La obesidad

La obesidad se produce por un desequilibrio prolongado en el balance energtico, entre la

ingestacalrica y el gasto energtico. Un exceso en la ingesta calrica que no vaya acompaado de
un aumento del gasto energtico conduce a un aumentde la grasa corporal. El gasto energtico
puede disminuir por falta de ejercicio fsico, por disminucin del metabolismo basal
(hipotiroidismos), de la termognesis o por una combinacin de todos estosfactores. La mayora de
nuestros esfuerzos por reducir la grasa corporal se centran en la reduccin
de la ingesta y la firme adhesin a una dieta hipocalrica. Sin embargo, nuestro organismo se adap-
ta rpidamente a la restriccin calrica, reduciendo el gasto energtico y dificultando la prdida de
grasa corporal, como es bien conocido en los fracasos de las dietas de adelgazamiento, cuando se
alcanza una prdida de peso de aproximadamente el 10% del valor inicial.

Existe evidencia de que el gasto energtico es unimportantsimo modulador de la cantidad de teji-
do adiposo en cada individuo. Los experimentos del grupo de Danforth en los aos 70 mostraron
que individuos normales sometidos a la misma dieta hipercalrica y con un nivel de actividad
similar presentaban una enorme variabilidad en la ganancia de peso y en la recuperacin del peso
inicial al volver a una dieta restringida. Es decir, existen grandes variaciones entre individuos en la
regulacin del balance entre ingesta y gasto energtico, de modo que el organismo parece regular
de modo individual la cantidad de grasa corporal almacenada.

Se postul la existencia de molculas producidas por los adipocitos que funcionaran como
adipostatos, regulando el nivel de grasa corporal. Los ltimos hallazgos sobre la fisiologa del
tejido adiposo nos indican que dicha apreciacin era cierta y que, no una, sino varias molculas
actan para
controlar de modo especfico el balance energtico y la cantidad de grasa corporal.

El balance energtico es el conjunto de mecanismos fisiolgicos que contribuyen a mantener un
equilibrio entre la ingesta calrica y el gasto energtico. stos son capaces de mantener el peso
corporal en unos lmites muy estrechos, a pesar de las grandes variaciones tanto en la ingesta
calrica como en el gasto energtico. Todo ello nos indica que existen potentes mecanismos
homeostticos encargados de mantener el peso corporal, de forma semejante a como ocurre con
otras constantes biolgicas, como la temperatura corporal. Existen situaciones patolgicas, como la
obesidad, donde la capacidad de regulacin del sistema se sobrepasa y su eficacia disminuye
sensiblemente frente a estos cambios, crendose resistencias en las respuestas fisiolgicas.

En esta revisin analizaremos los componentes del gasto energtico, con especial nfasis en la
termognesis, examinando el papel de las hormonas tiroideas sobre los distintos componentes del
gasto energtico. Es bien sabido que en el hipertiroidismo existe una disminucin acusada del peso
corporal y bajada de los lpidos y el colesterol.
PREVALENCIA
La obesidad es el trastorno nutricional ms prevalente en Chile. La Encuesta
Nacional de Salud (2003) en una muestra de 3.619 individuos mayores de 17 aos, mostr que el
61,3% tenan un exceso de peso, incluyendo un 23,3% de pacientes obesos. La distribucin
muestra que es mayor en mujeres, que aumenta con la edad y que es ms prevalerte en poblacin
de menor nivel socioeconmico y escolaridad.


ETIOPATOGENIA
Para que un individuo aumente su masa grasa es indispensable que tenga (o
haya tenido) un Balance Calrico Positivo. Los mecanismos para tener esta condicin son slo
dos: aumento de la ingesta alimentaria (energtica) o una disminucin del gasto calrico. Lo ms
frecuente es que en los pacientes pacientes concurran ambos mecanismos. Por otra parte, se han
descrito factores genticos, ambientales y de patologas asociadas que estn influyendo en el
aumento de ingesta y en la disminucin del gasto para producir un balance calrico positivo que
resulta en una acumulacin excesiva de la grasa corporal
1. Aumento de la Ingesta Calrica
Factores ambientales: Los patrones culturales, las influencias sociales y los habitos adquiridos
influyen significativamente en la conducta e ingesta alimentaria. Los mecanismos reguladores de
las sensaciones de hambre y saciedad estn sobrepasados por estmulos sensoriales que estimulan
el apetito. La ingesta excesiva de energa es la consecuencia de un desorden del apetito y de la
conducta de comer que es un acto consciente resultante de la integracin de estimulos endgenos
y exgenos a nivel de la corteza cerebral.
A nivel hipotalmico se reconocen reas relacionadas con las sensaciones de hambre y saciedad, un
centro o ncleo lateral (apetito) y otro ventromedial (saciedad), interconectados entre s, con la
corteza cerebral y con el organismo a travs del sistema nervioso autnomo. Si bien no se reconoce
an con exactitud el mecanismo de regulacin, se han identificado seales a corto plazo que
regulan la saciedad (entero-hormonas y receptores del sistema nervioso autnomo) y seales a
largo plazo cuyo objetivo es preservar la composicin corporal y la concentracin de substratos
energticos. Sin negar la existencia de una regulacin endgena y del posible efecto de una
disregulacin, la mayora de los expertos en el rea, reconocen que el acto de comer en el ser
humano est prioritariamente regulado por estmulos ambientales o exgenos.

Condiciones y patologas asociadas: En la mujer, es frecuente el inicio de la obesidad con un
aumento de ingesta durante el embarazo. Tambin puede aparecer obesidad en relacin a trastornos
psiquitricos con ansiedad, compulsin, depresin o con algunos tratamientos (antidepresivos
tricclicos). Existen raros casos de lesiones hipotalmicas que comprometen los centros
reguladores del apetito

Gentica: En ratas genticamente obesas (ObOb) se demostr un dficit de leptina. La leptina es
un pptido (hormona) producido en el tejido adiposo y que regula la ingesta alimentaria y el gasto
energtico a nivel hipotalmico. Al inhibir el neuropptido NPY (que es un potente orexgeno),
reduce la ingesta y estimula el SN simptico por lo que aumenta la termognesis (gasto calrico).
Sin embargo, la inmensa mayora de los obesos tienen altos niveles de leptina lo que es congruente
con el aumento de la masa grasa y con una probable resistencia a la accin de la leptina. Existen no
ms de 10 casos en el mundo en que se ha encontrado un dficit de leptina y su administracin ha
tenido buen efecto en la mejora de la obesidad. Sin embargo, hay mucho inters en investigar
otros pptidos y neurotrasmisores (galanina y otros) cuya funcin en la regulacin del peso
corporal podra tener una base gentica. Los estudios en gemelos han demostrado que la herencia
es importante, probablemente como un factor de suceptibilidad para el desarrollo de la obesidad
cuando otros factores asociados y el ambiente la favorecen

1) Menor Gasto Calrico

Factores ambientales: Para muchos autores la reduccin
de la actividad fsica el la principal causa del aumento de la obesidad en el mundo occidental. La
gentica estara condicionando una suceptibilidad y la ingesta promedio a nivel de poblaciones no
ha variado tanto en las ltimas dcadas. En cambio, el sedentarismo s se ha acentuado con una
menor exigencia fsica en la actividad laboral y mucha recreacin sin ejercicio (TV,
automvil, etc...)

Patologas asociadas: El hipotiroidismo reduce el gasto y puede favorecer la obesidad, pero como
causa nica y principal es muy poco frecuente (< 5% en mujeres y muy rara en hombres). Las
patologas del ap. locomotor tambin reducen el gasto por limitacin en la actividad fsica

Gentica: En los ltimos aos se ha estudiado en modelos animales el rol de los receptores beta 3
adrenrgicos y de las protenas desacoplantes (UCP), que tambin estn presentes en el ser
humano, en la regulacin de la termognesis facultativa. Estos sistemas estimulan las prdidas de
calor con una menor eficiencia en la sntesis de ATP. Desde hace muchos aos se ha
descrito que existen sujetos ms "eficientes" (y otros menos) para disponer de la energa, de tal
manera que ellos tendran una mayor suceptibilidfad a aumentos de peso frente a sobrecargas
calricas (mientras otros la disiparan como calor sin subir tanto de peso).

Los estudios clnicos sealan en forma concordante que el sindrome de la obesidad es
multicausal y con frecuencia se reconocen varias causas en el mismo individuo.

CO-MORBILIDADES
La obesidad aumenta los costos de salud individual y social, disminuye la autoestima, provoca
discriminacin social y laboral y eleva los riesgos de desarrollar enfermedades crnicas.
(Cuadro 1)
1) Relacionadas al exceso de peso:
- Osteoartritis (rodillas, tobillos, columna lumbar)
- Disnea (mala tolerancia al ejercicio
- Sndrome de apnea-hipoapnea obstructiva del sueo (SAHOS)
- Reflujo gastroesofgico
- Hernias (inguinales, incisionales)
- Intertrigo y micosis en pliegues cutneos
- Incontinencia urinaria (especialmente en la mujer)
- Vrices y edema en piernas
- Pseudotumor cerebral
- Enfermedades psiquitricas (depresin, bulimia)

2) Relacionadas a alteraciones metablicas:
- Diabetes mellitus tipo 2 (e intolerancia a la glucosa)*
- Hipertensin arterial *
- Dislipidemias *
- Estrato-hepatitis no alcohlica (NASH) *
- Sindrome de ovario poliqustico en mujeres en edad frtil *
- Aumento de factores pro-trombticos (PAI-1, fibringeno) *
- Gota (hiperuricemia) *
- Enfermedad aterosclertica (coronaria, cerebral y perifrica) *
- Cncer (mama, colon)
- Litiasis biliar
(*) Estn relacionadas a resistencia a la insulina e hiperinsulinemia y algunos de ellos conforman
el llamado Sndrome Metablico (SM) que es una condicin clnica (la mayora de cuyos
componentes se relacionad a resistencia a la insulina), con un riesgo aumentado de diabetes
y de enfermedad cardiovascular ateroesclertica. Estudios en poblaciones nrdicas han
determinado que el SM aumenta por 2 el riesgo de AVE y por 3 el de enfermedad coronaria.
En la actualidad se sabe que el tejido adiposo tiene otras funciones adems de su rol como
depsito de energa. Los adipocitos, especialmente los localizados en tejidos periviscerales del
abdomen, producen adipocitokinas que tienen efectos metablicos y vasculares con acciones pro-
inflamatorias. El aumento de volumen de los adipocitos se acompaa de mayor secrecin de
cidos grasos libres (AGL), de factor de necrosis tumoral (TNF), interleuquinas 1 y 6 y
disminuye la secrecin de adiponectina. Los AGL, IL-1 y el TNF causan resistencia a la
insulina en el propio tejido graso y en el msculo

esqueltico, aumentan los depsitos lipdicos en los hepatocitos, alteran la funcin endotelial y
de las clulas beta del pncreas. Esto explica la asociacin del Sndrome Metablico con la
obesidad.

Evaluacin clnica
Anamnesis: Se debe determinar la historia del peso, las alteraciones de la conducta alimentaria,
la actividad fsica y las co-morbilidades asociadas
Ex. Fsico: El examen debe ser completo, buscando signos de patologas asociadas. La
acantosis nigricans en cuello y axilas es signo de hiperinsulinemia.
- Medir peso y talla para calcular el Indice de Masa Corporal (IMC) y el permetro de cintura.
Laboratorio: Es conveniente evaluar patologas endocrinolgicas asociadas a la obesidad como
hipotiroidismo. Otros exmenes segn el caso particular y dependiendo del tratamiento que se
vaya a indicar.
- Glicemia en ayunas y eventualmente, un test de tolerancia a la glucosa oral para
diagnosticar diabetes o prediabetes
- Perfil de lpidos con Colesterol total, C-LDL, C-HDL y triglicridos. La dislipidemia ms
frecuente en obesos es un leve a moderado aumento del C-LDL, con franco aumento de
triglicridos y disminucin del C-HDL (la llamada dislipidemia aterognica)
- Pruebas hepticas. Un hgado graso puede acompaarse de elevacin de transaminasas
- Bioimpedanciometra para cuantificar la masa grasa
- Calorimetra indirecta para determinar el gasto energtico en reposo y estimar el total
segn la actividad fsica del paciente.para una mejor prescripcin de la dieta hipocalrica
- ECG de esfuerzo para descartar insuficiencia coronaria, arritmias o aumentos mayores de
la presin arterial, para la prescripcin del ejercicio fsico
- Ecotomografa abdominal si hay alteraciones hepticas
- Polisomnograma si hay historia de apneas del sueo.

Diagnsticos
El diagnstico de obesidad se determina segn el IMC y su distribucin, con el permetro de
cintura.
IMC Sobrepeso 25,0 29,9
Obesidad grado I 30,0 34.9
Obesidad grado II 35,0 39,9
Obesidad grado III (mrbida) 40
El permetro de cintura se considera elevado: Hombres > 102 cm
Mujeres > 88 cm
Adems, se deben consignar los diagnsticos de las patologas asociadas. Entre ellas est el
Sndrome Metablico, cuyo criterio diagnstico ms usado es el del NCEP-ATP III (USA).
Segn ste, se diagnostica Sndrome Metablico:
Si existen 3 o ms elementos siguientes:
- Obesidad abdominal (permetro cintura > 102 cm en hombres y > 88 cm en mujeres)
- Triglicridos 150 mg/dl, o en tratamiento
- C-HDL < 40 en hombres y < 50 mg/dl en mujeres, o en tratamiento
- P. arterial 130/85 mm de Hg, o en tratamiento
- Glicemia en ayunas 100 mg/dl, o en tratamiento






Cuadro 1. Patologas Asociadas a Obesidad (RR = Riesgo Relativo)

Muy Alto
(RR x 3)
Moderadamente
Alto
(RR x 2 -
3)
Alto
(RR x 1 -
2)
Diabetes tipo 2

Colelitiasis

Dislipidemia
Enf. Coronaria
Hipertensin
arterial
Osteoartritis
Cncer (mama, endometrio,
colon) Ovario poliqustico
Infertilidad
OBESIDAD SUS MOLCULAS Entre los condicionantes moleculares ms importantes de la
obesidad, estn las seales que viajan entre el sistema digestivo, los depsitos grasos corporales y
los centros hipotalmicos cerebrales, que controlan el apetito, la saciedad y el metabolismo.
Su conocimiento sera una base cientfica necesaria, aunque no suficiente, para el
desarrollo posterior de frmacos que pudieran modular el proceso y ayudar a conseguir los deseos y
la necesidad de perder peso que tienen el 30% de los varones y el 45% de las mujeres de muchos

HORMONAS
En los ltimos aos se ha ido descubriendo otras diversas hormonas y factores que controlan lo que
comemos y nuestro peso, aparte de la ya citada. Por ello, hoy podemos hablar de la existencia de
sustancias hormonales, con carcter anorexignico, es decir, favorecedores de laprdida del apetito
y de la prdida de peso, tales como la leptina, CRH, CART, urocortina, pptido 1 tipo glucagn,
oxitocina, neurotensina y MCH o melanocortinas (tales como la hormona estimulante de
melanocitos, alfa-MSH). Por el contrario,otras hormonas o pptidos orexignicos estimulan el
apetito y el incremento de peso: ghrelina,AGRP, neuropptido Y (NPY), orexinas A y B,
hipocretina 1 y 2 o ga
lanina. Tambin son reguladoras otras sustancias como la protenas desacopladotas (UCP),
laPYY3-36, bombesina (BN), insulina, orexina o atractina. Vamos a comentar algunos detalles
descollantes respecto algunos de estos factores


Gasto energtico y termognesis

Los animales homeotermos mantienen constan- te su temperatura corporal frente a las
variaciones del medio ambiente mediante la produccin de ca- lor, fenmeno que se denomina
termognesis. En ello se diferencian de los animales poiquilotermos, cuya temperatura corporal
vara segn la tempera- tura exterior. El gasto energtico de un individuo tiene varios
componentes, que se subdividen en: 1) la termognesis obligatoria o metabolismo basal,
2) la termognesis asociada a la dieta o efecto tr- mico de la comida, 3) la termognesis asociada
a la actividad fsica, y 4) la llamada termognesis fa- cultativa o adaptativa
2
(Fig. 1). Dentro de
cada com- ponente existe una parte que es obligatoria y otra que es variable y regulable por
diversos efectores hormonales.

La termognesis obligatoria

La termognesis obligatoria o metabolismo ba- sal constituye un 60-70% de la termognesis
total o gasto energtico diario. Es la energa consumida por un individuo en reposo, en ayunas y
en condi- ciones de termoneutralidad (28
o
C) y se estima en unas 1.600-2.200 kcal/da/70 kg
peso). Hay bastante variabilidad entre individuos (casi 600 kcal).
3
Esta termognesis est
asociada a reacciones metabli- cas esenciales (respiracin celular, metabolismo, temperatura
corporal, bombeo de iones, etc.). El metabolismo basal es ms alto en hombres que en mujeres y
se correlaciona con la masa magra del in- dividuo (no con la masa grasa) y parece tener cier- to
componente gentico, de tipo familiar.
4
El me- tabolismo basal es similar en sujetos delgados y
obe- sos, aunque si el metabolismo basal es bajo, podra influir en una tendencia a ganar peso.
5
Se
cree que las variaciones en el metabolismo basal entre indi- viduos se deben a variaciones en el
metabolismo del msculo en reposo.
6

El metabolismo basal est regulado por hormo- nas tiroideas, disminuyendo en el
hipotiroidismo (hasta en un 40%); de hecho, se puede usar como ndice del estado tiroideo de un
individuo.

El control del estado tiroideo de un sujeto es fundamen- tal para obtener un correcto balance
energtico. Se ha demostrado que el metabolismo basal es muy sensible a hormonas tiroideas,
de modo que en pa- cientes atireticas, pequeas variaciones en la do- sis de tiroxina dentro del
rango eutiroideo produ- cen cambios detectables en el metabolismo basal.
9

Se cree que estos cambios podran influir en el pe- so corporal. Hoy en da el mecanismo de accin
de las hormonas tiroideas sobre el metabolismo ba- sal sigue an en discusin; sus efectos
pueden ser debidos a acciones sobre varios aspectos del me- tabolismo energtico:
10
un cierto
grado de desaco- plamiento mitocondrial, el aumento del cociente respiracin/ATP (aumento del
estado de oxidacin
4/3 de la fosforilacin oxidativa),
11
acciones sobre los fosfolpidos de membrana
12
o sobre
ciertos ge- nes, etc. Se ha propuesto que ciertos metabolitos de la T3 como la 3,5-T2 (1 pM)
aumentan la respi- racin celular por mecanismos extranucleares.
13

Por otra parte, el metabolismo basal disminuye en el ayuno, como un mecanismo adaptativo a la
res- triccin calrica, reduciendo los requerimientos energticos. A ello contribuye la baja
produccin heptica de T3, por disminucin de la desyodasa D1 heptica, que conduce a una
bajada de los va- lores de T3 circulantes (sndrome de la T3 baja).
14,15

El metabolismo basal vara tambin en otras situa-
ciones como la fiebre, el embarazo del sistema nervioso central y por el balance neu-
roendocrino.

Efecto trmico de la comida

Otro de los componentes del gasto energtico dia- rio es el efecto trmico de la comida,
termognesis que acompaa a la digestin, absorcin, distribu- cin y almacenamiento de los
nutrientes; regulado por el sistema parasimptico, representa el 10% del gasto energtico diario
(230 kcal/da) y tiene un componente adaptativo (35%) que depende de la dieta y est regulado
por el sistema simptico. El efecto trmico de la comida est disminuido en si- tuaciones de
resistencia a la insulina y de obesidad. El efecto trmico de los nutrientes es muy diferen- te para
los distintos alimentos, siendo mayor con la ingesta de hidratos de carbono y protenas que con
la de grasas. Es tambin mayor con la ingesta de alimentos condimentados (picantes) y aumen-
ta con la cafena y la nicotina.

Termognesis asociada a la actividad fsica

El tercer componente del gasto energtico diario es la termognesis asociada a la actividad fsica
(ejer- cicio). Este componente de la termognesis vara mucho segn el estilo de vida: constituye
el 10% del gasto total en individuos sedentarios y aumenta mu- cho en deportistas, pudiendo llegar
a representar el 50% del gasto total en deportistas de lite. Es muy difcil de cuantificar, ya que
depende de la intensi- dad y duracin del ejercicio realizado, la composi- cin corporal, etc.
Adems, la actividad fsica au- menta el metabolismo basal y la oxidacin de gra- sas. La
reduccin del ejercicio fsico durante las ul- timas dcadas (ir siempre en coche, actividades se-
dentarias como ver la televisin, estilo de vida se- dentario, etc.) es el mayor determinante de la
cre- ciente tasa de obesidad en nuestra sociedad. Exis- te, adems, un componente no-voluntario
en la ac- tividad fsica denominado actividad fsica no vo- luntaria (NEAT; Non-exercise activity
thermogene- sis), que incluye la contraccin muscular espont- nea, el mantenimiento de la
postura, la agitacin o inquietud; ha sido analizado en estudios recientes
16
y parece ser responsable
de la variabilidad en la sus- ceptibilidad individual a ganar peso en respuesta a cantidades extras
de comida. En este estudio, reay la menstrua- cin, se afecta por el ejercicio fsico, por la acc
lizado en sujetos no obesos a los que se alimenta- ba con un exceso de 1.000 kcal por da sobre los
re- querimientos diarios, se midieron los distintos com- ponentes del gasto energtico: metabolismo
basal, efecto trmico de la comida, aumento del tejido adiposo; se observaron enormes
variaciones du- rante un mes entre unos individuos y otros, lle- gndose a la conclusin de
que la actividad fsica no voluntaria es un ndice que predice la resisten- cia individual a ganar
peso. Este componente est asociado a la forma de ser y reaccionar y es difcil- mente modulable,
aunque se ha propuesto que es- tara modulado por las hormonas tiroideas.
17


Termognesis facultativa

El ultimo componente del gasto energtico es la termognesis facultativa o adaptativa, que es el
ca- lor producido en respuesta a la exposicin al fro o a una dieta hipercalrica. Est regulada por
el sis- tema nervioso simptico. Se produce en msculo (tiriteo o shivering) y en tejido adiposo
marrn, am- bos considerados los lugares principales donde tie- ne lugar la termognesis
facultativa o adaptativa. En el hombre la termognesis adaptativa podra re- sidir en el msculo o
en tejido adiposo marrn que se encuentre entre el tejido adiposo blanco.
El tejido adiposo marrn es responsable de bue- na parte de la termognesis facultativa en
roedores y ha servido como modelo para el estudio de la ter- mognesis y los procesos de
desacoplamiento mi- tocondrial. Las hormonas tiroideas regulan la ter- mognesis facultativa.

Tejido adiposo marrn y hormonas tiroideas

El tejido adiposo marrn, considerado como un tejido propio de animales hibernantes, est
presente en roedores y en mamferos recin nacidos, inclui- do el hombre, aumentando su
presencia con la ex- posicin al fro o al nacer. Se encuentra recubrien- do la mayora de los centros
vitales (corazn, rin, aorta y vas circulatorias). Su funcin primigenia era calentar la sangre
durante el despertar de la hi- bernacin comenzando por los rganos vitales.
El principal modulador de la actividad del teji- do adiposo marrn es el sistema nervioso
simp- tico. La noradrenalina, liberada en las termina- ciones sinpticas, es el mediador
fisiolgico en la
respuesta al fro, que no slo aumenta la poten- cia termognica del tejido adiposo marrn,
sino que adems produce un incremento de la proli- feracin de los preadipocitos
marrones,
18,19
multi- plicndose de esta forma sus efectos. Esto ocurre tambin tras la
administracin de dietas hiperca- lricas. En el feocromocitoma, un tumor produc- tor de
catecolaminas, la cantidad de tejido adi- poso marrn aumenta mucho bajo la estimula-
cin continuada por noradrenalina.
20
En cultivos de preadipocitos marrones, la noradrenalina
po- tencia el efecto mitognico del suero y los facto- res de crecimiento.
21

La funcin del tejido adiposo marrn es la pro- duccin de calor. La molcula responsable de
di- cho fenmeno es una protena mitocondrial, la UCP1 (UnCoupling Protein). La UCP1
forma un dmero en la membrana interna de la mitocon- dria que funciona como un canal
inico, que des- acopla el ciclo de produccin de ATP disipndo- se la energa como calor. La
UCP1 es el marcador especfico del tejido adiposo marrn y se induce por la exposicin al fro
o por efecto de la dieta, aumentando el consumo de oxgeno. La no- radrenalina (producida
por exposicin al fro) a travs de los receptores -adrenrgicos es su ac-


tivador principal
22
(Fig. 2). El principal activador en este proceso son los cidos grasos,
mientras que los nucletidos de adenosina y guanina lo inhiben. Se ha identificado UCP1
en el msculo esqueltico de ratones estimulados con un ago- nista 3 (CL-316243),
rompindose con ello el dogma de que la UCP1 slo existe en el tejido adi- poso marrn.
23
Nosotros hemos observado que el cido 3,3,5, triiodo-tiroactico (Triac), derivado fisiolgico
de la T3, produce la induccin ectpi- ca de UCP1 en tejido adiposo blanco en ratas.
En el promotor gnico de la UCP1, en la zona proximal se han identificado un elemento de
res- puesta a AMP cclico (CRE) y 2 elementos de unin de protenas C/EBP; en la zona
ms dis- tante se han identificado elementos de respuesta a hormonas tiroideas (TRE), a
cido retinoico (RARE) y a los receptores PPAR (PPARE) (Fig.
3).
24,25
Se ha demostrado que la UCP1 necesita
hor- monas tiroideas para la estimulacin
adrenrgi- ca, siendo deficitaria la termognesis
en respuesta al fro en animales hipotiroideos y
bajando la ex- presin de UCP1 en fetos y
recin nacidos hipo- tiroideos.
26,27
Las
hormonas tiroideas son necesa- rias para la
estimulacin adrenrgica del promo- tor de la
UCP1.
28
La desyodasa D2 es necesaria para
producir la T3 necesaria para dicha estimu-
lacin. Adems, la T3 per se es capaz de
estimu- lar la sntesis de UCP1.
29
Nosotros
hemos de- mostrado que el Triac es 10 veces
ms potente que la T3 en la estimulacion del
mRNA de la UCP1 en cultivos de adipocitos
30
(Fig. 4), demostrando su funcion termognica.
El coactivador PGC-1 (coactivador de los re- ceptores PPAR), inducible por el fro en
tejido adiposo marrn y msculo, aumenta la actividad transcripcional de PPAR y del receptor
de T3 so- bre el promotor de la UCP1, aumentando tambin la actividad de las enzimas de la
cadena respira- toria y la cantidad de ADN mitocondrial. Parece

Figura 2. Estimulacin de la termognesis en la membrana interna de las mitocondrias del tejido adiposo
marrn. La noradrenalina estimula los receptores adrenrgicos, los cuales estimulan la produccin de
AMP cclico y la protena quinasa A. Ello provoca la estimulacin de la lipasa sensible a hormona (liplisis) y
la hidrlisis de los triglicridos a cidos grasos, los cuales estimulan la UCP1. La estimulacin de la UCP1
produce un desacoplamiento de la fosforilacin oxidativa y parte de la energa que se debera acumular como
ATP se utiliza en la pro- duccin de calor, actuando la UCP1 como un canal inico activado por cidos
grasos e inhibido por nucletidos de purina.






Figura 3. Elementos del promotor gnico de la UCP1. Se definen los elementos de respuesta a AMP
cclico (CRE), elementos cEBP (de unin de las protenas activadoras de la unin al elemento CAAT) y
elementos de respuesta a hormonas tiroideas (TRE).
Rev Esp Obes 2007; 5 (1): 27-38





















Figura 4. Estimulacin de la termognesis por TRIAC en adipocitos marrones. Se describe la mayor
potencia del Triac, frente a la T3, en la estimulacin de la UCP-1;
30
NA: noradrenalina.


estar ligado a la activacin de la UCP1 y a los pro- cesos ligados a la termognesis adaptativa.
31
Su ex- presin ectpica en adipocitos blancos activa la UCP1.
32


Tejido adiposo marrn en el hombre

Aunque siempre se ha dudado de la presencia de tejido adiposo marrn en humanos, hoy
est ampliamente demostrada en fetos y nios recin nacidos, en personas expuestas al fro y en
pacien- tes con feocromocitoma. Los estudios de Lean y Trayhurn en autopsias
33
encuentran
UCP1 en lo- calizacin perirrenal y axilar en nios, jvenes y adultos, y en feocromocitomas
(8-15 y 20-40 g de UCP1 por mg de protena mitocondrial, res- pectivamente), y lo mismo
encuentran otros es- tudios.
34,35
Otro estudio analiz la expresin de los
3 receptores -adrenrgicos y de la UCP1 en biop-
sias de tejido adiposo de 8 nios y 28 adultos.
36

La expresin del receptor adrenrgico 3 y de la UCP1 corren parejos y se encuentran en el
tejido adiposo marrn de nios y adultos. Nadie ha eva- luado cunto tejido adiposo marrn
hay en hu- manos, pero sus variaciones pueden ser enormes. El gen de la UCP1 se ha clonado
en humanos y queda por realizar un estudio completo de su lo- calizacin en sujetos adultos.
Tambin se han des- crito polimorfismos en el promotor del gen de UCP1
37
que
correlacionan con parmetros de obe- sidad.
Por ltimo debemos considerar la existencia del tejido adiposo convertible. En los rumiantes, el
te- jido adiposo marrn degenera rpidamente des- pus del nacimiento perdiendo su
capacidad ter- mognica, y esto ocurre en prcticamente todas las especies. Sin embargo,
existen estudios que in- dican que dicha capacidad termognica puede ser reinducida por
exposicin al fro en varias locali- zaciones del tejido adiposo (p. ej., inguinal).
38
Es- ta
reinduccin puede monitorizarse por la apari- cin de la UCP1 en las mitocondrias del tejido
adi- poso blanco que se ha transformado en tejido adi- poso marrn.
Por tanto, es evidente que el tejido adiposo ma- rrn est presente en el hombre en los
primeros aos de la vida, que posteriormente se desdife- rencia a algo parecido al tejido
adiposo blanco (te- jido adiposo convertible) y que en situaciones de alta estimulacin (fro,
feocromocitoma, ciertos frmacos), existe una clara reinduccin de la ca- pacidad termognica
y de la mitocondriognesis. Quedan muchas preguntas: si los agonistas 3 - adrenrgicos, las
tiazolidinedionas o la leptina se- ran capaces de realizar esta reinduccin, o si otras sustancias
como la cafena y efedrina pueden reactivar la termognesis.
39,40
sta es un rea de in-
vestigacin farmacolgica en desarrollo.

Tejido adiposo marrn y obesidad

El inters creciente suscitado por el tejido adi- poso marrn se basa en su funcin potencial
co- mo regulador del balance energtico, de forma que su inactivacin conducira a formas
de obe- sidad. Debido a su alta capacidad termognica, las pequeas cantidades presentes en
el hombre podran contribuir en un 10-15% al balance ener- gtico, lo cual sera suficiente para
lograr grandes diferencias en los depsitos de grasa entre indivi- duos con distintos niveles de
actividad termog- nica. En los animales obesos la termognesis se encuentra disminuida
debido a la baja actividad simptica, aunque sta puede ser estimulada por agentes
adrenrgicos exgenos. La inactivacin de la potencia termognica del tejido adiposo ma- rrn
est asociada al desarrollo de obesidad tan- to en modelos experimentales de obesidad (p. ej,
en ratones obesos) como en ratones transgnicos, donde se postul que la obesidad podra ser
una
Rev Esp Obes 2007; 5 (1): 27-38


consecuencia de la deprivacin de UCP1 y de la baja actividad termognica del tejido adiposo
ma- rrn.
Para aclarar las conexiones entre tejido adipo- so marrn y obesidad, se utilizaron ratones
trans- gnicos en los que se realiz una ablacin gen- tica del tejido adiposo marrn.
41
Estos animales presentan un aumento de la masa grasa (ms del
50% del peso corporal) y tienen elevadas la glu- cemia, insulinemia, colesterolemia y
trigliceri- demia, pero no desarrollan hiperfagia hasta que la obesidad est avanzada. Tienen
un gasto ener- gtico disminuido y resistencia a la accin de la insulina. Su respuesta a los
agonistas 3 adre- nrgicos, medida como consumo de oxgeno, es- t disminuida al 50%. Una
de las dos cepas de ra- tones regener su tejido adiposo marrn, desa- pareciendo la
obesidad de modo paralelo, evi- dencindose, por consiguiente, que la obesidad en estos
animales es consecuencia de la defi- ciencia de tejido adiposo marrn. Estos animales tienen
disminuida su temperatura corporal en 1
o
C. Este modelo indica que el tejido adiposo ma-
rrn tiene un papel importante en la homeostasis nutricional.
Posteriormente se obtuvieron otros ratones transgnicos suprimiendo slo el gen de la
UCP1.
42

Estos ratones son sensibles al fro, pero no obe- sos, demostrando que las funciones de la
prote- na UCP1 estn relacionadas slo con la defensa frente al fro. En los ratones con
sobreexpresin de UCP1 en tejido adiposo blanco
43
se reduce el grado de obesidad, tanto en
la obesidad gentica como en aquella producida por dietas con alto contenido en grasas.
La regulacin neural del apetito y del gasto ener- gtico est estrechamente relacionada, como
in- dican los hallazgos realizados en ratones trans- gnicos para MCR4 o para el receptor de la
lepti- na. Actualmente existen bastantes modelos ex- perimentales donde se observa un
aumento del gasto energtico, con resistencia a ganar peso; en general, van acompaados de
induccin de la ex- presin de UCP1 y PGC-1 en tejido adiposo blan- co.
El tejido adiposo (blanco y marrn) tiene altos niveles del receptor 3 -adrenrgico,
responsable de funciones lipolticas y termognicas. Por su ca- pacidad de estimular la UCP1,
los agonistas 3



















Figura 5. Marcadores de la diferenciacin en el tejido adiposo. Se detallan los marcadores bioqumicos en
las distintas fases de diferen- ciacin de los adipocitos, desde las clulas precursoras a los adipoci- tos
maduros.
ACC: acetil-CoA carboxilasa; ACoA-BP: protena de unin a acil-CoA; Apo-E: apolipoprotena E; aP2:
protena transportadora de lpidos; AR: receptores adrenrgicos; C/EBP: protenas activadoras de la unin al
elemento CAAT del promotor; FAS: sintetasa de cidos grasos; FFA: cidos grasos libres; GLUT-4:
transportador de glucosa-4; GPDH: gli- cerol-3-fosfato deshidrogenasa; IGF-1: factor de crecimiento
insulni- co tipo 1; IP-R: receptor de inositol-fosfato; LIF-R: receptor del factor inhibidor de la leucemia;
LPL: lipoprotena lipasa; ME: enzima mlico; PEPCK: fosfoenolpiruvato carboxiquinasa; PPAR: receptor de
los acti- vadores de la proliferacin de peroxisomas.



permitiran tratar la obesidad. Los agonistas 3 se han empleado en algunos estudios en
anima- les experimentales, con resultados variables en la reduccin del peso y grasa corporal,
reduccin de la insulinemia y glucemia, aumentos en la ter- mognesis, aumento en la
sensibilidad a la insu- lina, bajada de lpidos, etc. Existe, sin embargo, controversia sobre sus
efectos en humanos. El efecto de los agonistas adrenrgicos 3 es mucho menor en el hombre
que en los roedores, ya que dichos agonistas fueron diseados para el recep- tor adrenrgico
3 de rata. Se han identificado mutaciones en los receptores 3-adrenrgicos con alta
frecuencia en algunas poblaciones que pa- decen obesidad (indios Pima) o incluso en muje-
res obesas, asociadas a un metabolismo basal ms bajo, inicio temprano de diabetes y obesidad
ab- dominal, as como su asociacin con polimorfis- mos en la UCP1. Estos hallazgos indican
que los receptores -adrenrgicos juegan un papel im- portante en el balance energtico y
la homeos- tasis de la glucosa en el hombre, aunque no prue-
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ban que sta sea causa de obesidades mrbidas, ya que el origen de la obesidad es
multifactorial y polignico.

Las nuevas UCPs

En 1997 se clonaron dos nuevas UCPs (UCP2 y UCP3), anlogas a la UCP1 en un 60%.
44,45
Ambas UCPs se encuentran en el cromosoma 11 huma- no, en regiones muy cercanas, donde
se han ma- peado otros genes relacionados con la hiperinsu- linemia y la obesidad.
46
Se
identificaron por ana- loga con la UCP1 y podran explicar el desajus- te de un 25-33% en las
medidas de consumo de oxgeno en humanos, que sugeran la existencia de UCPs, distintas
de la UCP1.
47,48

La UCP2 tiene una amplia distribucin en teji- dos, incluyendo msculo esqueltico y
corazn.
44

Se expresa en varios tejidos humanos, sobre todo en aquellos ricos en macrfagos, en tejido
adipo- so marrn y en tejido adiposo blanco, donde au- menta en respuesta a las dietas ricas
en grasas. Aunque se postul que la estimulacin de la UCP2 podra conducir a la
disminucin de la obe- sidad, actualmente esta idea ha sido desechada por completo. La
expresin de la UCP2 aumenta mucho con las infecciones en hgado o msculo y en procesos
inflamatorios. Aunque su expresin es bastante estable, la UCP2 se regula por cidos grasos,
T3, fro, leptina y tiazolidinedionas.
49

La UCP3, sin embargo, se expresa de modo ms
especfico en msculo esqueltico y tejido adi- poso marrn
50
y es regulada por hormonas
tiroi- deas y fro en dicho tejido adiposo marrn, pero slo por T3 en msculo esqueltico. La
leptina y las tiazolidinedionas tambin regulan la expre- sin de la UCP3. El ayuno tiene
efectos contra- puestos sobre el tejido adiposo marrn y el ms- culo.
51,52
Ambas UCPs, al
ser sobrexpresadas en levaduras, funcionan como canales de protones, como la UCP1;
44
sin
embargo, los efectores de di- cho desacoplamiento parecen ser diferentes. Otro aspecto
interesante es que la leptina aumenta la expresin de las tres UCPs.
Con las nuevas UCPs comienzan a conocerse los distintos mecanismos de regulacin del
gasto energtico en humanos, en otros tejidos distintos del tejido adiposo marrn, lo que
explica que per- sonas con distintos niveles de UCPs y de activi-
dad termognica tendran un gasto energtico di- ferente y distinta tendencia a la acumulacin
de grasa corporal y a desarrollar obesidad.
Aunque inicialmente se pens que las UCP2 y
3 podran ser buenas dianas para el tratamiento contra la obesidad debido a su amplia
distribu- cin, su expresin en msculo y sus funciones po- tencialmente termognicas, sin
embargo los ra- tones transgnicos nulos para las UCPs no tie- nen un fenotipo obeso y su
respuesta al fro o a la dieta es normal. Los ratones nulos para UCP2 son resistentes a las
infecciones.
53
La UCP2 parece te- ner un papel en la inmunidad mediada por ma- crfagos y
en la limitacin de la produccin de especies reactivas del oxgeno (ROS). La so-
breexpresin de UCP2 en islotes beta modula la secrecin de insulina inducida por glucosa.
Los ratones nulos para la UCP3 no son obesos, y parece que la UCP3 tiene cierto papel en el
desa- coplamiento mitocondrial y en la oxidacin de l- pidos.
54,55
Los ratones transgnicos
con sobreex- presin de UCP3 humana en msculo, a pesar de ser hiperfgicos, pesan menos y
tienen menos gra- sa corporal y niveles ms bajos de glucosa e in- sulina, con un aumento del
aclaramiento de glu- cosa.
56
Pero se ha criticado que los niveles de UCP3 en msculo son
muy altos y poco fisiol- gicos en estos ratones.
Varios estudios han analizado la conexin en- tre los polimorfismos para las UCPs y la
obesidad, existiendo discusin entre los hallazgos de varios grupos, y defendindose que los
polimorfismos en la UCP1 y UCP3 podran modular la suscepti- bilidad individual a la
obesidad en funcin del gasto energtico.

Desarrollo del tejido adiposo y hormonas tiroideas

Las principales funciones del tejido adiposo son la sntesis y movilizacin de lpidos
(lipognesis y liplisis), funciones para las que se encuentra al- tamente especializado. La
capacidad del adipoci- to para almacenar y movilizar lpidos es funcin de una batera de
genes que, actuando sincroni- zadamente, proporcionan las protenas y enzimas requeridas para
la conversin de los sustratos ener- gticos en lpidos, para su transporte intracelular y su
movilizacin, con el fin de proporcionar la
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energa necesaria para las necesidades del orga- nismo. Los lpidos constituyen la forma ms
efi- ciente de almacenamiento de energa porque pro- porcionan la mayor cantidad de caloras
por gra- mo; el adipocito blanco es una de las clulas ms eficientes del cuerpo desde el punto
de vista ener- gtico.
La unidad funcional del tejido adiposo es el adi- pocito, que procede de clulas precursoras de
ori- gen mesenquimal que se encuentran cerca de las clulas endoteliales de los capilares
sanguneos y que proliferan ante mitgenos especficos. La an- giognesis o produccin de
nuevos capilares san- guneos est muy relacionada con la proliferacin del tejido adiposo, y los
factores de crecimiento fibroblsticos y del endotelio vascular (FGFs y VEGF) participan
activamente en la proliferacin de las clulas precursoras del tejido adiposo.
57,58
La
monobutirina, un lpido segregado por los adipo- citos, parece ser un factor angiognico
especfico de adipocitos.
59,60
Durante la diferenciacin, el prea- dipocito aumenta de tamao y
adquiere una apa- riencia redondeada; el citoplasma se llena prime- ro de mltiples gotas y
finalmente de una gran go- ta de lpidos.
Durante los aos 80-90 los grupos de Spiegel- man y de Lane, Kelly y Bernlohr identificaron
una serie de protenas y genes que se inducan ms de
100 veces durante el proceso de diferenciacin del adipocito (Fig. 5), principalmente enzimas
lipo- gnicas y glucolticas: unos, muy temprano (lipo- protena lipasa), seguidos por las
enzimas lipog- nicas, el transportador de glucosa GLUT4 o los re- ceptores adrenrgicos,
mientras que otros (lepti- na, adipsina) son caractersticos del adipocito ma- duro.
61
Se
encontraron varios genes, muy abun- dantes en tejido adiposo, como la aP2 o protena
transportadora de lpidos,
62
y una serie de ppti- dos de la ruta del complemento que se cree
cum- plen un papel en la defensa contra las infecciones y en la respuesta inmunolgica: la
adipsina,
63
la ASP (protena estimulante de la acilacin, que es- timula la sntesis de
triglicridos) y la adiponecti- na (homlogas a los factores del complemento D, C3a y C1q,
respectivamente). La adiponectina, cu- ya expresin est inhibida en sujetos obesos, es- timula
la oxidacin de cidos grasos, disminuye los valores circulantes de triglicridos y aumenta la
sensibilidad a la insulina. Inhibe la aterogne-
sis y el proceso inflamatorio, siendo un marcador de la resistencia insulnica y de riesgo
cardiovas- cular. Actualmente la obesidad se relaciona con la inflamacin y con un aumento
de la presencia de macrfagos en tejido adiposo de obesos, ha- bindose descrito que muchos
de los genes so- breexpresados en la obesidad son propios de ma- crfagos.
64
El tejido adiposo
segrega varias adipo- quinas (TNF, IL-6, TGB-1) que se encuentran sobreexpresadas en
obesos.
La principal hormona reguladora de la lipog- nesis es la insulina, que regula la expresin de
nu- merosas enzimas lipognicas, muchas de ellas mar- cadores de la diferenciacin de los
adipocitos (en- zima mlico, glicerol-3-fosfato deshidrogenasa, fosfoenolpiruvato
carboxiquinasa, lipoprotena li- pasa, etc.), habindose identificado elementos de respuesta a la
insulina (IREs) en el promotor de estos genes. La expresin de muchos de estos ge- nes se
encuentra disminuida en la obesidad.
Adems de la insulina, la T3 es necesaria para la diferenciacin de los adipocitos; por un lado,
tie- ne una accin sinrgica con la insulina estimu- lando la lipognesis y, por otro, en los
promotores de las enzimas citadas se han encontrado ele- mentos de respuesta para
hormonas tiroideas (TREs).
65
Las hormonas tiroideas regulan muchos de los genes que
controlan la diferenciacin del adipocito y muchos de los implicados en el meta- bolismo
lipdico, en vas como la oxidacin de ci- dos grasos y su movilizacin. Nosotros analiza- mos
la expresin de dos marcadores lipognicos usando adipocitos marrones en cultivo: enzima
mlico y S14, un factor de transcripcin presente en tejidos lipognicos.
65-67
Ambos se
regulan por insulina y T3 de modo sinrgico, mientras que agen- tes lipolticos como la
noradrenalina o el gluca- gn los regulan negativamente. Otro marcador de diferenciacin es la
lipoprotena lipasa, que se sin- tetiza en tejido adiposo y se secreta al endotelio capilar, donde
hidroliza los triglicridos presen- tes en los quilomicrones. La lipoprotena lipasa se estimula
por insulina y, en tejido adiposo marrn, especficamente por noradrenalina.
68
La lipopro-
tena lipasa es la enzima encargada de reclutar los lpidos circulantes necesarios para la
combustin mitocondrial y por ello es una enzima clave den- tro del funcionamiento del
adipocito marrn. Re- cientemente hemos descrito otro gen abundante
Rev Esp Obes 2007; 5 (1): 27-38


en tejido adiposo, la adiponutrina, una lipasa/transa- cilasa regulada positivamente por T3.
Muchos de los genes presentes en los adipocitos
comparten factores de transcripcin comunes. Los ms estudiados son las protenas
C/EBPs (CAAT/Enhancer Binding Proteins), factores de transcripcin que estn
presentes en altos niveles en el tejido adiposo y en el hgado y que activan los promotores
de muchas de las enzimas involucra- das en el metabolismo energtico (fosfoenolpiru-
vato carboxiquinasa, GLUT4), y de protenas es- pecficas de adipocitos (aP2, UCP1).
Sus diversas isoformas ( y ) son importantes para el estable- cimiento del fenotipo
adipoctico.
69,70
De esta for- ma, un mismo factor de transcripcin activara al mismo
tiempo varios pasos de la adipognesis. Los factores de transcripcin responsables del
fenoti- po adipoctico y aquellos involucrados en la dife- renciacin del adipocito
blanco y de sus diferen- cias con el adipocito marrn son el SREBP1, que parece
determinar el paso al fenotipo adipoctico
71
y que regula genes como los de la leptina y
sinte- tasa de cidos grasos, y el PGC-1, que es un coac- tivador de los PPAR (receptor
de los activadores de la proliferacin de peroxisomas-), que se in- duce por fro
32,72
y parece asociado al fenotipo del adipocito marrn.

Agonistas de los receptores beta de T3

Las hormonas tiroideas, la T3, regulan el meta- bolismo de las lipoprotenas y del
colesterol, pero al tener efectos cardacos, no es posible su uso co- mo frmacos
hipolipemiantes.
La T3 se liga a sus receptores (TR) en sus isofor- mas alfa y beta. Ambas isoformas
conviven en mu- chos tejidos, pero la isoforma TR- es predomi- nante en hgado,
mientras que la TR- lo es en co- razn. Por este motivo se estn diseando frma- cos
que se liguen selectivamente a la forma TR-, lo que permitira reducir los valores de
lpidos plas- mticos sin efectos en el corazn. Uno de estos ago- nistas es GC-1, que
reduce los valores de coleste- rol en un 25% y los de triglicridos en un 75%, y ate- na la
hipercolesterolemia de origen diettico. GC-

1 reduce los niveles de LDL-colesterol y aumenta la expresin heptica del receptor de
HDL y la 7- hidroxilasa de colesterol, aumentando la excrecin fecal de cidos biliares.
GC-1 estimula el transporte
De colesterol y aumenta la tasa metablica. Ago- nistas selectivos de TR- podran
mejorar el meta- bolismo lipdico en dislipoproteinemias.
Neuropptido Y
Papel en la regulacin del apetito
El papel del NPY en la regulacin del balance energtico es bien conocida. Forma parte
del sistema lipoestabilizador junto con la leptina y la hormona liberadora de corticotropina
(CRH). Los niveles altos de NPY en el fluido cerebroespinal se asocian con una elevada
ingestin de comida y una actividad fsica disminuida. La leptina, producida por los
adipocitos en respuesta a los altos niveles de grasa, es detectada por el ncleo arqueado en
el hipotlamo. La actividad incrementada en el ncleo arcuato acta sobre el ncleo
paraventricular para inhibir la produccin de NPY en ese lugar, reduciendo as el apetito.
La actividad del ncleo arqueado tambin estimula la liberacin de CRH, que tambin
disminuye el deseo de alimentarse e incrementa el gasto energtico.


Receptores
La protena receptora que opera sobre el NPY es un receptor
acoplado a la protena G en la rodopsina. Estos receptores son
metabotrpicos, es decir, causan cambios metablicos en la
clula objetivo ms que abrir directamente los canales
inicos. La protena contiene siete membranas que atraviesan
esferas, y han sido identificados cinco subtipos en mamferos,
cuatro de los cuales son funcionales en humanos. Los
subtipos Y1 e Y5 juegan un papel en la estimulacin del
apetito, mientras que el Y2 y el Y4 parece que actan
inhibiendo el apetito (saciedad).
Estimuladores del apetito: OREXGENOS
Orexinas. Son pptidos orexgenos producidos por neuronas situadas en rea lateral del
hipotlamo implicados en la regulacin del apetito, ya que cuando se inyectan en el
cerebro intraventricularmente inducen la ingesta de alimentos. A su vez, en situaciones de
ayuno se observa una gran expresin de su ARNm.
En la actualidad se conocen dos tipos, la orexina A y la B, que son codificadas por un
mismo gen y que proceden de una preproorexina comn, aunque la sntesis de cada una de
ellas se produce en neuronas independientes cuyas terminales se extienden por diferentes
reas del sistema nervioso central, en concreto el hipotlamo, incluyendo los ncleos
arcuato y paraventricular, en cortex cerebral, el tlamo medial, rganos
circunventriculares, como las reas subfornical y postrema, sistema lmbico y tallo
cerebral. Por tanto, estas importantes conexiones sugieren que las orexinas intervienen en
diferentes facetas relacionadas con la alimentacin. Las orexinas se ligan a dos receptores
especficos ampliamente distribuidos en el sistema nervioso central pertenecientes ambos
al grupo de los acoplados a protenas G.
El 50% de las neuronas productoras de orexinas expresan receptores para leptina.
Igualmente se ha comprobado su activacin ante hipoglucemia inducida por insulina. Sin
embargo, el protagonismo de estas sustancias en la regulacin del apetito es relegado a un
segundo plano por algunos estudios
62
. Se las ha relacionado tambin con la ingesta de
lquidos y con el sueo pues la delecin del gen de orexinas en ratones induce narcolepsia.
Otras sustancias orexgenas. Comprende los glucocorticoides, la galanina, los opiodes, el
GABA y los endocannabinoides, y probablemente tambin se encuentre impliacada la
prolactina. Los glucocorticoides estn implicados en la regulacin de la energa a travs de
sus efectos sobre el NPY. Se comportan como antagonistas endgenos de la leptina y la
insulina en este control. La adrenalectomia atena el efecto producido por el NPY de
aumento en la ingesta de alimentos y desciende la expresin del gen NPY, todo lo cual se
revierte con la administracin de glucocorticoides. Adems, su deficiencia aumenta la
capacidad de la insulina y de la leptina para provocar anorexia y prdida de peso, efecto
que tambin es revertido por la administracin de dichas hormonas
65
. Las hormonas
sexuales, especialmente los andrgenos tambien han sido implicados a travs de un
mecanismo de accin que presupone su interrelacin con leptina tras su unin a receptores
hipotalmicos especficos. La galanina, adems de haber demostrado su efecto orexgeno
cuando es inyectada intraventricularmente, media en parte los efectos del NPY yparece
tener cierta selectividad para demandar el consumo de grasa. Los opioides parecen regular
el gusto y la sensacin de recompensa tras la ingesta. El GABA es orexgeno por probable
interaccin con la leptina, el NPY y las melanocortinas.
Los cannabinoides endgenos como la anandamida actan como orexgenos
interaccionando sobre el receptor hipotalmico CB1, efecto que es especialmente intenso
en situaciones de ayuno y que se neutraliza si se administra el antagonista del receptor
SR141716
67
. La oleiletanolamida, un anlogo endgeno de la anandamida que no activa
receptores cannabioides, disminuye marcadamente en el intestino de ratas sometidas a
ayuno. Su administracin perifrica produce un marcado y persistente efecto anorxico
reflejado en una clara disminucin del peso, ejercindose a travs de la activacin de los
ncleos paraventriculares y del tracto solitario involucrados en el control de la saciedad,
pero no ejerce ningn efecto cuando se administra intraventricularmente por lo que puede
ser considerado como un regulador perifrico del apetito. La oleiletanolamida activa el
receptor PPAR-alfa iniciando la transcripcin de protenas involucradas en el
metabolismo lipdico y reprimiendo la expresin de la xido ntrico sintetasa inducible,
una enzima que puede contribuir a la estimulacin del apetito. Asimismo, la
anandamida aumenta en el intestino, pero no en el estmago o en el cerebro, tras el ayuno,
normalizndose sus concentraciones tras la realimentacin. Su administracin perifrica
produce hiperfagia, y su antagonista SR141716A reduce la ingestin de comida. La
deaferentacin con capsaicina produce la abolicin de los efectos perifricos por lo que la
accin sobre el apetito de la anandamida y sus antagonistas se produce a travs de los
receptores CB1 localizados en terminales sensoriales. De ste modo se establece un
mecanismo de feed-back perifrico a nivel intestinal dependiente de cannabioides que
acta a travs de los receptores CB1 para producir hiperfagia (la anandamida), y a travs
de la activacin del receptor nuclear PPAR-alfa (la oleiletanolamida) para producir
saciedad.
Desde los aos setenta se sabe que la prolactina (PRL) se encuentra modificada en la
obesidad. Los ratones genticamente obesos/hiperglicmicos presentan unas
concentraciones de prolactina y Gh y una respuesta a perfenacina por debajo de la
normalidad, habindose sugerido que estos cambios eran sugestivos de una disfuncin
hipotalmica. En ratones obesos por tioglucosa se produce una respuesta aumentada
anormal al estmulo con perfenacina que se reduce tras el adelgazamiento. En los pacientes
con anorexia nerviosa no tratados las concentraciones basales de PRL y las estimuladas
con TRH son normales o claramente elevadas, tendiendo a disminuir durante el
tratamiento. Pacientes que haban sido obesos antes de desarrollar la anorexia presentan
concentraciones basales normales o elevadas, aumentos durante la fase de ganancia
ponderal posteraputica con fenotiazinas y tendencia a la normalizacin tras la
normalizacin del peso, cambios no observados en aquellas pacientes que previamente no
haban sido obesas. En ratones y ratas malnutridos sistemticamante se ha observado una
disminucin de las concentraciones de PRL que han aumentado tras la realimentacin. El
trasplante hipofisario el da 5 de vida de la rata produce un aumento de peso
correlacionado con el incremento en las cocentraciones de PRL.
La hiperprolactinemia puede ser una causa reversible de obesidad, habindose descritos
casos con evidente hiperfagia. El 70% de las pacientes con prolactinomas son obesas,
fenmeno que es independiente del efecto de masa que el tumor pueda ejercer sobre la
funcin hipotalmica o hipofisaria pues el peso se normaliza al descender las
concentraciones de prolactina. Los neurolpticos y antipsicticos incrementan el peso a
travs de un efecto que parece mediado exclusivamente por la hiperprolactinemia que
inducen, existiendo una poblacin que parece ser ms sensible al efecto de la
hiperprolacinemia y en la cual el IMC se correlaciona con las concentraciones de PRL. La
bromocriptina previene la ganancia de peso y disminuye el apetito en los modelos
animales.



Conclusiones

La obesidad es un desequilibrio entre ingesta y gasto energtico. Hemos analizado
los compo- nentes del gasto energtico, con especial referen- cia a la termognesis y su
regulacin por hormo- nas tiroideas. Los procesos de diferenciacin del tejido adiposo
son tambin regulados por hormo- nas tiroideas. Las hormonas tiroideas regulan el
balance energtico a travs del metabolismo ba- sal, sistema simptico, termognesis,
y regulan la diferenciacin y funcin del tejido adiposo.
La investigacin actual sobre tejido adiposo es- tudia aquellas sustancias que
aumentaran el gas- to energtico, como la leptina o las nuevas UCPs y otras que
inciden en sus rutas de transduccin, o en aquellas que aumentaran el gasto energti-
co a travs de los receptores adrenrgicos. Junto con las intervenciones necesarias para
el control de la dieta y el ejercicio fsico, parece importante controlar la presencia de
hipotiroidismos que pue- den causar disminuciones del metabolismo basal