Anda di halaman 1dari 4

1

Evaluasi ketersediaan
hayati sediaan farmasi
I M. A. Gelgel Wirasuta
Studi Ketersediaanhayati
Ketersediaanhayati menunjukkan kinetik dan
perbandingan kadar zat aktif yang mencapai
sistem sistemik terhadap laju obat yang
diberikan
Laju (rate)
Intensitas (extent)
Alasan utama dilakukan studi bioekivalen
adalah karena produk yang dinyatakan
ekivalen farmasetik tidak memberi efek
terapetik yang sama pada penderita
Profil kuantitatif ketersediaanhayati
Dalam perencanaan sediaan farmasetik berbagai faktor perlu
dipertimbangkan guna mencegah hal yang tidak dinginkan, maka
diperlukan EVALUASI KETERSEDIAANHAYATI
0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
0 60 120 180 240
waktu
k
o
n
s
e
n
tr
a
s
i (
g
/m
l
)
Max Efect Cons
Min Efect Cons
-0,5
0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
3,5
4
0 60 120 180 240
waktu
k
o
n
s
e
n
tr
a
s
i (
g
/m
l
)
Max Efect Cons
Min Efect Cons
Kesetaraan
Kesetaraan farmakoklinik
Dua obat dengan molekul berbeda tetapi mempunyai aktivitas intrinsik yang
sama dan secara in vivo bekerja pada subtrat molekul aktif yang sama
Kesetaraan kimia
Dua obat umumnya dengan sifat fisiko-kimia yang sama, diberikan dalam dosis
yang sama dan bentuk sediaan yang hampir mirip
Kesetaraan farmasetik
Kesetaraan antara dua bentuk sediaan yang sama dengan zat aktif dan dosis
lazim yang sama. Kesetaraan ini harus memenuhi FARMAKOFE
Kesetaraan biologik (bioequivalen)
Obat memiliki kesetaraan kimia atau farmasetik, yang bila diberikan dengan
posologi yang sama dan mengacu pada kadar obat dalam darah, menunjukkan
kriteria ketersediaanhayati yang sama pada setiap individu
Kesetaraan klinik atau terapetik
Obat dengan kesetaraan farmakologik, kimia, atau farmasetik, yang bila
diberikan pada subjek yang sama dan dengan posologi yang sama akan
memberikan efektivitas terapetik yang sama dan terkendali serta mempunyai
toksisitas yang sama.
Produk obat dikatakan ekivalen terapetik jika:
Ekivalen farmasetik
Ekivalen biologik
Berlabel yang cukup
Difabrikasi memenuhi ketentuan GMP fabrikasi yang baik
Kesetaraan Biologik
vs
Kesetaraan Terapetik
Obat A Obat B
Efek
Pendekatan efek yang sama ditentukan oleh
Kesetaraan biologik, tetapi tidak cukup untuk
menyatakan kesetaraan terapetik karena kesetaraan
terapetik tergantung pada faktor obat dan penderita
EVALUASI BIOAVAILABILITAS
Kendala-kendala
Tinjauan multi disiplin
Pemahaman kinetika dan biometabolisme zat
aktif
Pemahaman dalam fase disposisi obat
Pemahaman metode analisis dengan kehandalan tinggi
Penerapan protokol percobaan yang ketat
Padat modal
Objek percobaan umumnya manusia
(masalah etik)
2
Tujuan studi kesetaraanhayati
Pengembangan obat baru: menentukan cara
pemberian dan bentuk sediaan suatu obat baru
Setelah keputusan dibuat obat baru: penetapan mutu
dan pengaturan kondisi pemakaian sebagai fungsi
dari keadan penderita
Berkaitan dengan Undang-Undang:
Untuk memastikan kesetaraan mutu obat yang diteliti
dengan mutu obat sejenis yang dihasilkan pabrik lain,
sehingga memungkinkan penggantian obat
Sebagai syarat agar obat dapat dipasarkan
Jaminan keselamatan konsumen
Availabilitas Relativ dan Absolut
Pada pemberian zat aktif secara iv akan
diperoleh nilai ketersediaanhayati absolut,
obat langsung masuk pada sistem sirkular
Ketersediaanhayati relatif, ketersediaan
dalam sistemik suatu produk obat
dibandingkan dengan suatu standar yang
diketahui
Disain / Pemilihan Keadaan Percobaan
1. Pemilihan subyek
Manusia sehat, sakit, dan juga pada berbagai jenis
hewan
2. Pemilihan cara pemberian
Dosis tunggal / ganda
Protokol pemerian obat
3. Pemilihan elemen analisis
Molekul kimia yang dianalisis (Zat aktif tidak berubah
atau metabolitnya)
Spesimen (darah, ekstraksta, urin)
Frekuensi pengambilan spesimen
4. Analisa data percobaan
Disain / Pemilihan Keadaan Percobaan
Pemilihan subyek
Subyek
Manusia sehat merupakan subyek ideal yang peka terhadap perubahan
minimal salama penelitian
Manusia sakit,
Hewan:
Untuk percobaan pendahuluan
Obat yang memberi efek ketergantungan
Masalah yang timbul pada subyek manusia
Etik
Resiko terjadi interaksi obat
Resiko perubahan molekul obat secara interinsik
DIPERLUKAN KONTROL KESEHATAN TERUTAMA PADA
FUNGSI ORGAN SUBYEK
Kriteria pemilihan subyek:
Kriteria kelompok (umur, jenis kelamin) yang jelas
Pemeriksaan klinik lengkap
Subyek harus memiliki catatan pemeriksaan:
Tidak menanggung resiko khusus pada saat penelitian
Tidak memberikan keragaman hasil penelitian yang luas
Cuplikan memenuhi kreteria percobaan biologik
Dosis Tunggal
Keuntungan: cepat pengerjaan sehingga lebih nyaman buat subyek, jumlah obat sedikit,
Kerugian:
tidak mewakili waktu pengobatan sebenarnya,
jumlah data tidak cukup banyak untuk ekstrapolasi sebagai model farmakokinetik, mungkin
menimbulkan bias eksptrapolasi
Dosis Ganda
Keuntungan:
Subyek sudah terbiasa dengan kondisi percobaan
Cukup data untuk ekstrafolasi fungsi farmakokinetik dengan kesalahan minimal
Analitik lebih mudah karena jumlah analit lebih besar dalam tubuh
Kerugian: Umumnya minimal
Posologi: menjadi pertimbangan mendasar
Protokol Pemberian Obat
Kronologi:
Jadwal pemberian obat: jadwal ditetapkan untuk menghindari pengaruh kronobiotik
Rentang waktu pemberian obat: pengulangan dosis tunggal diharap sudah terjadi
klearance secara sempurna
Aturan pakai obat:
Subyek penelitian:
menghindari interaksi dengan makanan puasa 12 jam sebelum uji
Tidak mengkonsumsi obat lain sebelum uji untuk mencegah interaksi obat
Disain / Pemilihan Keadaan Percobaan
Pemilihan cara pemberian
Analit:
Senyawa induk atau metabolitnya
Spesimen
Darah: spesimen yang paling ideal
Urin
Tahapan analis
Disain / Pemilihan Keadaan Percobaan
Pemilihan elemen analisis
3
Metode Penilaian Bioavailabilitas
Bergantung pada
Tujuan studi
Metode analisis penetapan kadar obat
Sifat produk obat
Parameter-parameter penting:
Data plasma:
Waktu konsentrasi plasma(darah) mencapai puncak (t
maks
)
Konsentrasi plasma puncak (Cp
maks
)
Area di bawah kurva kadar obat dalam plasma-waktu (AUC)
Data Urin:
Jumlah kumulatif obat yang diekskresi dalam urin (D
u
)
Laju ekskresi obat dalam urin (dD
u
/dt)
Waktu untuk terjadi ekskresi obat maksimum dalam urin (t

)
Efek farmakologi akut
Pengamatan klinik
Data Plasma
t
maks
: menggambarkan perkiraam laju absorpsi zat aktif menuju
sistem sistemik
Bila t
maks
menjadi kecil berarati sedikit waktu diperlukan
untuk mencapai konsentrasi plasma puncak jalu absorpsi
obat tinggi
Cp
maks
:
pentunjuk bahwa obat cukup diabsorpsi secara sistemik
untuk memberi suatu perspon terapetik
memberi petunjuk kemungkinan adanya kadar toksik obat
AUC:
mencerminkan jumlah total obat aktif yang mencapai
sirkulasi sistemik.
AUC tidak selalu berbanding lurus dengan dosis,
penyimpangan apabila terjadi kejenuhan eliminasi obat
Hubungan Dosis vs AUC
A
B
C
0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
0 60 120 180 240
waktu
k
o
n
s
e
n
tr
a
s
i (
g
/m
l)
0
500
1000
1500
2000
2500
200 400 600 800 1000
Dosis
A
U
C
Dosis
A
U
C
Data Urin
Agar diperoleh perkiraan yang sahih,
maka obat harus diekskresi dalam
jumlah yang bermakna di dalam urin
dan cuplikan urin harus dikumpulkan
secara lengkap
D
u

berhubungan langsung dengan


jumlah total obat terabsorpsi
Obat tereliminasi sempurna pada
titik C, dimana konsentrasi
plasma mendekati nol, sehingga
diperoleh jumlah maksimum obat
diekskresi dalam urin D
u

, bagian kurva A-B, berkaitan


dengan laju absorpsi obat, sedang
titik C dikaitkan dengan waktu total
yang diperlukan untuk oabsorpsi dan
ekskresi secara sempurna
Data Urin
dD
u
/dt pemahaman grafik
laju ekskresi obat akan
memberi gambaran
tentang kurva kadar obat
dalam plasma-waktu
Pada grafik laju ekskresi
maksimum berada pada
titik B, sedangkan laju
ekskresi minimum terletak
pada titik A dan C.
Efek Farmakologik Akut
Gambaran biovailabilitas dapat diperoleh dari
gambaran kurva efek farmakologik akut-
waktu
Efek farmakologik akut:
Diameter pupil
Kecepatan denyut jantung
Tekanan darah
Kurva efek farmakologi akut waktu dapat
digunakan untuk menentukan biovailabilitas
memerlukan adanya kaitan dosis-respons.
4
Respons klinik
Perubahan respons klinik ditentukan oleh perbedaan
farmakokinetik dan farmakodinamik obat antar
individu
Asumsi: produk dengan bioequivalen diperkirakan
mempunyai respons obat yang sama
Perbedaan respons klinik pada produk bioeqivalen
mungkin disebabkan oleh faktor farmakodinamik
(ikatan obat dengan reseptor)
Faktor yang berpengaruh pada farmakodinamik:
Umur, toleransi obat, enteraksi obat dan faktor-faktor
patopsiologik yang tidak diketahui
Tiga obat dengan dosis
yang sama dibuat
dengan formulasi
berbeda
Dari hasil uji
bioavailabilitas
menunjukkan:
Formula A lebih cepat
diabsorpsi dari B,
tmaks A < B:
AUC
A
=AUC
B