnosis) penyakit dapat dilakukan tanpa melakukan operasi, pengelolaan penyakit
dapat le#i$ sempurna, #a$kan penyakit dapat diketa$ui secara dini se$ingga komplikasi
yang le#i$ #erat dapat di$indarkan.
ata 0araC
*ila #ersedia ikut dalam penelitian ini, maka &#u akan menjalani pemeriksaan
rutin yang #erlaku sesuai dengan standar #aku di 0' 8asan 'adikin *andung, seperti
pemeriksaan dara$, air seni, pemeriksaan luar, pemeriksaan dalam, dan jika diperlukan
dilakukan pemeriksaan 1'7. 'etela$ kami simpulkan i#u diduga kuat menderita
endometriosis, selanjutnya i#u di$arapkan datang kem#ali saat mengalami $aid yang
#anyak dan akan ditampung se#anyak - ml untuk diperiksa di la#oratorium. 'elanjutnya
i#u akan dijad4alkan untuk menjalani pemeriksaan laparoskopi diagnostik (suatu tindakan
pem#eda$an ringan) yang 5 jam se#elumnya i#u $arus puasa. 9indakan laparoskopi
disertai pem#iusan, kemudian setela$ kulit perut i#u di#ersi$kan dengan larutan antiseptik,
dilakukan sayatan le#i$ kurang 1 cm di #a4a$ pusar i#u untuk memasukkan alat
.!
laparoskopi. )ada saat laparoskopi yang memakan 4aktu 1+-+ menit, akan dilakukan
penilaian penyakit dan akan diam#il sedikit jaringan (#iopsi) untuk diperiksa di
la#oratorium. 'etela$ operasi i#u akan mengalami sedikit nyeri pada daera$ luka operasi
dan mungkin sedikit perasaan mual. 'etela$ i#u tidak merasakan ngantuk, i#u dapat
#erangsur-angsur melakukan aktivitas dan #ole$ pulang. &#u akan di#eri o#at untuk
mengurangi rasa nyeri dan anti#iotik, luka yang tertutup #alutan tidak usa$ di#uka, i#u
#ole$ mandi dan pada $ari keempat setela$ operasi dipersilakan kontrol ke ruma$ sakit,
kecuali #ila ada rasa nyeri dan mual #erle#i$an, perdara$an pada luka dan perasaan
kurang nyaman, segera kem#ali memeriksakan diri.
Risik* dan "etidak N7amananC
'emua pemeriksaan dan perlakukan tadi $anya dilakukan satu kali dan i#u akan
mengalami sedikit tidak nyaman, risiko pem#eda$an ringan akan kami antisipasi
se#elumnya dengan persiapan operasi sesuai prosedur #aku, se$ingga semua perlakuan tadi
tidak mem#a$ayakan i#u.
Man$aatC
'emua prosedur yang dilakukan ter$adap i#u #ertujuan untuk mengeta$ui secara pasti
penyakit i#u, se$ingga dapat di#erikan terapi:pengelolaan yang tepat.
Apa#ila penelitian ini mem#erikan $asil yang #ermakna, maka dari $asil penelitian ini #isa
menemukan suatu cara #aru yang tidak #erisiko, tanpa melakukan operasi, dapat
mendiagnosis penyakit le#i$ dini, dapat dilakukan pada perempuan yang #elum menika$
dan remaja, dapat mencega$ dampak #uruk atau mem#eratnya penyakit, dan #iayanya
le#i$ terjangkau.
"esukarelaanC
Keikut sertaan i#u dalam penelitian ini #ersifat sukarela, i#u #e#as menolak ikut dalam
penelitian ini. Apa#ila i#u tela$ memutuskan untuk untuk ikut serta, maka i#u juga #e#as
untuk menolak kem#ali dengan alasan apapun tanpa menye#a#kan #eru#a$nya kualitas
pelayanan dokter ter$adap i#u.
.%
"erahasiaan DataC
'elama i#u ikut serta dalam penelitian ini, setiap informasi dan data penelitian ini akan
diperlakukan secara ra$asia, se$ingga tidak memungkinkan untuk diketa$ui ole$ orang
lain.
"*m,ensasiC
'emua #iaya pemeriksaan penunjang yang terkait dengan penelitian ini akan ditanggung
ole$ peneliti.
*ila didapatkan $al-$al yang tidak dimengerti, i#u di#eri kesempatan untuk menanyakan
semua $al yang #er$u#ungan dengan penelitian ini, kepada dr. 9ita 8usnita4ati, 'pC7(K)
di #agian C#stetri dan 7inekologi >K 1npad:0' 8asan 'adikin *andung, Aalan )asteur
<o. ! *andung, 9elepon +22-2+2- atau 8p.+!1121+2%%.
-+
&URA PERN1AAAN PER&EU%UAN
UNU" I"U &ERA DALAM PENELIIAN 1
(INFORME !ONSENT"
#
Xang #ertanda tangan di #a4a$ ini/
< a m a /
1 m u r /
Alamat /
)ekerjaan /
<o. K9):lainnya /
setela$ mendapatkan keterangan sepenu$nya dan menyadari tujuan, manfaat dan risiko
penelitian terse#ut di#a4a$ ini yang #erjudul/
Hubungan tampilan protein dan polimorfisme gen BCl-2 dan MMP-9 darah haid
dengan manifestasi klinis endometrosis dalam upaya penegakan diagnosis.
dengan sukarela menyetujui diikut sertakan dan #ersedia #erperan serta dalam penelitian
terse#ut di atas dengan catatan, #ila suatu 4aktu saya merasa dirugikan dalam #entuk
apapun saya akan mengundurkan diri dan mem#atalkan persetujuan ini.
*andung, 2++,
Mengetahui / 1ang men7atakanC
Penanggung !aFa+ Penelitian' Peserta u!i klinis'
(9ita 8usnita4ati, dr. , 'pC7) (.............................................)
&aksi5saksi C
1. .. ........................................... (.............................................)
2. ............................................... (.............................................)
S) 'urat )ernyataan )ersetujuan 1ji Klinis 1
-1
&URA PERN1AAAN PER&EU%UAN
UNU" I"U &ERA DALAM PENELIIAN 2
-INFORME !ONSENT/
I
Xang #ertanda tangan di #a4a$ ini/
< a m a /
1 m u r /
Alamat /
)ekerjaan /
<o. K9):lainnya /
2engan sesunggu$nya menyatakan #a$4a/
- 'etela$ memperole$ penjelasan sepenu$nya dan menyadari serta mema$ami tentang
tujuan, manfaat serta risiko yang mungkin tim#ul dalam penelitian #erjudul/
Hubungan tampilan protein dan polimorfisme gen BCl-2 dan MMP-9 darah haid dengan
manifestasi klinis endometrosis dalam upaya penegakan diagnosis.
- 'etela$ mengeta$ui dan mema$ami #a$4a su#yek dalam penelitian ini se4aktu-
4aktu dapat mengundurkan diri dari keikutsertaannya, maka saya setuju ikut
serta:mengikut-sertakan anak:adik saya #ernama/
\\\\\\\\\\\\\\\\\..
dalam penelitian:uji klinis dan #ersedia #erperan serta:tidakSS) dengan mematu$i semua
ketentuan yang #erlaku dan tela$ saya sepakati dalam penelitian terse#ut di atas.
*andung, \\\\\\\2++,
3engeta$ui/ Xang menyatakan/
)enanggung ja4a# )enelitian, )eserta penelitian,
9ita8usnita4ati, dr, 'pC7(K) .............................................
Keluarga peserta penelitian,
...................\\.........................
S) 'urat )ernyataan )ersetujuan 1ji Klinis 2 SS) 6oret yang tidak perlu
-2
Lam,iran II
H*rm 1
BBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBB
'9A91' '1*AEK )E<E;&9&A<
HUBUN(AN AMPILAN PR)EIN DAN P)LIM)RHI&ME (EN B0L52 DAN
MMP52 DARAH HAID DEN(AN MANIHE&A&I "LINI" END)MERI)&I&
DALAM UPA1A PENE(A"AN DIA(N)&I&
QQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQ
anggal ,emeriksaan C 5 5
Identitas ,enderita
1. <o register 0' /
2. <ama peserta / <ama suami:aya$ /
. )ekerjaan / )ekerjaan /
.. 'uku #angsa /
-. 1sia / ta$un
5. Alamat /
,. 9elepon / (0) (K) (8))
!. N* register ,enelitian/
RiFa7at end*metri*sis ya tida"
%. 3enoragi.
1+. )olimenore
11 )erdara$an a#normal lainnya (pervaginam)
12. 2ismenore
1. +re-menstrual syndrome ()3')
1.. <yeri pelvik (di luar $aid)S
1-. 0espons minimal pem#erian analgetik:pil kontrasepsi
15. 2ispareuni
1,. *A* sakit
1!. 2iare, $ematosc$e(ia, yang #er$u#ungan dengan $aid
1%. 8ematuria
-
S <yeri pada pergerakan usus, pergerakan tu#u$

ya tidak
2+. &nfertilitas SS
21. 0i4ayat endometriosis di keluarga
22. )erokok
2. Alko$olisme
2.. 2iet kopi
2-. 2iet lemak jenu$ #erle#i$an
25. )enyakit imunitas/
- Artritis reumatoid
- ';E
- 8ipotiroid
- 8ipertiroid
- ;imfoma non 8odgkin
- &nfeksi jamur #erulang
Pemeriksaan $isik end*metri*sis
<adi/ 9ekanan dara$/
0espirasi/ 'u$u/
2,. *3&/ 9*/ **/
2!. <yeri tekan pada pelvik
2%. <yeri tekan pada pemeriksaan #imanual
+. 3assa pelvik/ - 9umor adneksa
- Kista
- 3assa lainnya
1. <odul ;igamentum sakrouterina
2. Kesan perlekatan
. Kesan o#struksi traktus 7& dan 17
.. 9idak ada kelainan
-. ;ain-lain ($emoptisis, kejang, perdara$an um#ilikal)
SS 'esuai kriteria infertilitas
-.
H*rm 2
Penelitian
HUBUN(AN AMPILAN PR)EIN DAN P)LIM)RHI&ME (EN B0L52 DAN
MMP52 DARAH HAID DEN(AN MANIHE&A&I "LINI" END)MERI)&I&
DALAM UPA1A PENE(A"AN DIA(N)&I&
QQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQ
am,ilan Pr*tein B0L52 -imun*hist*kimia/
<o register penelitian/ 9anggal pengam#ilan spesimen/
Aumla$ dara$ $aid/ cc 8aid $ari ke/
$a%il pemeri&%aan
9ampilan protein *6l-
2
"esim,ulanC
--
H*rm 3
Penelitian
HUBUN(AN AMPILAN PR)EIN DAN P)LIM)RHI&ME (EN B0L52 DAN
MMP52 DARAH HAID DEN(AN MANIHE&A&I "LINI" END)MERI)&I&
DALAM UPA1A PENE(A"AN DIA(N)&I&
QQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQ
am,ilan Pr*tein MMP52 -imun*hist*kimia/
<o register penelitian/ 9anggal pengam#ilan spesimen/
Aumla$ dara$ $aid/ cc 8aid $ari ke/
$a%il pemeri&%aan
9ampilan protein 33)-%
"esim,ulanC
-5
H*rm #
BBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBB
Penelitian
HUBUN(AN AMPILAN PR)EIN DAN P)LIM)RHI&ME (EN B0L52 DAN
MMP52 DARAH HAID DEN(AN MANIHE&A&I "LINI" END)MERI)&I&
DALAM UPA1A PENE(A"AN DIA(N)&I&
QQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQ
)E3E0&K'AA< )C;&3C0>&'3E 7E< *6;-2
<o penelitian / 9anggal pengam#ilan spesimen/
Aumla$ dara$ $aid /
$a%il pemeri&%aan'
"esim,ulanC
BBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBB
-,
H*rm 3
BBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBB
Penelitian
HUBUN(AN AMPILAN PR)EIN DAN P)LIM)RHI&ME (EN B0L52 DAN
MMP52 DARAH HAID DEN(AN MANIHE&A&I "LINI" END)MERI)&I&
DALAM UPA1A PENE(A"AN DIA(N)&I&
QQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQ
)E3E0&K'AA< )C;&3C0>&'3E 7E< 33)-%
<o penelitian / 9anggal pengam#ilan spesimen/
Aumla$ dara$ $aid /
$a%il pemeri&%aan'
"esim,ulanC
BBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBB
-!
H*rm :
QQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQ
Penelitian
HUBUN(AN AMPILAN PR)EIN DAN P)LIM)RHI&ME (EN B0L52 DAN
MMP52 DARAH HAID DEN(AN MANIHE&A&I "LINI" END)MERI)&I&
DALAM UPA1A PENE(A"AN DIA(N)&I&
BBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBB
>C031;&0 2&A7<C'&' *AK1 E3A'
-La,ar*sk*,i Diagn*stik/
9anggal/ no. register penelitian/
Diagn*sis ,ra+edah/
<adi/ 9ekanan dara$/ 0espirasi/
'u$u/
Aantung:paru/
8#/ ;eukosit/
Durante *,erati*namC
Diagn*sis ,as6a+edahC
Komplikasi yang terjadi/
Dera!at (stadium)/ Cperator & /
Cperator && /
-%
H*rm ;
Penelitian
HUBUN(AN AMPILAN PR)EIN DAN P)LIM)RHI&ME (EN B0L52 DAN
MMP52 DARAH HAID DEN(AN MANIHE&A&I "LINI" END)MERI)&I&
DALAM UPA1A PENE(A"AN DIA(N)&I&
BBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBBB
8A'&; )E3E0&K'AA< 8&'9C)A9C;C7&
-La,ar*sk*,i Diagn*stik/
<o. penelitian/
9anggal #iopsi spesimen/ 9anggal pemeriksaan spesimen/
Diagn*sis ,ra+edahC
Diagn*sa ,as6a+edahC
Hasil hist*,at*l*giC
"esim,ulanC
5+
Lam,iran III
ummy ta(le
a+el 1. Hu+ungan antara hasil ,at*l*gi end*metri*sis dengan stadium ,en7akit
&tadium
8asil
$istopatologi
'umlah
)ositif <egatif
&
&&
&&&
&F
Aumla$
a+el 2. Hu+ungan antara hasil ,at*l*gi end*metri*sis -J/ dan -5/ dengan +erma6am
mani$estasi klinis
Manifestasi klinis
8asil
$istopatologi
'umlah
)ositif <egatif
1sia
2ismenore
<yeri pelvik
&nfertilitas
3enoragi
)olimenore
2ismenore
)eny. autoimun
0i4ayat keluarga
)2 kelainan (K)
)2 kelainan (-)
Aumla$
a+el 3. Hu+ungan hasil ,at*l*gi end*metri*sis -J/ dan -5/ dengan
am,ilan B0L5
2
9ampilan *6;-2
8asil
$istopatologi
'umlah
)ositif <egatif
Ada
51
9idak ada
Aumla$
Risi"o relatif0 a12a3c4 0 123d4
a+el #. Hu+ungan hasil ,at*l*gi end*metri*sis -J/ dan -5/ dengan tam,ilan MMP52
Tampilan MMP-%
8asil
$istopatologi
'umlah
)ositif <egatif
Ada
9idak ada
Aumla$
Risi"o relatif 0 a12a3c4 0 123d4
52
a+el 3. Hu+ungan hasil ,at*l*gi end*metri*sis -J/ dan -5/ dengan tam,ilan
,*lim*r$isme gen 7ang mem+aFa k*de genetik B0L5
2
dan MMP52
9ampilan polimorfisme
8asil
$istopatologi
'umlah
)ositif <egatif
*6;-2
33)-%
Aumla$
Risi"o relatif 0 a12a3c4 0 123d4
a+el :. Hu+ungan hasil ,*lim*r$isme gen dengan mani$estasi klinis
'tadium
Polimorfisme
gen
'umlah
)ositif <egatif
Usia
2ismenore
<yeri pelvik
&nfertilitas
3enoragi
)olimenore
2ismenore
)eny. autoimun
0i4ayat keluarga
)2 kelainan (K)
)2 kelainan (-)
Aumla$
a+el ;. Hu+ungan hasil ,*lim*r$isme gen dengan stadium ,en7akit
'tadium
Polimorfisme
gen
'umlah
)ositif <egatif
5
I
&&
&&&
&F
Aumla$
5.
Lam,iran ID
HA&IL PENELIIAN
a+el 1
Daria+el
PA
> m5F Nilai ,
J 5
B0L5
2
K -&D/
Ml
Rentang
MMP52 K -&D/
Ml
Rentang
2ari data *6;-
2
dan 33)-% dapat di#uat cut off point dengan mem#uat ta#el 2E2
a+el 2
*6;-
2
)A
K
(n M )
Q
(n M )
a) D1+
L1+ sensitivitas cari akurasi
spesivisitas (spesifisitas)
))F yang paling #esar
#) D2+ <)F
L2+
33)

5-
a+el 3
>aktor risiko lain
)
G
2
<ilai p
K -
8ipotesis
ter$adap
1. G
1
] (usia)
2. G
2
] (pola $aid)
p L +,2- analisis multivariat
a+el #
Analisis regresi logistik ganda meng$u#ungkan usia, faktor risiko (.........
K *6;
2
(cut off point) D
L
- 33) (cut off point) D
L
3ungkin kejadian endometriosis (K)
a+el 3
*esarnya peluang terjadinya endometriosis (K) dari #er#agai faktor risiko
G
1
G
2
\\.............Gn *6;-
2
33)-% ) (peluang endometriosis)
K K K - - K
K
-
-
K
K
-
-

55
1
) (peluang endometriosis) M
1 K eEp - (=
+
K

=
1
G
1
K =
2
G
2
K \\\\ K =
n
G
n
)
Endometriosis )A
(K)
1sia 9otal skor 'taging
(E1) (E2) \\\ # r
5 varia#el 1 var
QQQQQQQQQQQ
,+ 0ule of t$um#
X M K (G1, G2, G, \\. Gn)
8asil )A
Endometriosis (K) stage ringan
(-) normal
2iagnosis
'taging ringan " endometriosis )A
(K) (-)
QQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQ
*6;-
2
QQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQQ
eE
5,
Mani$estasi klinis B0L5
2
L MMP52 P-1/
RiFa7at ,en7akit dan stage
G
1
G
2
G

G
.
G
-
G
5
G
,
N
1
N
2

K K K K K - -
K K K K K K K
K K K K K K K
1
P (endometriosis K) M ---------------------------------------------------
(K eEp ^ (=
+
K=
1
G
1
K=
2
G
2
K \\\... =nGn)

Faria#el
Endometriosis
K -
K
1

K
2
]
]
pL +,2- kandidat multivariat

5!
)L +,2-
1nivariat
v
masuk
dalam
model

selesai
Pen!elasan untuk ,eserta ,enelitian dan surat ,ern7ataan ,ersetu!uan ,enelitian
Endometriosis merupakan suatu penyakit yang terjadi pada alat reproduksi perempuan
aki#at #er#agai se#a# (multifaktor). )enyakit ini dapat mengganggu ke$idupan perempuan
karena nyeri pada daera$ panggul, perlekatan alat-alat dalam, dan kemandulan. )enyakit
ini sering mem#uat kece4a pasien dan dokter karena sering kam#u$ setela$ pengo#atan.
1ntuk meli$at ada tidaknya penyakit ini perlu dilakukan pemeriksaan pem#eda$an ringan
menggunakan teropong yang #erdiameter 1,- cm dan #ila ditemukan kelainan pada rongga
panggul dan sekitarnya, akan diam#il sedikit jaringan untuk diperiksa di #a4a$ mikroskop.
'e#elum pem#eda$an ringan dilakukan, pada setiap perempuan akan diam#il dara$ $aid
se#anyak - ml pada satu kali pengam#ilan dengan cara menampung dara$ $aid melalui
pinggir lu#ang alat kelamin #agian luar untuk diperiksa penye#a# penyakit. *ila penye#a#
penyakit di dalam dara$ $aid dapat ditemukan, maka penye#a# terse#ut akan di$u#ungkan
dengan $asil pemeriksaan pada pem#eda$an ringan, se$ingga di$arapakan pada masa yang
akan datang untuk mengeta$ui ada tidaknya penyakit di dalam rongga panggul tidak perlu
lagi melakukan pem#eda$an ringan, akan tetapi cukup menampung dara$ $aid.
Apa#ila anda #ersedia ikutserta dalam penelitian ini maka kesediaan anda akan menjadi
suatu sum#angsi$ yang tidak ternilai #agi kemajuan ilmu pengeta$uan dalam upaya
menolong sesama penderita endometriosis, k$ususnya kaum perempuan dan terutama anda
sendiri. )ada penelitian ini anda akan ditampung dara$ $aidnya dan selanjutnya akan
mengalami pem#eda$an ringan dan pengam#ilan sedikit jaringan di dalam rongga panggul.
Anda akan mendapat pengo#atan 6uma-cuma #ila perlu pengo#atan. 1ntuk pemeriksaan
jaringan dan dara$ juga tidak dikenakan #iaya.
'etela$ mem#aca dan mendapat penjelasan tentang penelitian ini dan manfaatnya
k$ususnya #agi saya sendiri, maka/
'aya yang #ertanda tangan di #a4a$ ini/
<ama
'uami
1sia
Alamat
5%
3enyatakan secara sukarela #ersedia untuk mengikuti penelitian ini. 'aya akan mematu$i
jad4al dan petunjuk-petunjuk yang ditetapkan ole$ tim peneliti. Apa#ila dalam perjalanan
penelitian ini terjadi sesuatu $al yang merugikan saya, maka saya #er$ak mem#atalkan
persetujuan keikutsertaan ini.
*andung
)eneliti )eserta
9anggal/
9ita 8usnita4ati 3adjid, dr., 'pC7(K) \\\\\\\\\\..
+22-,+%2..
,+
,1