BAB I

PENDAHULUAN
I. 1 Latar Belakang
Saat ini perkembangan obat semakin maju dan berkembang pesat. Untuk mengatasi
masalah-masalah kepatuhan pasien yang sering sekali mejadi penghalang efek terapi dari
suatu obat, maka saat ini terus dikembangkan obat lepas terkendali yang dapat
memperpanjang efek terapi, menjaga konsentrasi obat dalam tubuh dan meningkatkan
efisiensi dari efek terapi suatu obat. Namun demikian ada kemungkinan terjadi kegagalan
dimana obat yang dosisnya seharusnya terkendali justru lepas keseluruhan menyebabkan
overdosis. Maka dari itu teknologi ini terus dikembangkan, para ilmuan terus melakukan
penelitian tentang teknologi pembuatan dan eksipien-eksipien yang cocok untuk obat lepas
terkendali untuk mengurangi resiko-resiko terjadinya kesalahan dan untuk meningkatkan
efisiensi obat ini.
Tablet adalah sediaan padat mengandung bahan obat dengan atau tanpa bahan
pengisi. Berdasarkan metode pembuatannya tablet dapat digolongkan sebagi tablet kempa
dan tablet cetak. Tablet kempa dibuat dengan tekanan tinggi pada serbuk atau granul dengan
menggunakan cetakan baja, sedangkan tablet cetak dibuat dengan menekan massa serbuk
lembab dengan tekanan rendah kedalam lubang cetakan.
Tablet ini juga merupakan bentuk sediaan oral yang banyak diproduksi dan disukai
oleh masyarakat karena tablet mempunyai beberapa keuntungan diantaranya adalah :
ketepatan dosis, mudah cara pakainya, relatif stabil dalam penyimpanannya dalam
transportasi dan distribusi kepada konsumen serta harganya realtif murah.
Tablet merupakan bentuk sediaan yang paling banyak digunakan, karena memiliki
beberapa keuntungan antara lain: 1) ketepatan dosis, 2) mudah cara pemakaiannya, 3) stabil
dalam penyimpanan, 4) mudah dalam transportasi dan 5) dari segi ekonomi relatif murah
dibanding dengan bentuk sediaan obat lainnya.
Komposisi utama dari tablet adalah bahan berkhasiat yang dapat dicetak langsung
menjadi tablet atau ditambah bahan tambahan lain. Bahan tambahan yang umum digunakan
dalam pembuatan tablet yaitu bahan pengisi, bahan penghancur, bahan pengikat, bahan
pelicin dan bahan tambahan lain seperti bahan pewarna dan pemberi rasa.
Tujuan utama dari sediaan pelepasan terkendali adalah untuk mempertahankan kadar
terapeutik obat dalam darah atau jaringan selama waktu yang diperpanjang. Keunggulan
bentuk sediaan ini menghasilkan kadar obat dalam darah yang merata tanpa perlu
mengulangi pemberian unit dosis.

I. 2 Rumusan masalah
a. Apa yang dimaksud dengan tablet lepas terkendali?
b. Jelaskan formulasi tablet lepas terkendali?
c. Jelaskan cara pembuatan tablet lepas terkendali?
d. Apa apa saja yang perlu diperhatikan pada produksi, distribusi, penyimpanan, dan
penggunaan tablet lepas terkendali?

I. 3 Tujuan
a. Untuk mengetahui definisi tablet lepas terkendali.
b. Untuk mengetahui formulasi ( bahan tambahan ) dalam lepas terkendali.
c. Untuk mengetahui cara pembuatan tablet lepas terkendali.
d. Untuk mengetahui hal-hal yang harus diperhatikan pada produksi, distribusi,
penyimpanan, dan penggunaan tablet lepas terkendali




BAB II
TINJAUAN PUSTAKA

II.1. Pengertian Sediaan Lepas Terkendali (Controlled Release)
Sediaan padat lepas terkendali (controlled release) adalah sediaan berupa tablet
atau kapsul yang bersalut atau tidak bersalut yang mengandung bahan tambahan tertentu
atau disediakan melalui proses tetentu dengan cara terpisah atau bersamaan yang
pelepasan terkendali bertujuan untukmengendalikan konsentrasi pelepasan bahan obat
untuk memperpanjang secara teratur dan mengefisienkan efek obat.
II.2. Prinsip Sediaan Lepas Terkendali (Controlled Release)
Secara umum, tujuan dari dosis lepas terkendali ini adalah untuk mempertahankan
tingkat terapeutik darah atau jaringan obat untuk periode yang diperpanjang, ini biasanya
dilakukan dengan mencoba untuk mendapatkan orde nol rilis atau pelepasan dari bentuk
sediaan, orde nol rilis merupakan pelepasan obat dari bentuk sediaan.

Gambar 1: Kadar obat dalam plasma dan waktu profil yang menunjukkan perbedaan
antara orde nol, pelepasan terkontrol, slow release urutan pertama berkelanjutan dan
melepaskan dari tablet konvensional
Obat ini melibatkan pertimbangan sifat fisikokimia obat, sifat farmakokinetik
obat, cara pemberian, keadaan penyakit yang harus diobati dan yang terpenting
penempatan obat dan total sediaan yang akan memberikan hasil yang diinginkan
temporal dan spasial pengiriman berpola.
Sistem penghantaran obat lepas terkendali (controlled release):
1. Difusi dikendalikan
Reservoir
Matrix
Reservoir dan monolitik
2. Pembubaran dikendalikan
Enkapsulasi
Matrix
3. Air penetrasi dikendalikan
Osmotik dikontrol
Pembengkakan dikendalikan
4. Kimiawi yang dikontrol
Erodible system
Obat kovalen dihubungkan dengan polimer
5. Hidrogel
Kimia dikendalikan
Pembengkakan dikendalikan
Difusi dikendalikan
Lingkungan responsif
6. Pertukaran ion resin
Kationik exchange
Anionik pertukaran
Difusi dikendalikan sistem
Mekanisme dasar pelepasan obat dari kedua sistem secara fundamental berbeda
selain sistem sederhana, kombinasi dari reservoir dan sistem monolitik. Difusi sistem
dicirikan oleh laju pelepasan obat tergantung pada difusi melalui membran penghalang
air lembam larut.
Pada dasarnya ada dua jenis perangkat difusi.
1. Reservoir Perangkat:
Perangkat Reservoir adalah mereka di mana inti obat dikelilingi oleh membrane
polimer. Sifat membran menentukan laju pelepasan obat dari sistem. Obat berada dalam
membran yang melapisi. Prinsipnya pada perbedaan konsentrasi yang melintasi
membrane sehingga obat akan terpompa keluar membran. Sebuah wilayah yang efektif
memiliki konstan difusi, panjang jalan difusi, perbedaan konsentrasi, dan koefisien difusi
yang diperlukan untuk memperoleh laju pelepasan yang konstan. Reservoir diffusional
obat dapat dirilis orde nol, kinetika yang dapat dikontrol dengan mengubah karakteristik
polimer untuk memenuhi obat tertentu dan kondisi terapi.
2. Matrix perangkat:
Sebuah perangkat matriks, seperti namanya, terdiri dari obat tersebar merata di
seluruh polimer. Matrix difusi sistem sebelum rilis (waktu = 0) & setelah pelepasan obat
parsial (waktu = t)
Dalam model obat dalam lapisan luar terkena solusi dilarutkan keluar pertama dan
menyebar dari matriks. Proses ini berlanjut dengan antarmuka antara solusi dan obat
padat bergerak dikendalikan, laju disolusi partikel obat dalam matriks harus memiliki
tingkat difusi obat terlarut yang cepat meninggalkan matriks.
Air Penetrasi Sistem Terkendali
Dalam sistem penetrasi air pengiriman terkendali, pengendalian laju diperoleh
oleh penetrasi air ke dalam sistem. Dua jenis umum sistem ini meliputi, pembengkakan
sistem pelepasan terkontrol dan sistem pengiriman osmotik dikontrol.
Pembengkakan Sistem Terkendali
Pembengkakan sistem pelepasan terkontrol yang awalnya kering dan ketika
ditempatkan di tubuh menyerap air atau cairan tubuh lainnya dan membengkak.
Pembengkakan meningkatkan konten pelarut air dalam perumusan serta ukuran mesh
polimer, memungkinkan obat untuk menyebar melalui jaringan membengkak ke
lingkungan eksternal. Sebagian besar bahan yang digunakan dalam sistem pelepasan
terkontrol pembengkakan itu akan membengkak tanpa melarutkan, saat terkena air atau
cairan biologis lainnya. Hidrogel dapat menyerap banyak cairan dan pada kesetimbangan,
biasanya terdiri dari cairan 60-90% dan hanya 10-30% polimer Dalam kasus polimer
hyfrogel mengandung terdispersi larut dalam air agen, koefisien difusi agen dalam
hidrogel dehidrasi sangat 10% namun peningkatan yang signifikan dan tercatat sebagai
air gel imbibes. Pelepasan zat aktif dari sistem adalah fungsi dari tingkat penyerapan air
dari dan sekitarnya obat akan terdifusi.

II.3. Beberapa Karateristik Obat Lepas Terkendali
Berikut beberapa karakteristik yang harus diperhatikan untuk pembuatan obat lepas
terkendali yang baik:
1. Dosis obat
Dosis total beberapa gram dapat diberikan secara oral sebagai dosis tunggal dan
ganda untuk memperoleh dan menjaga kadar darah obat. Untuk obat dengan waktu
paruh kurang dari 2 jam, akan membutuhkan bahan aktif dosis besar, jadi sulit
terlealisir, karena berbagai alasan.



2. Protein mengikat
Obat mengikat protein plasma dengan pengaruh bersamaan pada durasi kerja obat.
Karena protein darah untuk sebagian besar beredar dan tidak dihilangkan, obat
mengikat Protein dapat berfungsi sebagai depot untuk obat menghasilkan profil
pelepasan yang berkepanjangan, terutama jika tingkat tinggi mengikat obat terjadi.
Mengikat luas untuk protein plasma akan dibuktikan dengan waktu paruh panjang
eliminasi untuk obat dan obat-obatan seperti umumnya yang paling membutuhkan
bentuk sediaan pelepasan berkelanjutan. Pada umumnya obat dengan waktu paruh 2-4
jam merupakan calon obat yang bagus untuk obat lepas terkendali. Waktu paruh
kurang dari 2 jam, dibutuhkan dosis obat yang besar dan penurunan kecepatan
absorpsi dari saluran cerna halus dan kolon dapat mengurangi kecepatan input obat
sampai berada dibawah kadar darah yang cukup.

3. Molekuler ukuran dan difusivitas
Kemampuan obat untuk berdifusi melalui membran disebut nya difusivitas &
koefisien difusi adalah fungsi dari ukuran molekul (atau berat molekul). Obat berat
molekul tinggi atau obat-obatan polimer harus diharapkan untuk menampilkan
kinetika pelepasan sangat lambat dalam perangkat rilis berkelanjutan menggunakan
difusi melalui membran polimer.

4. Obat Stabilitas
Obat oral dapat terkena hidrolisis asam basa dan degradasi enzimatik. Degradasi akan
dilanjutkan pada tingkat penurunan untuk obat dalam keadaan padat, untuk obat yang
tidak stabil dalam perut, sistem yang memperpanjang pengiriman di saluran
pencernaan. Senyawa yang tidak stabil dalam usus kecil dapat menununjukkan
penurunan bioavailabilitas bila diberikan bentuk dosis berkepanjanagan. Hal ini
karena obat yang lebih diserap dalam usus halus dan mengalami degradasi
Kebanyakan formulasi yang didasrkan pada control obat dari sediaan merupakan
pembatasan kecepatan, umumnya kecepatan menurun pada saat sediaan bergerak
menjauhi jejunum. Selama kecepatan absorpsi masih berada diatas kecepatan
pelepasan, perubahan ini tidak terlalu mempengaruhi kadar plasma.
5. Kelarutan air
Absorbsi untuk yg sukar larut sering dibatasi oleh kecepatan disolusi. Obat seperti ini
tidak memerlukan control kecepatan disolusi, dan bukan obat yang baik untuk obat
lepas terkendali. Untuk mengatasi perubahan pH dan viskositas pada saluran cerna,
digunakan system pompa osmotic, sehingga disolusi (pelepasan) tidak tergantung
pada pH dan viskositas.

6. Stabilitas menghadapi rentang pKa, besar enzim dan flora saluran cerna
Hubungan antara pKa senyawa dan lingkungan serap. Obat sebelum diabsorpsi harus
berhadapan dengan lingkungan luminal saluran cerna. Stabilitas obat dalam saluran
cerna penting untuk menjamin input obat secara sempurna dan reprodusibilitas kadar
obat dalam tubuh. Obat harus stabil pada rentang pH 1-8. Dalam beberapa hal perlu
diperkirakan terjadinya absorpsi kolonik, perlu dipertimbangkan efek metabolism
populasi bakteri kolon.

7. Metabolisme lintas pertama
Metabolism hepatic dapat menyebabkan obat tidak sesuai untuk obat lepas terkendali.
Hal ini karena kertesediaan jika kecepatan masukan rendah. Metabolism lintas
pertama yaitu obat secara ekstensif dimetabolisme secara hepatic atau dihati.

8. Koefisien partisi

9. Koefisien partisi secara umum didefinisikan sebagai fraksi obat dalam fase minyak
dengan suatu fasa air yang berdekatan. Senyawa dengan koefisien partisi tinggi akan
sangat mengalami kesulitan dalam menembus membran sehingga bioavailabilitas
rendah.



II.4. Eksipien dalam Obat Lepas Terkendali
1. Asetat Sellulosa
a. Nama
BP : Cellulose Acetate
PhEur : Cellulose Acetate
USP-NF : Cellulose Acetate
b. Sinonim
Asam asetat, Ester sellulosa, Asetil sellulosa, Diasetat sellulosa, Triasetat
sellulosa, Asetat selulosa.
c. Fungsi
Coating agent, extended release agent, tablet dan kapsul diluen.
d. Aplikasi dalam Formulasi atau Teknologi Farmasi
Asetat selulosa secara luas digunakan dalam formulasi farmasi baik dalam
aplikasi extended release dan untuk penutup rasa. Asetat selulosa digunakan
sebagai lapisan semipermeabel pada tablet, terutama pada osmotik pompa-jenis
tablet dan implan. Hal ini memungkinkan untuk dikendalikan, pelepasan
diperpanjang aktif. Film asetat selulosa, bersama dengan bahan lainnya, juga
menawarkan pelepasan berkelanjutan tanpa perlu pengeboran lubang di lapisan
seperti halnya dengan sistem pompa osmotik. Asetat selulosa dan ester selulosa
lainnya juga telah digunakan untuk membentuk obat yang mengandung
mikropartikel dengan karakteristik controlled release. Film asetat selulosa
digunakan dalam sistem penghantaran obat transdermal dan juga sebagai pelapis
film pada tablet atau butiran untuk menutupi rasa. Misalnya, butiran asetaminofen
telah dilapisi dengan lapisan asetat berbasis selulosa sebelum diproses untuk
memberikan tablet kunyah. Extended-release tablet juga dapat mengggunakan
selulosa asetat sebagai matriks kompresibel.
Profil rilis dapat dimodifikasi dengan mengubah rasio aktif selulosa asetat dan
dengan penggabungan plasticizer (senyawa adiktif yang ditambahkan kepada
polimer untuk menambah fleksibilitas dan kemampuan kerja).
2. Talk
a. Nama
JP : Talc
PhEur : Talc
USP : Talc
b. Sinonim
Altalc; E553b; hydrous magnesium calcium silicate; hydrous magnesium silicate;
Imperial; Luzenac Pharma; magnesium hydrogen metasilicate; Magsil
Osmanthus; Magsil Star; powdered talc; purified French chalk; Purtalc;
soapstone; steatite; Superiore; talcum.
c. Fungsi
Anticaking agent, glidan tablet dan kapsul diluen serta tablet dan kapsul lubrikan.
d. Aplikasi dalam Formulasi atau Teknologi Farmasi
Talk pernah banyak digunakan dalam formulasi sediaan padat sebagai pelumas
dan pengencer. Namun, secara luas digunakan sebagai anti pembubaran dalam
pengembangan produk lepas terkendali (controlled release). Talk juga digunakan
sebagai pelumas dalam formulasi tablet, dalam lapisan serbuk baru untuk
extended-release pelet dan sebagai adsorben.

3. Guar Gum
a. Nama
BP : Guar Galactomannan
PhEur : Guar Galactomannan
USP-NF : Guar Gum
b. Sinonim
Galactosol; Guar galactomannanum; Meyprogat; Meyprodor; Meyprofin.

c. Fungsi
Suspending agent; tablet binder; tablet disintegran; agen peningkat viskositas.
d. Aplikasi dalam Formulasi dan Teknologi Farmasi
Guar gum adalah galactomannan, yang biasa digunakan dalam kosmetik, produk
makanan, dan formulasi farmasi. Guar gum juga telah diteliti dalam penyusunan
pelepasan diperpanjang matriks tablet di tempat turunan selulosa seperti
metilselulosa. Dalam farmasi, guar gum digunakan dalam dosis bentuk padat
sebagai pengikat dan disintegran, lihat Tabel I. Dalam produk oral dan topikal
sebagai zat pensuspensi, penebalan, dan menstabilkan, dan juga sebagai pembawa
pelepasan terkontrol. Guar gum juga telah diperiksa untuk digunakan dalam
pemberian obat kolon. Guar gum-berbasis tiga lapis matriks telah digunakan
secara eksperimental lisan pelepasan terkontrol formulasi. Efek terapi, Gum guar
telah digunakan sebagai bagian dari diet pasien yang menderita diabetes mellitus.
Selain itu juga telah digunakan sebagai penekan nafsu makan, walaupun
penggunaannya untuk tujuan ini, dalam bentuk tablet, kini dilarang di Inggris.

4. Pati
a. Nama
BP : Pati tepung jagung, pati kentang, pati beras, pati gandum
JP : Pati jagung, pati kentang, pati beras, pati
PhEur : Pati tepung jagung, pati kacang, pati kentang, pati beras, pati gandum
USP-NF: Pati jagung, pati kentang, pati tapioka, pati gandum
b. Sinonim
Amido; amidon; amilo; amylum; Eurylon; fecule; Hylon; maydis amylum;
Melojel; Meritena; oryzae amylum; Pearl; Perfectamyl; pisi amylum; Pure-Dent;
Purity 21; Purity 826; solani amylum; tritici amylum; Uni-Pure.
c. Fungsi
Tablet dan kapsul diluen; tablet dan kapsul disintegran; tablet binder; thickening
agent.
d. Aplikasi dalam Formulasi dan Teknologi Farmasi
Pati merupakan eksipien serbaguna digunakan terutama dalam formulasi oral
dosis padat dimana ia digunakan sebagai binder, diluent, dan disintegran. Sebagai
diluent, pati digunakan untuk penyusunan standar triturates pewarna, obat kuat,
dan ekstrak herbal, memfasilitasi proses pencampuran atau pencampuran
selanjutnya dalam operasi manufaktur. Pati juga digunakan dalam formulasi
kapsul pengisian kering untuk penyesuaian volume mengisi matriks, dan untuk
meningkatkan aliran serbuk, terutama ketika menggunakan pati kering.

5. Hidroksipropilmetil selulosa (HPMC)
a. Nama
BP : Hypromellose
JP : Hydroxypropylmethylcellulose
PhEur : Hypromellosum
USP : Hypromellose
b. Sinonim
Benecel MHPC; E464; hydroxypropyl methylcellulose; HPMC; Methocel;
methylcellulose propylene glycol ether; Methyl hydroxypropylcellulose;
Metolose; Tylopur.
c. Aplikasi dalam Formulasi dan Teknologi Farmasi
HPMC dalam formulasi tablet biasanya digunakan sebagai bahan pengikat, pada
konsentrasi 2-5% HPMC dapat digunakan sebagai bahan pengikat dalam proses
granulasi basah atau granulasi kering. HPMC mempunyai tiga kategori viskositas,
yaitu viskositas rendah, sedang dan tinggi. HPMC yang mempunyai viskositas
tinggi inilah yang digunakan sebagai matrix controlled release pada konsentrasi
10-80%.

6. Manitol
a. Nama
JP : D-Mannitol
PhEur : Mannitolum
USP : Mannitol
Nama kimia: D-Mannitol
b. Struktur Kimia
Rumus empiris: C6H14O6
c. Aplikasi dalam Formulasi dan Teknologi Farmasi
Manitol dalam tablet controlled release banyak digunakan sebagai bahan
pengisi, manitol juga dapat digunakan untuk melindungi at aktif yang
sensitive terhadap kelembapan karna manitol bersifat higroskopis. Sebagai
bahan pengisi biasanya manitol digunakan sekitar 10-90%, dengan adanya
manitol sebagai bahan pengisi maka dibutuhkan lebih banyak cairan pengikat.
Hal ini harus diperhatikan dalam mempertimbangkan pembuatan tablet
controlled release.

7. Avicel
a. Nama
BP : Microcrystalline cellulose
JP : Microcrystalline cellulose
PhEur : Cellulosum microcristallinum
USPNF: Microcrystalline cellulose
Nama kimia: Cellulose
b. Rumus empiris
(C6H10O5)n , dimana n 220
c. Aplikasi dalam Formulasi dan Teknologi Farmasi
Avicel merupakan derivate selulosa yang banyak berperan dalam pembuatan
tablet. Avicel dapat digunakan sebagai Adsorbent dengan konsentrasi 2090%,
sebagai Antiadherent dengan konsentrasi 520%, sebagai disintegrant dengan
konsentrasi 515% dan juga sebagai binder dengan konsentrasi 2090%. Avicel
bekerja sebagai disintegrator melalui aksi kapilaritas, air berpenetrasi kedalam
tablet dan memutuskan ikatan kohesif antar partikel obat. Avicel ini apabila
dikombinasi dengan pati, laktosa dan kalsium fosfat dihidrat dapat mengontrol
kecepatan lepasnya obat.

8. Kalsium fosfat dihidrat
a. Nama
BP : Calcium hydrogen phosphate
JP : Dibasic calcium phosphate
PhEur : Calcii hydrogenophosphas dihydricus
USP : Dibasic calcium phosphate
b. Rumus Empiris
CaHPO4 2H2O
c. Aplikasi dalam Formulasi dan Teknologi Farmasi
Kalsium fosfat dihidrat digunakan sebagai pengisi tablet dan dapat juga berfungsi
sebagai rasio kalsium fosfat dihidrat terhadap mikrokristalin selulosa(avicel)
dapat mempengaruhi lepasnya zat aktif. Pada rasio kalsium fosfat
dihidrat:mikrokristalin selulosa (50:50) zat aktif lepas 60% dalam 30 menit. Pada
rasio 70:30 terjadinya penurunan pelepasan zat aktif menjadi 18%.
9. Magnesium stearat
a. Nama
BP : Magnesium stearate
JP : Magnesium stearate
PhEur : Magnesii stearas
USPNF: Magnesium stearate
Nama Kimia: Octadecanoic acid magnesium salt
b. Sinonim
Magnesium octadecanoate; octadecanoic acid, magnesium salt; stearic acid,
magnesium salt.
c. Rumus Empiris
C
36
H
70
MgO
4

d. Aplikasi dalam Formulasi dan Teknologi Farmasi
Magnesium stearat berupa serbuk putih, memiliki sedikit bau dari asam stearate
dan memiliki rasa serbuknya berminyak jika dipegang dan dengan mudah
menempel pada kulit, karna sifat inilah magnesium stearat banyak digunakan
sebagai lubrikan dalam pembuatan tablet. Magnesium stearat digunakan sebagai
lubrikan dengan konsentrasi 0,25%-0,5%.


10. Polyetilen oksida (Polyox)
a. Nama
USPNF : Polyethylene oxide
Nama kimia : Polyethylene oxide
b. Sinonim
Polyox; Polyoxirane; Polyoxyethylene.
c. Aplikasi dalam Formulasi dan Teknologi Farmasi
Polietilen oksida dapat digunakan sebagai binder pada konsentrasi 5-85%.
Semakin tinggi nilai berat molekul maka dapat digunakan dalam mekanisme
controlled release melalui matrix hidrofilik. Hubungan antara swelling capacity
dan berat molekul adalah hal yang harus diperhatikan ketika pemilihan dalam
pelepasan tablet controlled release.
.
11. Polycarbophils
a. Nama
USP : Polycarbophil
Nama kimia : Polycarbophil
b. Aplikasi dalam Formulasi dan Teknologi Farmasi
Polycarbophils berbentuk sebagai halus, putih untuk off-putih, agak asam polimer
bubuk dengan sedikit bau asetat. Polycarbophils merupakan polimer dari asam
akrilat silang dengan divinil glikol. Berat molekul dari polimer ini secara teoritis
diperkirakan berkisar dari 700000 sampai miliar 3-4. Namun, tidak ada metode
yang saat ini tersedia untuk mengukur berat molekul yang sebenarnya dari silang
(yaitu tiga dimensi)polimer jenis ini. Dalam tablet controlled release digunakan
sebagai binder. Secara konvensional, polycarbophil digunakan sebagai thickening
agent pada konsentrasi sangat rendah yaitu kurang dari 1% untuk memproduksi
berbagai viskositas dan sifat alir dalam lotion topikal, krim, dan gel, dalam
suspensi oral, dan dalam waduk gel transdermal. Polycarbophil adalah
bioadhesive baik di bukal, oftalmik, aplikasi usus, hidung, vagina, dan anus.
Tablet bukal disusun dengan menggunakan polycarbophil telah menunjukkan
kekuatan bioadhesif yang tinggi dan waktu tinggal yang lama dan terbukti akan
nonirritative di dalam uji in vivo dengan mukosa bukal manusia. Ini juga berguna
dalam merancang formulasi produk controlled release.

II.5. Keuntungan dan Kerugian Obat Lepas Terkendali
Sediaan dengan tipe controled release merupakan sediaan yang umumnya digunakan
sekarang ini karena dapat memberikan keuntungan sebagai berikut:
1. Dapat mengatur pelepasan obat sesuai kehendak
2. Dapat melespaskan obat dengan sempurna secara bertahap
3. Meningkatkan absorbsi obat dibandingkan dengan sediaan yang instant released
Namun produksi sediaan controled release masih terbatas karena masih memiliki
keterbatasan sebagai berikut:
1. Membutuhkan biaya yang produksi yang lebih besar
2. Kemungkinan tercemarnya dengan polutan dari lingkungan
3. Kemungkinan bisa terjadi keracunan
4. Membutuhkan tenaga ahli dalam pembuatannya





BAB III
PEMBAHASAN
III.1. Formulasi sediaan tablet pelepasan terkontrol
Resep 1
Nama Bahan
Kegunaan Keterangan
Asetosal 160 mg
Analgetik antipiretik Zat aktif
HPMC/Etil selulosa 10%
pengikat
Asam stearat 1%
lubrikan
Aerosil 2%
glidan
Avicel 20%
pengisi
Laktosa 25mg
desintegtant

Resep 2
Nama Bahan
Kegunaan Keterangan
asetaminophen
Analgetik antipiretik Zat aktif
Mucilago amilum 10 %
pengikat
Starch qs
pengisi
Mg starat 1%
lubrikan
Talk 2%
glidan
Starch 5%
desintegtant
Resep 3
Nama Bahan
Kegunaan Keterangan
CTM 4 mg antihitamin Zat aktif
Avicel 406 mg pengisi
Mg stearat 10 mg lubrikan
Amilum 75 mg penghancur
PVP 5 mg pengikat
Talk qs Glidan

Resep 4
Nama Bahan
Kegunaan Keterangan
Captropil 500 mg antihipetensi Zat aktif
Amilum 10% pengikat
Avicel qs pengisi
Mg stearat 0,5 % lubrikan
Gom guar qs desintegtant
Talkum pelincir / glidant




III.2. Metode Formulasi Sediaan Lepas Terkendali
Tiga golongan bahan penahan yang digunakan untuk memformulasi tablet
pelepasan terkendali :
1) Golongan matriks yang terdiri dari penahan yang membentuk matriks tidak larut
atau matriks kerangka. Polimer inert yang tidak larut seperti polietilen, polivinil
klorida, dan kopolimer akrilat yang digunakan sebagai dasar untuk banyak
formulasi di pasaran.
2) Golongan matriks yang memperlihatkan bahan-bahan yang tidak larut dalam air
yang secara potensial dapat terkikis. Golongan ini berupa malam, lemak dan
bahan-bahan yang berhubungan dengan pembentukan matriks membentuk matriks
yang mengontrol pelepasan melalui difusi pori dan erosi.
3) Golongan pembentuk matriks menunjukkan bahan-bahan yang tidak dapat
dicernakan yang membentuk gel in-situ. Besarnya difusi atau erosi yang
mengontrol pelepasan tergantung pada polimer yang dipilih untuk formulasi, dan
juga pada perbandingan obat dan polimer.

III.3. Cara pembuatan tablet pelepasan terkandali
Berbagai cara pembuatan dan mekanisme kerja sediaan lepas lambat antara lain:
a. Penyalutan
Penyalutan ini berfungsi mengendalikan ketersediaan bahan aktif dalam bentuk
larutan. Penyalutan serbuk bahan aktif dapat dilakukan dengan metode
mikroenkapsulasi (Simon, 2001). Mikroenkapsulasi adalah suatu proses di mana
bahan-bahan padat, cairan bahkan gas pun dapat dijadikan kapsul (encapsulated)
dengan ukuran partikel mikroskopik, dengan membentuk salutan tipis wall (dinding)
sekitar bahan yang akan dijadikan kapsul (Ansel et al., 2005).
b. Sistem matriks
Pencampuran dengan matriks adalah dengan mencampurkan bahan obat yang akan
dibuat sediaan lepas lambat, digabungkan dengan bahan lemak atau bahan selulosa,
kemudian diproses menjadi granul yang dapat dimasukkan dalam kapsul atau ditablet
(Shargel et al., 2005).
c. Sistem terkontrol membran atau reservoir
Membran dalam sistem ini berfungsi sebagai pengontrol kecepatan disolusi dari
bentuk sediaan. Agar obat dapat berdifusi kelar maka membran harus bersifat
permeable terhadap obat misalnya dengan hidrasi air di saluran gastrointestinal. Obat
yang terlarut dalam komponen membran seperti plasticizer tidak seperti sistem
matriks hidrofil, polimer membran tidak bersifat mengembang dan tidak mengalami
erosi (Collett and Moreton, 2002).
d. Sistem pompa osmotik (osmotic pump)
Pelepasan obat dari sistem pompa osmotik dikontrol oleh suatu membrane yang
mempunyai satu lubang (hole). Obat dimasukkan dalam suatu tablet inti yang bersifat
larut air dan dapat melarutkan obat ketika kontak dengan air. Tablet inti disalut
dengan suatu membran semipermiabel (dapat melewati air yang masuk ke dalam
tablet inti dan melarutnya). Ketika tablet inti terlarut maka timbul tekanan hidrostatik
dan menekan larutan obat keluar melewati lubang membrane (Collett and Moreton,
2002).

III.4. Hal-hal yang perlu diperhatikan dalam proses produksi, distribusi, penyimpanan,
dan penggunaan sediaan tablet lepas terkendali.
1. Produksi
Hal-hal yang perlu diperhatikan pada proses produksi berdasarkan sifat fisikokimiayang
berpengaruh pada sediaan pelepasan terkendali adalah :
a. Dosis
Produk peroral lebih dari 500 mg sangat sulit untuk dijadikan sediaan pelepasan
terkendali sebab pada dosis yang besar akan dihasilkan volume sediaan yang
terlalu besar yang tidak bisa diterima sebagai produk oral.
b. Kelarutan Obat
dengan kelarutan dalam air yang terlalu rendah atau terlalu tinggi tidak cocok
untuk sedian pelepasan terkendali. Batas terendah untuk kelarutan pada sediaan
pelepasan terkendali adalah 0,1 mg/ml.
Obat yang mudah larut dalam air kemungkinan tidak mampu menembus membran
biologis sehingga obat tidak sampai ke tempat aksi. Sebaliknya obat yang sangat
lipofil akan terikat pada jaringan lemak sehingga obat tidak mencapai sasaran.
c. Stabilitas obat
Bahan aktif yang tidak stabil terhadap lingkungan yang bervariasi disepanjang
saluran cerna tidak dapat diformulasi menjadi sediaan pelepasan terkendali.
d. Ukuran partikel
Molekul obat yang besar menunjukkan koefisien difusi yang kecil dan
kemungkinan sulit dibuat sediaan pelepasan terkendali (Nafsiah, 2009).
Hal-hal yang perlu diperhatikan pada proses produksi berdasarkan sifat biologis
yangberpengaruh dalam sediaan pelepasan terkendali antara lain:
a. Absorbsi
Obat yang lambat absorbsinya sulit untuk dibuat sediaan pelepasan terkendali.
Batas terendah harga konstanta kecepatan absorbsi untuk sediaan oral adalah
sekitar 0,25/jam.
b. distribusi
Volume distribusi obat yang terlalu tinggi dapat mempengaruhi kecepatan
eliminasinya sehingga obat tersebut tidak cocok untuk dibuat sediaan pelepasan
terkendali.
c. Indeks terapetik
Indeks terapetik obat yang kecil memerlukan kontrol yang teliti terhadap kadar
obat yang dilepaskan obat dalam darah, karena itu sediaan pelepasan terkendali
dapat berperan dalam mengontrol pelepasan obat agar tetap dalam indeks
terapetiknya.
d. Durasi
Obat dengan waktu paro yang panjang dan dosis yang besar tidak cocok untuk
dijadikan sediaan pelepasan terkendali. Waktu paro yang panjang dengan
sendirinya akan mempertahankan kadar obat pada indeks terapetiknya sehingga
tidak perlu dibuat sediaan pelepasan terkendali (Nafsiah, 2009).

2. Distribusi
Angkutan bahan-bahan yang terus-menerus keluar dan masuk gedung
menyebabakan daerah ini paling besar kemungkinannya terganggu oleh serangga dan
binatang penggerat. Hal ini menimbulkan kesulitan terutama pada daerah tropis dan bila
sedang menjalankan pekerjaan dimalam hari. Tirai tirai udara dipakai untuk mencegah
serannga terbang masuk kedalam gedung, tetapi efektivitasnya agak terbatas.
Bila dibuat suatu dok didalamnya maka harus cukup luas agar truk gendengan dan
traktor dapat diparkir didalam gedung. Untuk menutup kawasan dok dapat dipakai pintu
yang menutup dari atas. Tiap bagian yang terbuka pada panggung yang menggangkut
muatan dimana truk berjalan mundur kedinding luar harus dilengkapi dengan alat
penerima yang dapat dimamfaatkan, yang secara efektif menutup truk yang terbuka
dengan pintu masuk kebangunan (Lachman,1994).
Hanya obat jadi saja yang memenuhi syarat sja disimpan pada kawasan
pengangkutan. Obat-obat yang menunggu persetujuan dari pihak pengawasan mutu harus
disimpan pada daerah karantina, jika hal ini tidak mungkian maka dipaki sistem yang
secara jelas menunjukan obat jadi yang mendapat persetujuan dan terdapat dalam gedung.
Alkohol dan pelarut lain yang mudah terbakar harus disimpan pada ruangan yang
tahan ledakan yang dilengkapi dengan fasilitas khusus terhadap bahaya api. Jika
mengani obat narkotika dan obat berbahaya lainnya, harus dipakai ruangan yang
memenuhi Undang Undang Pengaturan Obat untuk menyimpan jadi maupun bahan
dalam proses. Disarankan agar mempunyai tanda alaram yang dihubungkan langsung
dengan kantor polisi terdekat.
Harus tersedia suatu pengawasan yang terletak lansung dengan dok penenrima,
dimana terdapat fasilitas untuk pemeriksaan bahan bahan yang masuk. Ini dapat dipakai
oleh pada bagian pengawasan mutu untuk pengawasan statistik dan pengambilan sampel
bahan baku serta perlengkapan akhir. Tempat ini harus diberi penerangan tidak kurang
dari 150 kaki kandela. Pusat pengawasan ini juga harus dilengkapi dengan bak pencuci
dan fasilitas lain untuk pencucian peralatan pemeriksaan dan tersedia untuk ruang
penyimpanan smapel simpanan untuk pengawasan mutu maupun kartu produksi yang
permanen (Lachman,1994).
3. Penyimpanan
Pengemasan dan penyimpanan sediaan tablet lepas terkendali. Tablet sangat baik
disimpan dalam yang tertutup rapat ditempat dengan kelembapan nisbi yang rendah, serta
terlindung dari temperature tinggi. Tablet khusus yang cenderung hancur bila kena
lembab dapat disertai pegering dalam kemasannya. Tablet yang dirusak oleh cahaya
disimpan dalam wadah yang dapat menahan masuknya tablet yang disimpan secara tepat
dapat stabil dlam beberapa tahun, denga sedikit kekecualian (Ansel,1989).
Dalam kebanyakan hal penyaluran obat, ahli farmasi diharapkan menggunakan
jenis wadah yang sama yang telah dipersiapkan dalam produk-produk hasil pabrik, dan
pasien dinasehati supaya pada wadah yang diterimanya. Kondisi-kondisi penyimpanan
yang tepat sebagaimana diperlukan oleh beberapa obat tertentu harus dijaga oleh alih
farmasi dan pasien serta memperhatikan tanggal kedaluwarsanya.
Ahli farmasi juga harus mengetahui bahwa kekerasan tablet tertentu mungkin
berubah karena umurnya, biasanya mengurangi daya hancur dan larut dari produk tablet
tersebut. Bertambah kerasnya tablet sering disebabkan oleh meningkatnya daya rekat dari
bahan pengikatt dan komponen formulasi lainnya dalam tablet. Contoh tablet yang
bertambah keras karena umur, telah dikemukakan pada obat termasuk aluinium
hidroksida, natrium salisilat dan fenil butazon.
Beberapa tablet yang mengandung bahan obat yang mudah menguap seperti
notrogliserin dapat mengalami pindahnya obat diantara tablet dalam wadah sehingga
menimbulkan kurang atanya tablet-tablet tersebut. Tambahan lagi, bahan pengemasnya
seperti kapas atau rayon bila tersentuh tablet nitrogliserin dapat mengabsorbsi
nitrogliserin dengan jumlah yang bebrbeda-beda yang mendukung berkurangnya
kekuatan tablet (Ansel,1989).


4. Penggunaan
Tidak semua obat dikonsumsi setelah makan, beberapa obat malah sebaiknya
dikonsumsi sebelum makan atau dalam perut kosong. Selama ini kebiasaan yang telah
turun temurun diberikan ini perlahan-lahan harus dikikis dan dibentuk kebiasaan baru
yang memberikan efek pengobatan optimum untuk kesembuhan anda. Beberapa pasien
saya di apotek mungkin bosan dengan ucapan saya yang berkali-kali dan berulang-ulang
mengingatkan agar mengkonsumsi antasida 1 jam sebelum makan dan dikunyah, namun
hal tersebut perlu dilakukakan karena saya sangat berharap anda juga bisa
mensosialisasikan pengetahuan pengobatan kepada lingkungan keluarga anda. Jika anda
mendapat obat setelah memeriksakan diri ke dokter, pastikan anda bertanya dahulu
bagaimana cara mengkonsumsi obat . Hal tersebut harus dilaksanakan mengingat saat ini
dengan berkembangnya teknologi banyak jenis obat baru yang memerlukan penanganan
khusus sebelum dikonsumsi. Hal utama yang harus anda lakukan dalam mengkonsumsi
tablet : Minumlah tablet dengan segelas air putih, dan hindari mengkonsumsi obat dengan
meminum alkohol karena akan mengganggu metabolisme tubuh.
Beberapa sediaan pelepasan terkendali biasanya ditandai dengan nama tambahan -
SR, -OD,-OROS dll, Jika anda mengkonsumsi tablet jenis ini maka anda harus menelan
tablet dalam keadaan utuh, jangan sekali-kali menggigit atau mengunyah tablet ini yang
akan menyebabkan formulasi sediaan ini menjadi rusak. Tablet ini bekerja biasanya
selama kurang lebih 8-10 jam dengan dilepas perlahan-lahan. Jika anda memecahnya
maka anda harus minum lebih banyak obat.karena formula pelepasan terkendalinya jadi
berkurang dibawah 6 jam (Nafsiah, 2009).

III.5. Evaluasi Tablet (Produk Akhir)
1. Visual /Organoleptik
a. Rupa, dengan cara visual menggunakan loop agar permukaan tablet lebih
jelas terlihat
b. Bau
c. Rasa
2. Sifat fisika kimia
a. Keseragaman ukuran
Keseragaman tebal
Keseragaman diameter
b. Kekerasan
c. Friabilitas
d. Keragaman sediaan
e. Keragaman bobot
f. Keseragaman kandungan
g. Waktu hancur
h. Disolusi
i. Uji kadar zat aktif

3. Uji Keamanan/Toksisitas
Untuk menguji apakah ada bahan-bahan lain yang toksik dalam tablet

4. Uji Mikrobiologi
Terutama dilakukan pada tablet yang mengandung bahan-bahan yang mudah
ditumbuhi oleh mikroorganisme. Sering kali tablet bersalut lebih banyak
dikontaminasi oleh bakteri disbandingkan oleh tablet tidak bersalut karena
kelembaban internal tablet salut merupakan kondisi yang cocok untuk pertumbuhan
bakteri.
Lingkungan produksi yang kurang bersih juga merupakan likungan yang sesuai
untuk pertumbuhan mikroba. Oleh karena itu beberapa industri memberikan
persyaratan kemurnian yaitu batas angka mikroba.

5. Uji Friabilitas Tablet
Data friabilitas digunakan untuk mengukur ketahanan permukaan tablet terhadap
gesekan yang dialaminya sewaktu pengemasan dan pengiriman. Friabilitas diukur
dengan friabilator (gambar terlampir). Prinsipnya adalah menetapkan bobot yang
hilang dari sejumlah tablet selama diputar dalam friabilator selama waktu tertentu.
Pada proses pengukuran friabilitas, alat diputar dengan kecepatan 25 putaran per
menit dan waktu yang digunakan adalah 4 menit. Jadi ada 100 putaran. Mula-mula
tablet dibersihkan dahulu dari debunya kemudian ditimbang dengan seksama.
Untuk tablet dengan bobot < 650 mg, timbang sejumlah tablet hingga beratnya
mendekati 6,5 g. Untuk tablet dengan bobot > 650 mg, timbang tablet sebanyak 10
buah. Masukan seluruh tablet yang telah ditimbang ke dalam friabilator. Jalankan
alat selama 4 menit. Setelah selesai, keluarkan tablet dari alat, bersihkan dari debu
dan timbang dengan seksama. Hitung persentase bobot yang hilang selama
pengujian. Untuk tablet yang baik (dipersyaratkan di Industri), bobot yang hilang
tidak boleh lebih dari 1 %.
Hal yang harus diperhatikan dalam pengujian friabilitas adalah jika dalam proses
pengukuran friabilitas ada tablet yang pecah atau terbelah, maka tablet tersebut
tidak diikutsertakan dalam perhitungan. Jika hasil pengukuran meragukan (bobot
yang hilang terlalu besar), maka pengujian harus diulang sebanyak dua kali.
Selanjutnya tentukan nilai rata-rata dari ketiga uji yang telah dilakukan. (USP &
NF 1994)

6. Penyimpanan Tablet
Tablet harus disimpan dalam wadah yang tertutup rapat dan terlindung dari
cahaya, lembab, gesekan dan guncangan mekanik. Kondisi penyimpanan khusus
harus dicantumkan dalam etiket. Tablet harus cukup bertahan selama proses
penanganan, misal pada saat pengemasan dan transportasi, tanpa harus kehilangan
intregitasnya.
Untuk tablet efervesen, harus disimpan pada wadah yang tertutup sangat rapat atau
kemasan yang kedap terhadap lembab dan mungkin perlu ditambahkan zat
adsorbent seperti silika gel. Kondisi khusus penyimpanan dan pengemasan
direkomendasikan pada monograpi masing-masing .
(The International Pharmacopoeia 3
rd
ed Vol.4 hal 28)



7. Uji Disolusi
Uji ini digunakan untuk menentukan kesesuaian dengan persyaratan disolusi yang
tertera dalam masing-masing monografi untuk sediaan tablet dan kapsul, kecuali
pada etiket dinyatakan bahwa tablet harus dikunyah. Persyaratan disolusi tidak
berlaku untuk kapsul gelatin lunak kecuali bila dinyatakan dalam masing-masing
monografi. Bila pada etiket dinyatakan bahwa sediaan bersalut enterik, sedangkan dalam
masing-masing monografi, uji disolusi atau uji waktu hancur tidak secara khusus
dinyatakan untuk sediaan bersalut enterik, maka digunakan cara pengujian untuk
sediaan lepas lambat














BAB IV
PENUTUP
IV. 1 Kesimpulan
a. Sediaan tablet lepas terkendali / pelepasan terkendali adalah Tablet yang pelepasan
obatnya secara terkendali dan secara ideal proses tersebut diharapkan berlangsung pada
laju yang konstan tanpa tergantung pada pH dan kandungan ion pada semua bagian
saluran cerna.
b. Dalam metode formulasi sediaan lepas terkendali ad 3 bahan penahan yang digunakan
yakni golongan matriks yang terdiri dari penahan yang membentuk matriks tidak larut
atau matriks kerangka, golongan matriks yang memperlihatkan bahan-bahan yang tidak
larut dalam air yang secara potensial dapat terkikis, dan golongan pembentuk matriks
menunjukkan bahan-bahan yang tidak dapat dicernakan yang membentuk gel in-situ.
c. Berbagai cara pembuatan dan mekanisme kerja sediaan pelepasan terkendali yang
digunakan antara lain penyalutan, sistem matriks, pembentukan kompleks, sistem
membran terkontrol.
d. Dalam memperproduksi sediaan tablet lepas terkendali ada beberapa hal yang perlu
diperhatikan yaitu sifat fisikokimianya dan sifat biologisnya.
e. Sistem obat lepas terkendali ini prinsipnya melepaskan obat pada orde 0
f. Pemilihan eksipien dalam pembuatan tablet lepas terkendali harus memperhatikan
bebrapa factor seperti kelarutannya dalam air serta sifat fisiko kimia karena tujuan
penggunaannya adalah untuk melepaskan zat aktif secara terkendali.
g. Ada beberapa teknik yang dapat digunakan seperti penyalutan, pompa osmotik, difusi
dan resevoir.




IV. 2 Saran
Penggunaan eksipien harus benar-benar diperhatikan karena akan sangat mempengaruhi
keberhasilan obat lepas terkendali sesui dangan yang diinginkan. Perlu diperhatikan pula
konsentrasi yang tepat untuk mencegah terjadinya permasalahan dalam formulasi obat
lepas terkendali imi. Tablet hasil formulasi harus kompak, stabil, namun tetap dapat
melepaskan zat aktif secara bertahap untuk mencapai efek terapi yang berkelanjutan.















DAFTAR PUSTAKA
Agoes, Goeswin.2008.Pengembangan Sediaan Farmasi.Penerbit ITB : Bandung
Banker, G.S., Rhodes, C.T. 2002. Modern Pharmaceutics Fourth Edition. New York:
Marcel Dekker.
Hadkar, U.B. 2007. Physical Pharmacy Ninth Edition. Shivaji Nagar: Nirali Prakashan.
Handbook of Pharmaceutical Granulation Technology Second Edition, 2005, Taylor and Francis
Group
Hillalia, 2010, Formulasi dan Evaluasi Sediaan Tablet Kalsium Laktat,
http://www.scribd.com/doc/43113928/Formulasi-Dan-Evaluasi-Sediaan-Tablet-
Jadi (12 Maret 2012)
Lieberman, H.A. et. al. 1989. Pharmaceutical Dosage Form: Tablet Volume 1 Second
Edition. New York: Marcel Dekker.
Pratiwi, Yona, 2011, Mengenal Lubricant untuk Sediaan Tablet,
http://yonapratiwi.w ordpress.com/2011/03/10/mengenal- lubricant -untuksediaan- tablet/ (12
Maret 2010)
Rowe, R.C. et. al. 2009. Handbook Pharmaceutical Excipients Sixth Edition. London:
Pharmaceutical Press.
Wade, Ainley dan Paul J Weller. 1994. Handbook of Pharmaceutical Excipient, ed.2.
Washington: American Pharmaceutical Association
Wade, Ainley dan Paul J Weller.,1994,Handbook of Pharmaceutical Excipient, ed.2,American
Pharmaceutical Association: Washington
http://www.pharmainfo.net/reviews/controlled-released-system-review