A.

Beta bloker
Mekanisme antihipertensi. Berbagai mekanisme penurunan tekanan darah akibat pemberian
beta bloker dapat dikaitkan dengan hambatan reseptor 1, antara lain : (1) penurunan
frekuensi denyut jantung dan kontraktilitas miokard sehingga menurunkan curah jantung; (2)
hambatan sekresi renin di sel sel jukstaglomerular ginjal dengan akibat penurunan produksi
angiotensin II; (3) efek sentral yang mempengaruhi aktivitas saraf simpatis, perubahan pada
sensitivitas baroreseptor, perubahan aktifitas neuron adrenergik perifer dan peningkatan
biosintesis prostasiklin. (1)
Pembagian obat obatan beta bloker berdasarkan selektifitasnya yaitu (2):
a. Nonselektif
b. kardioSelektif
c. aktifitas intrinsik simpatomimetik
d. pemblok alfa dan beta
e. beta bloker vasodilator
Semua obat penyekat beta yang digunakan dalam klinik bersifat antagonis kompetitif.
Penyekat beta non selektif bekerja pada reseptor 1 dan 2, sedangkan antagonis beta
kardioselektif terutama bekerja menyekat 1. (5)
Beta bloker kardioselektif bekerja dengan memblokir reseptor beta 1 dan relatif memblokir
secara lemah pada reseptor beta 2 (Jika distimulasi oleh epinefrin). Kardioselektifitasnya
dapat disusutkan dengan peningkatan dosis yang cukup tinggi. Obat obatnya yaitu (2):
asebutolol
atenolol
metoprolol
betaxolol
bisoprolol
nebivolol
B. SIMETIDIN (4)
a. SUB KELAS TERAPI Obat Untuk Saluran Cerna
b. FARMAKOLOGI Absorpsi : Simetidine diabsorpsi secara cepat setelah pemakaian per
oral. Bioavailabilitas oral 60-70% setelah mengalami metabolisme lintas pertama di
hati.2,7 Waktu untuk mencapai konsentrasi puncak pada pemberian oral yaitu 45 - 90
menit.1;Metabolisme (1) : metabolit utama yaitu sulfoxide.;Distribusi (2,7) : Simetidine
terikat dengan protein plasma 15-20%, volume distribusi 1 L/kg.;Eliminasi (2) : waktu
paruh Simetidine 2 jam pada pasien dengan fungsi ginjal normal. Setelah pemberian IV,
80-90% Cimetidine diekskresi melalui urin dalam waktu 24 jam. 50-73% diekskresi
dalam bentuk tidak berubah. 10% diekskresi melalui feses.
c. INTERAKSI OBAT (3) Antasids, antikolinergik, metoklopramid: dapat menurunkan
absorbs simetidin. Benzodiazepines, caffeine, calcium channel blockers, carbamazepine,
chloroquine, labetalol, lidocaine, metoprolol, metronidazole, moricizine, pentoxifylline,
phenytoin, propranolol, quinidine, quinine, sulfonylureas, theophyllines, triamterene,
tricyclic antidepressants, warfarin: simetidin dapat memperlambat metabolism dan
meningkatkan konsentrasi serum dan efek farmakologi atau toksik dari obat obat ini..
Carmustine: toksisitas terhadap sum sum tulang meningkat. Cigarette smoking:
membalikan efek simetidin pada saat menekan sekresi asam lambung tengah malam.
Ferrous salts, indomethacin, fluconazole, ketoconazole, tetracyclines: simetidin dapat
menurunkan absorpsi obat obat ini. Hydantoins: kadar hidantoin dapat ditingkatkan.
Narcotic analgesics: efek toksik (seperti depresan pernafasan) mungkin mengalami
peningkatan. Procainamide: kadar prokainamid dan metabolit aktifnya mungkin
meningkat.. Tocainide: efek farmakologi obat ini diturunkan oleh simetidin.
d. MEKANISME AKSI Pengeblok reseptor H2 yang bekerja menyembuhkan tukak peptik
dan duodenal dengan cara pengeblokan reseptor H2 sehingga mengurangi sekresi asam
lambung dan pepsin.
Penghambatan enzim. Dapat dihasilkan baik dari inhibisi nonkompetitif atau kompetitif
terhadap enzim enzim sitokrom oleh obat kedua, suatu efek yang mungkin terjadi sangat
cepat. Contoh obat penghambat enzim hepatik yaitu simetidin, flukonazol dan eritromisin.
Hasil dari inhibisi enzim nonkompetitif dengan penambahan bahan kedua adalah
memperlambat metabolism obat pertama, konsentrasi obat dalam plasma meningkat, dan
resiko toksisitas tinggi. Pada kasus inhibisi kompetitif, metabolism dari kedua obat dapat
dikurangi, menghasilkan konsentrasi tinggi yang tidak terduga dari masing masing obat.
Beberapa obat yang dimetabolisme secara enzimatik ditemukan pada lapisan sel saluran
gastrointestinal. Salah satu obat dengan mekanisme ini yaitu siklosporin. Beberapa makanan
dan sediaan lainnya seperti jus anggur mengandung beberapa bahan bahan yang
menghambat spesifik enzim, menghasilkan peningkatan konsentrasi serum.
C. Interaksi antara golongan beta bloker kardio selektif dan simetidin
1. Interaksi
a. Secara umum (7)
Tidak ada interaksi klinis yang nyata terjadi antara beta bloker dan simetidin,
meskipun kadar dalam darah beberapa beta bloker dimetabolisme secara ekstensif
(seperti metoprolol, propanolol) dapat dilipatgandakan. Beberapa kasus terpisah yang
dilaporkan seperti bradikardi, denyut jantung tidak beraturan, atau hipotensi pada
pasien yang mengkonsumsi simetidin bersama atenolol, metoprolol atau labetolol,
masing masing.
Mekanismenya. Kadar beta bloker dalam darah (seperti metoprolol,
nebivolol dan propanolol) mengalami peningkatan karena dimetabolisme secara
ekstensif oleh isoenzim CYP2D6 sitokrom P450 karena simetidin memperlambat
metabolisme dengan menghambat aktifitas enzim hati. Meskipun demikian, hal ini
bukanlah penjelasan yang jelas bagaimana simetidin tidak memberikan pengaruh
pada carvedilol yang juga dimetabolisme oleh CYP2D6, tetapi mempenaruhi
labetalol yang merupakan beta bloker yang dimetabolisme oleh CYP2D6. Pindolol
dieksresikan sebagian oleh mekanisme sekresi tubular aktif pada ginjal, dan simetidin
meningkatkan kadar pindolol dalam darah dengan menghambat mekanisme ini.
Simetidin juga menurunkan klirens ginjal dari bisoprolol dengan mekanisme yang
sama. Sebagian besar beta bloker diekskresikan tanpa diubah dalam urin (seperti
atenolol dan nadolol) tidak dipengaruhi oleh simetidin.



b. Antara obat dengan obat (2)(7)
Beta bloker
kardioselektif
Mekanisme interaksi Efek interaksi
Asebutolol
Studi dilakukan pada hewan coba
ditemukan bahwa farmakokinetik
dari asebutolol tidak dipengaruhi
oleh pemberian simetidin, yang
member kesan tidak terjadi interaksi
klinis.
-
Atenolol Simetidin memperlambat
metabolisme atenolol melalui
penghambatan kerja enzim
CYP2D6
pasien yang mengkonsumsi beta bloker untuk
pengobatan angina yang mengembangkan
sinus bradikardi (36 bpm) dan hipotensi
ketika diberikan bersama simetidin
Betaxolol Kadar betaxolol dalam darah dan
farmakokinetik obat ini tidak
dipengaruhi adanya pemberian
simetidin
-
Bisoprolol Simetidin menghambat mekanisme
sekresi tubular aktif bisoprolol
pada ginjal
Hasil analisa penelitian tentang kadar AUC,
kadar plasma maksimum dan klirens,
memberikan kesan simetidin mempengaruhi
klirens ginjal bisoprolol
Metoprolol Simetidin memperlambat
metabolisme metoprolol melalui
penghambatan kerja enzim
CYP2D6
Sebuah penelitian pada 6 subjek sehat yang
diberikan metoprolol 100 mg dua kali sehari
selama seminggu yang diberi bersama
simetidin 1 g dalam dosis terbagi dapat
meningkatkan kadar plasma puncak
metoprolol hingga 70% dan AUC hingga
61%, tapi tidak terjadi pada efek curah
jantung metoprolol selama ada aktifitas fisik.
Metoprolol tidak mempengaruhi
farmakokinetik simetidin. Studi lainnya
menyatakan adanya keluhan pasien tentang
denyut jantung sangat tidak beraturan
selama mengkonsumsi kedua obat bersamaan,
dan efek tersebut berkurang ketika metoprolol
dan simetidin digunakan terpisah dengan jarak
waktu sejauh mungkin. Dua penelitian lainnya
menyatakan tidak ada pengaruh simetidin
pada kadar serum metoprolol pada dosis
tunggal 100 mg.
Nebivolol interaksi dengan antagonis reseptor
H2 khususnya cimetidin (400 mg
dua kali sehari, dapat meningkatkan
23% kadar plasma d-nebivolol yaitu
isomer aktif dari nebivolol yang
merupakan hasil metabolisme
melalui glukoronidasi dan
hidroksilasi oleh enzim CYP2D6
Simetidin 400 mg dua kali sehari dapat
meningkatkan AUC dan kadar puncak plasma
pada nebivolol dosis tunggal 5 mg menjadi
48% and 23%, berturut - turut, tetapi tidak
mempengarui efek nebivolol terhadap tekanan
darah dan denyut jantung.



2. Upaya untuk menghindari interaksi kedua obat
Meskipun penelitian dan penetapan interaksi telah dilakukan, disamping
pertimbangan tentang meningkatnya kadar obat dalam darah yang dapat terjadi ketika
beberapa beta bloker diberikan bersama simetidin, efek normalnya terlihat tidak begitu
penting secara klinis. Penggunaan bersama kedua obat ini lazim digunakan, tetapi
beberapa kasus tertentu yang ditemukan akibat interaksi obat ini yaitu bradikardi
(termasuk atenolol) telah dilaporkan. Terjadi hipotensi meskipun jarang. Kombinasi obat
obatan golongan beta bloker dan simetidin tidak perlu dihindari. Meskipun pada
beberapa pasien dengan gagal fungsi hati yang diberikan simetidin dengan beta bloker
yang secara ekstensif dimetabolisme di hati memiliki kemungkinan peningkatan kadar
beta bloker dalam darah yang nyata. Kehati hatian dalam memonitoring terhadap pasien
dengan tipe ini atau mengganti simetidin dengan antagonis reseptor H2 yang tidak
berinteraksi seperti ranitidine dapat dilakukan sebagai upaya menghindari efek yang tidak
diinginkan. (7).
Memonitoring hasil penggunaan bersama kedua obat ini, menyesuaikan dosis
betabloker jika dibutuhkan. Menggunakan antagonis reseptor H2 (seperti famotidin,
nizatidin dan ranitidine) tidak memperlihatkan adanya interaksi sehingga dapat menjadi
alternative obat yang sesuai.. (8)