Alteraciones moleculares de las

lesiones tisulares inducidas por la

hiperglicemia crnica
Dr. Hector Simosa
R3 de Medicina Interna
Fisiopatologa de la Diabetes
Mellitus
Hiperglicemia Sostenida Resistencia a la accin de la
Insulina
SIGNOS Y SINTOMAS DE DIABETES
MELLITUS
> 30 aos < 30 aos
+ +
Diabetes Tipo 1 Diabetes Tipo 2
COMPLICACIONES
Gac Md Mx Vol. 140 No. 4, 2004
Complicaciones de la Diabetes
Mellitus
Aguda
Cetoacidosis
Coma hiperosmolar
Hipoglicemia
Crnicas
Microangiopata
Retinopata
Nefropata
Neuropata
Macroangiopata
Aterosclerosis
Este tipo de complicaciones emerge por influencias
genticas sobre las cuales se yuxtaponen trastornos
metablicos y hemodinmicos, que tiene como
caracterstica anatmica el engrosamiento de las
membranas basales de los vasos capilares, lo que
posteriormente conduce a angiopata oclusiva, hipoxia
y dao del tejido.
Gac Md Mx Vol. 140 No. 4, 2004
Hiperglucemia
Dao endotelial
Alteracin en la
expresin de genes
Cambios Qumicos y
funcionales de protenas
Sustancias Vasoactivas
NO
ET-1
Factores procoagulantes
Aumenta expresin del PAI-1
Proteinas de la matriz
extracelular
Citocinas y factores de
crecimiento (VEGF, TGF-, TNF-)
Engrosamiento membrana Basal
Ruptura de barrera de permeabilidad vascular
Migracin de leucocitos
Inflamacin
Neovascularizacin
Acumulacin de Matriz extracelular
Inhibicin de metaloproteinasas
NEUROPATIA NEFROPATIA RETINOPATIA
Gac Md Mx Vol. 140 No. 4, 2004
Mecanismos Inductores de la
Lesin
Glucacin
Va del sorbitol
Va de las hexosaminas
Activacin de Protena Cinasa
Estrs oxidativo
Gac Md Mx Vol. 140 No. 4, 2004
GLUCACIN
Modificaciones de las proteinas inducidas
por carbohidratos.

FRUCTOSAMINA
-oxoaldehidos
3-desoxiglucosona
Metilglioxal
Glioxal
Residuos LIS y ARG
AGEs
Glicolisis:
-Ga3-P
-Dha-P
Gac Md Mx Vol. 140 No. 4, 2004
Regulacin de los AGEs
GSH GSSG
-oxoaldehidos
3-desoxiglucosona
Metilglioxal
Glioxal
Residuos LIS y ARG
AGEs
Glioxilasa I y II
NADPH NADP
-oxoaldehidos
3-desoxiglucosona
Metilglioxal
Glioxal
Residuos LIS y ARG
AGEs
Oxoaldehido
reductasa
Degradacin de productos de Amadori por amadoriasas: fructosaminasa


Bis(lysyl)imidazolium
Hidroimidazolonas
Monolisil
Carboxymetil-lisina
(VCAM)
Fibroblastos
Produccin
de colgeno
Glycobiology vol. 15 no. 7 pp. 16R28R, 2005
RECEPTORES de AGEs
Lactoferrin, scavenger receptors types I
and II, oligosaccharyl transferase-48
(OST-48), 80K-H phosphoprotein,
galectin-3, and CD36
(El Khoury et al.1994; Vlassara et al., 1995; Li et al., 1996; Ohgami et al., 2002).

Glycobiology vol. 15 no. 7 pp. 16R28R, 2005
RAGE
Receptores
multiligando:
Pptidos amiloide-
S/100-Calgranulina
Mac-1
AGEs
ROS
Procesos Inflamatorios
Promueve la produccin y
acumulacin de..
Complicaciones Diabticas
Amplificacin de Inflamacin
Envejecimiento
RAGE: FUNCION y TTO
Oligosacaril-transferasa (AGE-RI)
Fosfoprotena 80K-H (AGE-R2)
Galectina-3 (AGE-R3)
Megalina y receptores carroeros (scavenger) (ScR-
II y CD36).
Endocitosis y degradacin de
sus ligandos
En los macrfagos, estimula
(IL-1) y FNT alfa.
En los glomrulos renales
induce la sntesis de
colgeno tipo IV

glomeruloesclerosis
Mecanismos de sealizacin
mediados por la NADPH oxidasa
y ERO.
Agiliza la respuesta inflamatoria
al estimular la proliferacin de
macrfagos, msculo liso arterial,
aumentar la expresin de
citocinas proinflamatorias y PAI-1

VIA DEL SORBITOL

Gac Md Mx Vol. 140 No. 4, 2004
Va del Sorbitol
Tambin llamada va de los Polioles.
Conflicto:
Es necesaria la hiperglucemia?
Fuente: Bioquimica de Harper. 16ed.
Gac Md Mx Vol. 140 No. 4, 2004
Va del Sorbitol
Sorbitol
Estrs Osmtico
de la Clula
Cataratas en
cristalinos
FRUCTOSA
NADH
Metabolitos
AGEs
Estrs oxidativo
Alteraciones Enzimticas
Resistencia a la insulina
Gac Md Mx Vol. 140 No. 4, 2004

Va de las Hexosaminas
FRUCTOSA
FRUCTOSA-6-P
GLUTAMINA
GLUCOSAMINA-6-P
Glutamina:fructosa-6-p
amido transferasa
UDP-N-acetilglucosamina
UDP-N-acetilgalactosamina
Formacin de
proteoglicanos y
glicoproteinas
TGF-
TGF-1
PAI-1
Resistencia a Insulina
N-acetilglucosaminidacin
Activacin factores
de transcripcin:
Sp-1
CREBP
STAT-5
Estrs sobre retculo
endoplsmico
NF-kB y Caspasas
Activacin de PKC
HIPERGLICEMIA
DHAP y
G3P
DAG
Activacin
PKC
PAI-1 y TGF-
ET-1 y NO
Retina
microaneurismas
Permeabilidad vascular
Glomrulo
Renal
Proliferacin de la matriz/
expresin de VEGF
O
2

Nervios Perifricos
Flujo sanguineo
Gac Md Mx Vol. 140 No. 4, 2004


Estrs Oxidativo
Glutation Reducido
NADPH
ERO
H
2
O
2
OH
O
-
Resistencia a la Insulina
Evitan traslacin del Glut4
-NF-B
-Modificacin Oxidativa
de Macromolculas
Expresin alterada de genes
Gac Md Mx Vol. 140 No. 4, 2004

Especies Reactivas de Oxigeno

Gac Md Mx Vol. 140 No. 4, 2004
Sociedad Chilena de Retinopata Diabtica, programa de prevencin
2008
ESCALA ETDRS
RDNP LEVE
RDNP MODERADA
Anomalas Microvasculares
Intraretinianas
RDNP SEVERA
Retinopata Diabtica Proliferativa
Sociedad Chilena de Retinopata Diabtica, programa de prevencin
2008
Maculopata Diabtica
Retinopata Diabtica en el nuevo milenio. Diagnstico y Tratamiento.
Sociedad Espaola de Oftalmologa

Aplicacin de lser en retina
TRATAMIENTO
PROPUESTO
INHIBIDORES DE LA ALDOSA
REDUCTASA-----Sorbinil y Tolrestat
ESTIMULADORES DEL
FCDEP/INHIBIDORES DEL FCEV
AMINOGUANIDINAS----Inhibidores de
PGA
PIRIDOXAMINA-----Inhibidor de PGA
BERAPROST SDICO-----anlogo de las
prostaglandinas I2, protege los pericitos y
disminuye la hiperpermeabilidad vascular
Retinopata Diabtica en el nuevo milenio. Diagnstico
y Tratamiento. Sociedad Espaola de Oftalmologa
TRATAMIENTO ACTUAL
AVASTIN-----administracin intraocular
(Edema Macular Diabtico)
Pan-American Collaborative Retina Study Group (PACORES)
Retinopata Diabtica en el nuevo milenio. Diagnstico
y Tratamiento. Sociedad Espaola de Oftalmologa

CLASIFICACION DE WAGNER
Armstron DG, Diabetes Care 21(5): 855-859, 1998
PIE DIABTICO
Clasificacin Universidad de Texas,
San Antonio-USA
Isquemia No No Si Si
Infeccin No Si No Si
Grado/ Estadio A B C D
I (dermis) 0% 8% 20% 50%
II (tendn-cpsula) 0% 29% 25% 100%
III (hueso-articulac) 0% 92% 100% 100%
ARTROPATIA DE CHARCOT
SE DEFINE COMO LA SUBLUXACIN PLANTAR DEL TARSO, PRDIDA DE LA
CONCAVIDAD MEDIAL DEL PIE CAUSADA POR EL DESPLAZAMIENTO DE LA
ARTICULACIN CALCNEO-ASTRAGALINA, ASOCIADA O NO A LA LUXACIN
TARSOMETATARSAL
ETAPAS DEL PIE DE CHARCOT
I. AGUDO PIE CON UN TRAUMATISMO LEVE A MODERADO, SIN HERIDA, ROJO,
CALIENTE, TUMEFACTO, CON PULSOS MARCADOS. RADIOGRAFIA NORMAL.
II. DISOLUCION DOS A TRES SEMANAS DESPUES LA TEMPERATURA ES NORMAL; EN LA
RADIOGRAFIA SE OBSERVAN HUESOS EN DISOLUCION Y FRAGMENTACION
III. DEFORMIDAD FRACTURAS Y COLAPSOS DE LAS ARTICULACIONES PROVOCAN CAIDA DEL
ARCO DEL PIE Y DEFORMIDAD
IV. ULCERACION AL AUMENTAR LA PRESION EN CIERTOS PUNTOS : HIPERQUERATOSIS,
HEMORRAGIA, NECROSIS, ULCERACION, INFECCION
SANDERS LJ Y COL. CHARCOT FOOT IN THE DIABETIC FOOT. 1999
Sociedad Mexicana de Nefropata diabtica, 2006
KIDNEY DISEASE OUTCOMES QUALITY INITIATIVE
Estructura bsica de la Pared
del capilar glomerular
BASES MOLECULARES DE LA BARRERA DE FILTRACION GLOMERULAR-SINDROME
NEFROTICO CORTICORRESISTENTE. STELLA MARIS DIEGUEZ

Colgeno tipo IV
Cadenas del colgeno
conectadas por el dominio S7
MEMBRANA BASAL GLOMERULAR
BASES MOLECULARES DE LA BARRERA DE FILTRACION GLOMERULAR-SINDROME
NEFROTICO CORTICORRESISTENTE. STELLA MARIS DIEGUEZ

PODOCITOS
PODOCITOS
Citoarquitectura compleja
Posee vesculas sinpticas
Es la principal estructura celular que participa en el
mantenimiento de la MBG

Producen el factor de crecimiento endotelial
Angiopoietina I: Principal ligando para el receptor
tirosinquinasa---promueve la angiognesismejora la
sobrevida endotelialmodula la permeabilidad capilar
estabiliza las Cs perivasculares.
Angiopoietina II: es segregada ---Cs endoteliales
antagonista natural de la Angiopoietina I

Podocito / DOMINIO APICAL
BASES MOLECULARES DE LA BARRERA DE FILTRACION GLOMERULAR-SINDROME
NEFROTICO CORTICORRESISTENTE. STELLA MARIS DIEGUEZ

Podocito / DOMINIO BASAL O DE ANCLAJE
BASES MOLECULARES DE LA BARRERA DE FILTRACION GLOMERULAR-SINDROME
NEFROTICO CORTICORRESISTENTE. STELLA MARIS DIEGUEZ

ETAPAS DESCRIPCION
I.- HIPERTROFIA E
HIPERFILTRACIN
GLOMERULAR
Reversible
II.- LESIONEL ESTRUCTURALES
GLOMERULARES
Silenciosanormoalbuminuria---
histolgicamente engrosamiento de la
membrana basal y expansin del
mesangio
III.- NEFROPATA INCIPIENTE Microalbuminuria persistente---se
desarrolla lesiones glomerulares con
filtrado conservado al principio
IV.- NEFROPATIA MANIFIESTA Proteinuria persistente en ms de 10 aos
de evolucin con retinopata asociada---
H.A
V.- INSUFICIENCIA RENAL
TERMINAL
Cada del filtrado glomerular, H.A con
renina baja. Histolgicamente
glomeruloesclerosis nodular
CLASIFICACIN DE MOGENSEN
ALAD,2007
MUCHAS GRACIAS
Dios es nuestro amparo y fortaleza,
nuestro pronto auxilio en las tribulaciones.
Por tanto, no temeremos, aunque la tierra
sea removida, Y se traspasen los montes
al corazn del mar
Salmos 46: 1-2



Gracias
Humildad es la caracterstica que define
a una persona modesta, alguien que no se
cree mejor o ms importante que los
dems en ningn aspecto. Es la ausencia
de soberbia.
Una persona sabia acta sin proclamar sus resultados. Archiva sus
mritos y no se queda arrogantemente en ellos, no desea demostrar su
superioridad. Tao Te Ching (el libro del camino y de su virtud) Autor:
Lao Tzu.
OTRAS LAMINAS.

INSULINA
GLUCAGON
CORTISOL
ADRENALINA
Neoglucognesis - Integracin