SPIRONOLACTONE

Daniel P Tarigan
Departemen Kardiologi dan Kedokteran Vaskuler
Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara
Medan

1

Aldosterone disintesis pada mitochondria di zona sel glomerolus dari kelenjar
adrenal

progestron Angiotensin II
deoxycorticosterone Ion Potassium
corticosterone ACTH
aldosterone
2
kolesterol
sintesis

Aldosterone memainkan peranan penting di dalam reabsorbsi sodium dan air,
dan juga ekskresi potassium di dalam sel epitelial dari collecting tubule ginjal
melalui aktivasi cytosolic mineralcorticoid receptor (MR)
Sebelumnya dipercaya bahwa peran utama dari aldosteron adalah untuk
meningkatkan volume ekstraseluler setelah absorbsi dari sodium di bagian
distal tubulus renalis. Dan sebagai hasilnya akan meningkatkan tekanan darah
sebagai suatu terminal effecter dari Renin-Angiotensin-Aldosterone-Sistem
(RAAS).











Atas dasar inilah peneliti mengembangkan suatu antagonis dari reseptor Mineralcorticoid
(MRA) di dalam hal ini adalah spironolactone
3




4
RASIONALITAS BLOKADE ALDOSTERONE
HIPERTENSI



A
L
D
O
S
T
E
R
O
N
E
meningkatkan pembuluh darah,

perantara terhadap kenaikan volume cairan ekstraseluler

vasokonstriksi.

bekerja pada sel epitel di tubulus distal dan collecting
tubulus ginjal yang meningkatkan reabsorbsi dari sodium
dan ekskresi potassium.
5

berkolerasi terhadap insidensi,resistensi,dan
obesitas dan juga obstructive sleep apnea
terkait hipertensi

5
Framingham Study
Prevalensi adanya hiperaldosteronisme sekitar
17%-23% pada pasien dengan resistensi hipertensi

pasien dengan hipertensi dan hiperaldosteron memiliki rata-rata yang lebih tinggi
terhadap atrial fibrilasi, myocardial infarct dan stroke.

terapi tambahan dengan spironolactone selama 6 bulan terhadap diuretic dan
ACE Inhibtor menurunkan tekanan darah sistolik dan diastolik sebesar 25 dan
12 mmHg
RASIONALITAS BLOKADE ALDOSTERONE
6
RASIONALITAS BLOKADE ALDOSTERONE
Kardiovaskular

7
RASIONALITAS BLOKADE ALDOSTERONE
RALES Study
spironolactone dosis 25mg/hari menurunkan angka kematian
hingga 30% dalam 24 bulan ketika digunakan bersamaan dengan
terapi ACE Inhibitor dan loop diuretic
Aldosterone antagonist juga meningkatkan remodeling struktural LV
dengan meningkatkan LV EF dan menurunkan LV end-diastolic dan end-
sistolic volume ketika diukur dengan echocardiografi
Terapi dengan spironolactone (>6bulan) memperbaiki remodeling dari
LV dengan mengurangi posterior LV wall thickness dan memperbaki
relaksasi dari LV
blokade dari aldosterone dapat mengurangi fibrosis pada kerusakan jantung,
mengurangi fibrosis aortic, dan meningkatkan compliance dari kedua arteri
besar seperti halnya fungsi endotelial
8
RASIONALITAS BLOKADE ALDOSTERONE
spironolactone mengurangi pergantian kolagen pada jantung dan pembuluh
darah, meningkatkan efek kontrol (heart rate) ,mengurangi ventrikuler aritmia,
memperbaiki fungsi endotel dan dilatasi pembuluh darah
Perbaikan ini mulai terlihat setelah 2-3 bulan pengobatan
9
RASIONALITAS BLOKADE ALDOSTERONE
Penyakit Ginjal Kronis
penggunaan eplerenon ataupun spironolactone bersamaan dengan
ACE inhibitor ataupun ARB secara signifikan menurunkan eksresi
protein 24jam dibandingkan dengan terapi tunggal
Hiperaldosteronisme
MRA efektif untuk pengobatan pada berbagai bentuk
hiperaldosteronisme termasuk hiperplasia adrenal, adenoma
adrenal, dan glucocorticoid-remediable aldosteronisme. Untuk
terapi ini biasanya dibutuhkan dosis yang lebih tinggi dari terapi
untuk hipertensi
SPIRONOLACTONE
10
Farmakokinetik
kompetitor ikatan dari reseptor pada lokasi aldosterone-
dependent sodium-potassium exchange di bagian distal
convulated renal tubule
mengakibatkan kenaikan jumlah dari sodium dan air yang
diekskresikan,dimana potasiium ditahan/disimpan
spironolactone menghambat pertukaran sodium terhadap
potassium di distal tubulus renalis dan membantu untuk
mencegah kehilangan potassium
Spironolactone dan metabolitnya berikatan dengan
protein plasma. Metabolit-metabolitnya
diekskresikan terutama di urin dan empedu
17-hydroxy-7-mercapto-3-oxo-17-pregn-4-
ene-21-carboxylic acid--lactone acetate
11


Terapi awal

Evaluasi K
+
tiap 4 minggu dan per minggu pada pasien dengan GFR< 60 dan DM



12
Farmakologi Klinis
K
+
<5.0 mEq/L dan serum kreatinin 2.5mg/dl
untuk laki-laki dan 2.0mg/dl pada wanita
Pada hipertensi, penggunaan spironolactone dilanjutkan hingga setidaknya 2
minggu sejak respon maksimun tidak tercapai.Oleh karena itu dosis harus
disesuaikan dengan respon klinis pasien
Pada studi yang dilakukan oleh Dmitry et all, penggunaan dosis
spironolactone 50-200 mg terbukti aman









Sebagai suatu diuretik spironolactone harus diteruskan setidaknya selama 5
hari sejal terapi awal.
13
Dosis dapat dititrasi dengan evaluasi setiap 4-6 minggu hingga didapat
efek yang diharapkan
Untuk edema pada orang dewasa termasuk dalam hal CHF, sirosis hepatic,
dan nefrotik syndrome, dosis inisial dimulai dengan 100mg dalam dosis
tunggal atau terbagi, namun rentang dosis mulai dari 25-200mg/hari









Ginekomasti Berkurangnya ekskresi dari Teratogenik
Gangguan ereksi potassium
Gangguan menstruasi
14
EFEK SAMPING
Fungsi seksual Fungsi seksual
Kehamilan




Perdarahan lambung leukopenia demam
Tukak lambung trombositopenia urtikaria
Gastritis reaksi anafilksis
Diare vaskulitis
Mual
muntah
15
EFEK SAMPING
Digestive Hematologi Hipersensitif









leg cramps letargi cholestatic/
gangguan mental hepatocelluler toxic
ataksia (jarang)
nyeri kepala
16
EFEK SAMPING
Muskuloskletal Sistem saraf
Liver








gangguan ginjal Steven Johnson Syndrome
Termasuk gagal ginjal Toxic epidermal Necrolysis
alopecia
pruritus
17
EFEK SAMPING
Ginjal
Kulit
Spironolactone dikontra-indikasikan pada pasien dengan anuria, acute renal
insfisiensi, kerusakan yang dignifikan dari fungsi ekskresi renal,
hiperkalemia, addisons disease dan kondisi lainnya yang terkait dengan
hiperkalemia dan penggunaan bersamaan dengan eplerenone
18
KONTRA INDIKASI
Ace Inhibitor
meningkatkan resiko hiperkalemia berat.

Angiotensin II antagonis, aldosterone blockers, heparin, low molecular
weight heparin
meningkatkan resiko hiperkalemia berat

Alcohol, barbiturate, dan narkotika
Meningkatkan terjadinya hipotensi ortostatik

Kortikosteroid, ACTH
Meningkatkan resiko hipokalemia
19
INTERAKSI OBAT
Pressoe amines ( norepinephrine)
Spironolactone mengurangi respon vascular terhadap epinephrine.

Skletal muscle relaxants, nondepolarizing ( tubocurarine )
Meningkatkan respon terhadap muscle relaxan pada penggunaan bersamaan dengan
spironolactone

Lithium
Lithium sebaiknya tidak diberikan bersamaan dengan diuretic, karena mengurangi
bersihan ginjal terhadap lithium sehingga meningkatkan resiko toxic dari lithium

NSAID
Pada beberapa pasien pemberian NSAID dapat megurangi efek diuretic dan efek
anihipertensi dari loop diuretic, diuretic hemaat kalium, dan thiazide. Kombinasi
spironolactone dengan indometachine meningkatkan resiko hipekalemia
20
INTERAKSI OBAT
Digoxin
Spironolactone meningkatkan waktu paruh dari digoxin. Sebagai hasilnya
terjadi peningkatan kadar digoxin dan munculnya gejala keracunan digoxin.
Lebih baik untuk menurunkan dosis dari digitalis ketika diberikan bersamaan
dengan spironolactone.

Cholestyramine
Hiperkalemic metabolic acidosis dilaporkan terjadi pada penggunaan
bersamaan dengan spironolactone
7



21
INTERAKSI OBAT
Studi terkini memperlihatkan besarnya peranan aldosterone terhadap
penyakit kardiovascular.
Lebih lanjut peranan aldosterone tidak hanya terbatas pada efeknya sebagai
pertukaran ion pada jaringan epitelial tetapi juga nonepitelial.
Studi juga telah menunjukkan berbagai efek negatif dari aldosterone mulai
dari vascular fibrosis, renal disease, dan trombogenic.
Untuk melawan efek negatif dari aldosteron, telah ditemukan suatu
aldosterone receptor antagonist yang dalam hal ini adalah spironolactone.
Bukti ilmiah menunjukkan bahwa blokade reseptor mineralcorticoid
merupakan suatu target terapeutik yang menjanjikan untuk pencegahan
penyakit-penyakit kardiovaskular dan gagal jantung
22
KESIMPULAN
Terima kasih