Reaksi Mannich Asimetrik Menggunakan L-Prolin sebagai Organokatalis

Airlangga Diandra Putra

NIM 10512038 ; Kelas 02 ; Kelompok 3
airlanggadiandraputra@yahoo.co.id


Abstrak

Reaksi Mannich adalah reaksi kondensasi senyawa organik antara formaldehid atau aldehid sederhana
lainnya dengan amonia, amina primer ataupun amina sekunder, dan suatu senyawa karbonil yang
memiliki paling sedikit satu atom hidrogen yang bersifat asam (hidrogen alfa). Adanya hidrogen alfa
pada senyawa karbonil akan memungkinkan terbentuknya suatu gugus metilen yang terenolisasi (ion
enolat) yang bertindak sebagai nukleofil. Produk akhirnya adalah senyawa -amino-karbonil. Pada
percobaan ini dilakukan Reaksi Mannich asimetrik dengan L-Prolin sebagai organokatalis. Reaksi
Mannich ini dilakukan pencampuran sikloheksanon, formaldehid, anilin, L-prolin, dan etil asetat yang
direaksikan dengan menggunakan Microwave Reactor pada suhu 60C dan daya 500 W selama 20
menit. Dalam percobaan ini tujuan yang diharapkan tidak tercapai, yaitu tidak diperolehnya rendemen
maupun titik leleh karena produk sangat sedikit.

Kata kunci: Reaksi Mannich, L-Prolin, Reaksi Mannich asimetrik.

Abstract

Mannich Reaction is an organic condensation reaction between formaldehyde or another simple
aldehyde with ammonia, primary amine or secondary amine, and with a compound that contain
carbonyl functional group which have at least one acidic hydrogen atom (alpha-hydrogen). The
existance of alpha-hydrogen in the carbonyl compound would allow the formation of an enolated
methylene which is a nucleophile. The product would be -amino-carbonyl. In this experiment, the
asymmetric Mannich Reaction did with L-Proline as an organocatalyst. This Mannich reaction did
by mixing cyclohexanone, formaldehyde, aniline, L-Proline, and ethyl acetate which reacted with
Microwave Reactor at 60C temperature, 500 W power within 20 minutes. In this experiment, the
goal was not achieved, no result in either in %yield or the melting point because the quantity of the
obtained product was a measly.

Keywords: Mannich Reaction, L-Prolin, Asymmetric Mannich Reaction.


1. PENDAHULUAN

Reaksi Mannich adalah reaksi kondensasi senyawa
organik antara formaldehid atau aldehid sederhana
lainnya dengan amonia, amina primer ataupun amina
sekunder, dan suatu senyawa karbonil yang memiliki
paling sedikit satu atom hidrogen yang bersifat asam
(hidrogen alfa (H-)). Adanya hidrogen alfa terhadap
gugus karbonil akan memungkinkan terbentuknya
suatu gugus metilen yang terenolisasi (ion enolat)
yang bertindak sebagai nukleofil. Produk akhirnya
adalah senyawa -amino-karbonil yang dikenal juga
sebagai basa Mannich
[1]
. Reaksi antara aldimina
(suatu imina) dan karbonil -metilena juga dianggap
sebagai Reaksi Mannich karena imina ini merupakan
bentuk antara imina dan aldehida. Reaksi ini
dinamakan berdasarkan seorang kimiawan bernama
Carl Mannich. Reaksi umum Mannich sebagai berikut

Gambar 1. Reaksi umum Mannich

Reaksi Mannich asimetrik yaitu reaksi Mannich
yang secara stereoselekitif akan menghasilkan
senyawa turunan amina yang kiral . Reaksi Mannich
asimetrik yang pertama dilakukan dengan
menggunakan katalis L-prolin (atau (S)-prolin) pada
tahun 2000 oleh Cordova dan rekan. L-Prolin pada
reaksi ini bertindak sebagai organokatalis, yaitu
senyawa organik yang tidak mengandung logam yang
dalam jumlah sedikit (sub-stoikiometrik) dapat
mempercepat laju reaksi kimia.


2. METODE PERCOBAAN

Dimasukkan 10 mL sikloheksanon ke dalam labu
erlenmeyer yang kemudian ditambahkan 0,5 mL
formaldehid, 1 mL anilin, 40 mg L-prolin, dan 12 mL
etil asetat. Dipanaskan labu erlenmeyer dengan
Microwave Reactor MAS II SINEO pada suhu 60C
dan daya 500 W selama 20 menit. Didinginkan labu
hingga suhu kamar setelah reaksi selesai, kemudian
ditambahkan 0,5 mL larutan buffer fosfat pH 7,2.
Dilakukan ekstrasi menggunakan 6 mL air sebanyak 3
kali (3 x 6 mL air) di dalam tabung reaksi bertutup 15
mL menggunakan pipet. Digabungkan fasa organik
hasil ekstrasi dan dikeringkan dengan garam MgSO
4

anhidrat yang dilanjutkan dengan penyaringan.
Diuapkan pelarut dari larutan fasa organik dengan
rotary evaporator. Ditimbang residu berwarna putih
kekuningan dan diukur titik lelehnya (titik leleh
sekitar 70-73C).

3. HASIL DAN PEMBAHASAN

Massa produk diperoleh : -
Titik leleh produk : -

Reaksi Mannich adalah reaksi senyawa organik
yang melibatkan formaldehid atau aldehid sederhana
lainnya dengan keton yang memiliki paling sedikit
satu hidrogen alfa untuk membentuk enol yang
bersifat nukleofil. Reaksi Mannich dilanjutkan dengan
mereaksikan enol dengan ammoniak atau amina
primer atau amina sekunder, dan dengan katalis asam.
Reaksi Mannich merupakan reaksi kondensasi karena
dalam prosesnya terdapat pelepasan molekul air.
Produk dari reaksi ini adalah amino-keton yang
merupakan hasil adisi satu molekul formaldehid dan
satu molekul amina terhadap keton
[2]
. Katalis yang
digunakan dalam percobaan kali ini adalah
organokatalis asam amino L-Prolin
[3,4]
. Campuran
senyawa ini dipanaskan dalam Microwave Reactor
pada suhu 60C dan daya 500 W selama 20 menit,
pemanasan ini dilakukan untuk menjalankan reaksi
karena Reaksi Mannich kali ini bersifat endoterm.
Reaksi ini membutuhkan energi untuk terjadi, energi
yang diberikan pada percobaan kali ini berasal dari
energi kalor, yaitu dari pemanasan dari Microwave
Reactor. Dengan adanya organokatalis (senyawa
organik yang dapat dijadikan katalis) L-Prolin, energi
yang diperlukan untuk terjadinya reaksi tidak sebesar
energi yang diperlukan tanpa katalis L-Prolin. Jumlah
dari katalis L-Prolin yang ditambahkan dalam reaksi
ini tidak terlalu berpengaruh pada jumlah produk
reaksinya karena meskipun hanya dengan sedikit
katalis (sub-stoikiometrik) yang ditambahkan, produk
yang didapatkan tetap akan sama banyak. Tetapi tentu
saja hal ini tidak berlaku jika perbandingan antara
campuran reaktan dengan L-Prolin terlalu ekstrem
(misalkan hanya 1 mg untuk campuran reaktan orde
kilogram). Kecepatan laju reaksi dari reaksi kimia
dengan organokatalis akan meningkat dengan adanya
senyawa organik yang mengandung atom karbon,
hidrogen, sulfur, dan unsur non-logam lainnya. Semua
organokatalis mampu membentuk ikatan kovalen
sementara. Organokatalis yang umum digunakan
seringkali adalah senyawa alam dan amina sekunder
untuk kiral katalisnya. Organokatalis merupakan
senyawa organik yang bukan berupa makromolekul,
keuntungan dari organokatalis yaitu tidak sensitif
terhadap kelembaban udara dan oksigen, mudah
didapatkan, harga yang tidak mahal, dan ramah
lingkungan (toksisitas rendah karena tidak ada logam
yang terlibat)
[5]
. Senyawa Prolin sebagai organokatalis
memiliki tingkat transformasi enantioselektif yang
sangat tinggi, berbagai turunan dari senyawa Prolin
telah membuktikan kehebatan organokatalis ini
dengan penggunaannya mentransformasi senyawa
karbonil yang dipercaya terdapat iminium (ion imina)
terlibat di dalam reaksinya
[6]
.


Gambar 2. Struktur L-Prolin

Setelah dikeluarkan dari Microwave Reactor dan
didinginkan, ditambahkan buffer fosfat pH 7,2 ke
dalam campuran dengan tujuan menjaga pH larutan
agar tetap netral (sekaligus menetralkan keasaman dari
katalis pada saat reaksi dalam Microwave Reactor)
sebelum dilakukannya ekstrasi.
Ekstrasi dilakukan dengan menggunakan pelarut
air, air sendiri merupakan pelarut yang bersifat sangat
polar. Produk dari percobaan Reaksi Mannich kali ini
memiliki kepolaran yang mirip dengan etil astetat,
maka dari itu ditambahkan etil asetat sebagai pelarut
agar -amino-karbonil (produk) akan berada pada fasa
organik. Etil asetat pun memiliki sifat volatil dan
memiliki titik didih yang tidak terlalu tinggi sehingga
akan mudah diuapkan dari campuran larutannya.
Ekstrasi dengan air dilakukan dengan tujuan menarik
senyawa-senyawa selain produk ke fasa air (senyawa-
senyawa yang memiliki sifat polar), sehingga hanya
produk yang tersisa dalam fasa organik (pelarut etil
asetat). Ekstrasi dilakukan dengan 3 x 6 mL air, tidak
dengan 1 x 18 mL air dikarenakan ekstrasi yang
dilakukan berkali-kali akan memiliki efisiensi ekstrasi
yang lebih tinggi dibandingkan dengan satu kali
ekstrasi karena jika dilakukan ekstrasi berkali-kali,
jumlah zat yang mengalami kontak dengan permukaan
(perbatasan) antara fasa organik dengan fasa air akan
lebih banyak, sehingga jumlah zat yang terpartisi pada
fasa yang lebih baik (fasa organik dalam percobaan
ini) dalam melarutkan akan lebih banyak. Fasa
organik yang diperoleh digabungkan lalu ditambahkan
dengan garam MgSO
4
anhidrat, garam anhidrat ini
akan menyerap setiap molekul air yang mungkin ada
dalam fasa organik membentuk garam hidratnya
(MgSO
4
. xH
2
O). Air perlu dikeluarkan karena
molekul air tersebut mensolvasi senyawa-senyawa lain
(pengotor) yang mungkin ada dan zat pengotor
tersebut akan tersisihkan bersama air. Adanya pelarut
air juga akan lebih sulit diuapkan dibandingkan
dengan etil asetat, dan dapat membuat produk yang
didapat agak basah sehingga sulit untuk ditentukan
berat produk diperoleh yang sebenarnya.
Penguapan pelarut (etil asetat) dilakukan untuk
membentuk residu padatan yang diharapkan adalah
produk akhir dari Reaksi Mannich, yaitu -amino-
karbonil. Berikut mekanisme reaksi dari percobaan ini

Gambar 3. Mekanisme Reaksi Mannich
(7)


Pasangan elektron bebas pada atom nitrogen pada
gugus amina pada senyawa anilin akan menyerang
karbon alfa dari formaldehid yang bermuatan parsial
positif karena elektronnya cenderung tertarik pada
atom O yang bersifat elektronegatif (terpolarisasi) dan
atom O pada gugus formaldehid akan bermuatan
terprotonasi menjadi hidroksi akibat adanya katalis
asam dan akan membentuk ion imina (dikenal juga
sebagai basa Schiff
[8]
) dengan nama N-
metilenbenzenaminium. Hidrogen alfa (H-) pada
sikloheksanon akan diserang oleh pasangan elektron
bebas dari basa konjugat (dari katalis asam) untuk
kembali membentuk asam kembali. Akibat
deprotonasi pada sikloheksanon, karbon yang
langsung mengikat gugus keton akan membentuk
ikatan rangkap dengan karbon yang mengalami
deprotonasi, proses ini disebut tautomerisasi.
Sikloheksanon yang mengalami tautomerisasi
menjadi anion enolatnya akan membuat elektron dari
ikatan rangkap menyerang sisi Si dari ion imina dan
akan menghasilkan basa Mannich bermuatan netral,
yaitu -amino-karbonil dengan nama (S)-2-
((fenilamino)metil)sikloheksanon. Reaksi Mannich
merupakan suatu contoh adisi nukleofilik suatu amina
terhadap karbonil yang disusul oleh dehidrasi menjadi
basa Schiff. Basa Schiff merupakan turunan dari
anilin, yang adalah sebuah gugus fungsi elektrofil
yang mengandung ikatan rangkap antara atom karbon-
atom nitrogen dengan atom nitrogen yang terhubung
pada alkil atau aril (non-hidrogen), ikatan pada
nitrogen membuat basa Schiff menjadi imina yang
stabil. Basa Schiff ini akan bereaksi melalui reaksi
adisi elektrofilik dengan senyawa yang mengandung
proton bersifat asam (enol). Dalam Reaksi Mannich,
amina primer atau sekunder atau ammonia berfungsi
juga sebagai pengaktifasi formaldehid. Amina tersier
tidak dapat digunakan karena ketidakadaan atom
hidrogen yang terikat pada atom N yang digunakan
untuk membentuk intermediet basa Schiff.
Sintesis yang dilakukan kali ini adalah sintesis
enantioselektif (dikenal juga sebagai sintesis kiral atau
sintesis asimetrik). Sintesis ini didefinisikan oleh
IUPAC sebagai suatu reaksi kimia dimana satu atau
lebih unsur yang bersifat kiral terbentuk pada substrat
molekul yang akan menghasilkan produk stereoisomer
(enantiomer atau diastereomer) pada jumlah yang
tidak sama. Atau lebih mudah dipahami sebagai
sintesis suatu senyawa oleh metoda yang lebih
cenderung pada salah satu produk enantiomer atau
produk diastereomer saja. Sintesis enantioselektif
dapat dicapai jika organokatalis yang digunakan
bersifat kiral.
Sebuah nukleofil dalam adisi nukleofilik dapat
berikatan dengan karbon pada gugus karbonil melalui
dua sisi yang berbeda. Dua sisi yang berbeda itu
adalah sisi Re dan sisi Si, sisi Re dapat dianggap sisi
luar (bagian depan) dari kertas, sedangkan sisi Si
dapat dianggap sisi dalam (bagian belakang) dari
kertas. Produk yang dihasilkan akan memiliki notasi R
atau S sesuai aturan prioritas Cahn-Ingold-Prelog
(CIP) dan bergantung jumlah atom kiral pada senyawa
tersebut
[9]
. L-prolin akan mengkatalis penyerangan
pada sisi Si kepada imina oleh intermediet aldehid
enamin dan menghasilkan L-asam amino
[10]
. Produk
dari sintesis enantioselektif ini dapat berubah sesuai
dengan modifikasi dari katalis asam amino yang
digunakan.
Pada percobaan ini, tujuan dari percobaan yang
dikehendaki tidak dicapai karena tidak diperolehnya
rendemen maupun titik leleh dikarenakan hasil
ekstrasi yang dilakukan setelah dipanaskan dengan
microwave reactor sangat sedikit, sedangkan
pelarutnya perlu diuapkan sehingga semakin sedikit.
Padatan yang diperoleh jumlahnya (berat) tidak
terdeteksi oleh alat timbang dan juga terlalu sedikit
untuk dilakukan pengujian titik leleh terhadap produk.
Beberapa faktor penyebab hal ini adalah ketidak
sesuaian pengaturan suhu dan waktu pada Microwave
Reactor, diduga pemanasan yang dilakukan untuk
melakukan reaksi terlalu lama. Selain itu ekstrasi yang
dilakukan juga tidak sempurna serta kesalahan acak
seperti kesalahan baca tanda batas alat ukur, proses
penuangan yang tidak sempurna, dan temperatur-
tekanan ruangan yang tidak konstan dan tidak ideal
selama praktikum juga mempengaruhi jumlah
perolehan produk.
Aplikasi dari reaksi Mannich ini adalah sintesis
senyawa natural seperti peptida, nukleotida,
antibiotik, dan alkaloid yang dapat digunakan sebagai
senyawa medis
[11]
. Reaksi ini merupakan tahapan
kunci dalam sintesis berbagai produk yang berkaitan
dengan farmasi dan produk natural, reaksi ini sangat
berperan dalam perkembangan kimia medis. Basa
Mannich dan turunannya juga memiliki banyak
kegunaan, diantaranya adalah perlindungan in-plant
pada cat dan polimer, sebagai sitostatis pada terapi
kanker, pembuatan obat analgesik, antiparkinson,
neuroleptik, anastetik, antihipertensi, dan banyak
lagi
[12]
.

4. KESIMPULAN

Dalam percobaan ini, tujuan yang diharapkan tidak
tercapai, sehingga produk yang diperoleh tidak
teruji titik lelehnya.

UCAPAN TERIMAKASIH

Dalam menyelesaikan laporan ini, penulis
banyak mendapat bantuan, doa, serta dukungan
dari berbagai pihak. Sebagai bentuk rasa syukur
kepada Tuhan YME, penulis ingin menyampaikan

terima kasih dan penghargaan kepada: Dr. Deana
Wahyuningrum selaku dosen pembimbing
praktikum organik atas arahan dan bimbingan yang
beliau ajarkan pada penulis; Dr.rer.nat. Didin
Mujahidin selaku dosen pengajar kimia organik atas
segala ilmu yang beliau ajarkan pada penulis;
Kedua orang tua tercinta, atas segala doa, cinta,
kasih sayang, motivasi terbaik yang selalu
menyertai dalam kondisi apapun dan dimanapun
berada; Asisten praktikum atas perhatian dan ilmu
yang telah diberikan selama praktikum pada
penulis; Rekan praktikum kelompok 3 sekaligus
teman yang inspiratif untuk kebersamaan, inspirasi,
dan motivasi selama menimba ilmu di ITB; Pihak-
pihak lain yang ikut membantu namun tidak bisa
disebutkan satu per satu oleh penulis, baik yang ikut
terlibat secara langsung maupun tidak langsung
dalam penulisan laporan ini.






DAFTAR PUSTAKA

[1]http://www.adichemistry.com/organic/namedreac
tions/mannich/mannich-reaction-1.html
[2]http://www.chemtube3d.com/Enolates%20with%
20aldehydes%20and%20ketones%20(Aldol%
20 Reaction)%20-
%20Mannich%20reaction.html
[3]http://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/summary/summ
ary.cgi?cid=145742
[4]http://www2.chemistry.msu.edu/courses/cem958/
FS04_SS05%5CSanyal.pdf
[5]List, B. (2007). Introduction: Organocatalysis.
Journal of the American Chemical Society 107
(12): p.5413-5415
[6]http://www.organic-
chemistry.org/topics/organocatalysis.shtm
[7]http://www.organic-
chemistry.org/namedreactions/mannich-
reaction.shtm
[8]http://chemwiki.ucdavis.edu/Organic_Chemistry/
Organic_Chemistry_With_a_Biological_Emp
hasis/Chapter_11%3A_Nucleophilic_carbonyl
_addition_reactions/Section_11.6%3A_Imine
_(Schiff_base)_formation
[9]http://classes.yale.edu/chem220/STUDYAIDS/is
omers/ReSiFolder/ReSi.html
[10]Cordova, A.; Watanabe, S.; Tanaka, F.; Notz,
W.; Barbas, C. F., III (2002). A Highly
Enantioselective Route to Either
Enantiomer of Both - and -Amino
Acid Derivatives. Journal of the American
Chemical Society 124 (9): p.18661867.
[11]http://www.biologie.uni-hamburg.de/b-
online/library/newton/Chy251_253/Lectures/
Mannich/MannichReactions.html
[12]Arend, M.; Westermann, B.; Risch, N. (1998).
Modern Variants of the Mannich Reaction.
International Chemical Journal 37: p.1044-
1070.