Grant D. Barish ,1,2 Vihang A. Narkar, 1 and Ronald M. Evans 1
Obesitas merupakan ancaman terhadap kesehatan global berdasarkan hubungannya dengan resistensi insulin, intoleransi glukosa, hipertensi, dan dislipidemia, yang dikenal sebagai sindrom metabolik atau sindrom X. reseptor nuklear PPAR dan PPAR masing-masing adalah target terapi untuk hipertrigliseridemia dan resistensi insulin, dan obat yang memodulasi reseptor ini sedang digunakan klinis. Pekerjaan yang lebih baru pada PPAR kurang dijelaskan isotipe PPAR telah menemukan manfaat ganda untuk kedua hipertrigliseridemia dan resistensi insulin, menyoroti luas potensi PPAR dalam pengobatan penyakit metabolik. PPAR meningkatkan katabolisme asam lemak dan energi tidak berpasangan dalam jaringan adiposa dan otot, dan menekan makrofag yang disebabkan oleh peradangan. Kegiatannya dikombinasikan dalam jaringan ini dan lainnya membuatnya menjadi sasaran terapi multifaset untuk sindrom metabolik dengan berpotensi mengendalikan berat badan, meningkatkan daya tahan fisik, meningkatkan sensitifitas insulin, dan memperbaiki aterosklerosis.
PENDAHULUAN Prevalensi obesitas dewasa ini telah meningkat secara mengkhawatirkan sekitar 75% sejak tahun 1980, menyebabkan sepertiga dari pria dan wanita gemuk di AS (1). Kenaikan berlanjut telah melahirkan peningkatan proporsional dalam obesitas terkait dengan gangguan metabolisme, termasuk intoleransi glukosa, resistensi insulin, dislipidemia, dan hipertensi, yang merupakan faktor risiko penyakit kardiovaskular. Dikenal sebagai sindrom metabolik atau sindrom X, cluster patologi berbahaya ini mencatat 6-7% dari semua penyebab kematian dan merupakan ancaman kesehatan yang berkembang. Bahkan, diperkirakan bahwa harapan hidup akan mendatar atau menurun di AS dalam paruh pertama abad ini karena besarnya obesitas terkait kondisi dan tingkat peningkatan obesitas pada populasi yang lebih muda, terutama anak-anak (2,3). Masalah obesitas global akan membutuhkan solusi yang kompleks, termasuk upaya kesehatan masyarakat untuk mengurangi ukuran porsi, meningkatkan pilihan makanan, meningkatkan tingkat aktivitas fisik, dan meningkatkan kesadaran publik. Selain perubahan sosial dan perilaku, bagaimanapun, intervensi farmakologis untuk mengurangi komplikasi diabetes dan kardiovaskular dari sindrom metabolik sangat dibutuhkan. 2 Patofisiologi yang mendasari sindrom metabolik tidak secara lengkap dipahami, tetapi resistensi insulin tampaknya menjadi komponen penting (4,5). Resistensi insulin ditandai dengan hiperinsulinemia, peningkatan glukoneogenesis hepatik, dan gangguan stimulasi insulin ambilan glukosa ke dalam otot rangka dan lemak. Peningkatan kadar sirkulasi FFA, terkait dengan obesitas dan resistensi insulin, meningkatkan akumulasi lemak dalam jaringan target insulin dan berkontribusi terhadap ketidaksempurnaan aktivitas insulin. Karena lemak intramuskular, berdasarkan spektroskopi NMR, berhubungan kuat dengan resistensi insulin (6). Peradangan jaringan adiposa yang diturunkan obesitas dan perubahan sekresi adipokine juga dapat menghambat sinyal insulin dan mempengaruhi metabolisme sistemik (7). Hiperglikemia yang dihasilkan, dislipidemia, dan hipertensi dari sindrom metabolik menyebabkan disfungsi endotel dan mempercepat atherogenesis. Monosit yang diturunkan dari makrofag diikat pada dinding pembuluh darah, di mana penyerapan kolesterol LDL dimodifikasi mendorong perkembangan mereka ke dalam apa yang disebut sel busa. Kolesterol yang mengandung makrofag ini menguraikan mediator inflamasi dan enzim matriks renovasi, menyebabkan peradangan lebih lanjut dan pembentukan lesi aterosklerosis kompleks melalui interaksi dan rekrutmen sel pembuluh darah, sel T, dan makrofag tambahan (8). Pada akhirnya, perubahan tersebut menempatkan pasien sindrom metabolik berisiko tinggi untuk serangan jantung dan stroke (9).
PPARs: lipid sensor dan switch transkripsi Identifikasi PPARs sebagai target molekuler untuk mengobati hipertrigliseridemia dan diabetes mellitus tipe 2 telah memicu minat di bidang biologi dan potensi mereka sebagai target untuk mengobati sindrom metabolik. PPARs adalah anggota superfamili reseptor nuklear dari faktor transkripsi ligan- inducible. Mereka membentuk heterodimer dengan reseptor X retinoid (RXRs) dan mengikat situs konsensus DNA terdiri dari mengulangi secara langsung (DRs) urutan DNA hexameric yang dipisahkan dengan 1 bp (DR1). Dengan tidak adanya ligan, PPAR-RXR merekrut corepressors heterodimer dan deacetylases histon 3 terkait dan kromatin-memodifikasi enzim, menutup transkripsi yang disebut dengan represi aktif (10-12). Ikatan ligan menginduksi perubahan konformasi dalam PPAR-RXR kompleks, melepaskan represor dalam pertukaran untuk coactivators. Pengaktifan ligan kompleks mengikat mesin transkripsi basal, sehingga ekspresi gen ditingkatkan. Tidak seperti reseptor endokrin klasik yang mengikat hormon kelenjar afinitas, PPARs mengikat untuk menurunkan afinitas ligan-yang dihasilkan dari metabolisme lemak atau diet intraseluler. Sesuai dengan peran mereka sebagai sensor lipid, ligan-mengaktifkan PPARs menyebabkan umpan maju untuk mengatur kaskade metabolisme homeostasis lipid melalui transkripsi gen yang terlibat dalam metabolisme lipid, penyimpanan, dan transportasi. Selain itu, PPARs dapat menekan peradangan melalui mekanisme yang melibatkan pelepasan anti-inflamasi atau faktor stabilisasi kompleks represif pada promotor gen inflamasi (13, 14). Tiga isotypes PPAR ada pada mamalia: (NR1C1), (NR1C3), dan (juga dikenal sebagai atau NR1C2). PPAR adalah PPAR pertama yang diidentifikasi dan ditunjukkan untuk menjadi target obat fibrate hipolipidemik dan karsinogen yang menyebabkan pro-liferation Peroksisom dalam hati tikus, di mana PPAR yang berlimpah ditemukan (15). Upaya kloning selanjutnya mengidentifikasi dan isotypes . PPAR dinyatakan terutama di jaringan adiposa, dan pada tingkat lebih rendah dalam makrofag, otot, dan hati. Ini telah menerima banyak perhatian sejak pertengahan 1990-an, ketika ditemukan menjadi target molekul sensitisasi insulin, obat antidiabetes yang dikenal sebagai thiazolidinediones (16, 17). PPAR tetap menjadi teka-teki selama hampir satu dekade setelah kloning pada tahun 1992 (18-20). Jaringan nearubiquitous-nya menunjukkan peningkatan spekulasi awal yang diduga memberikan manfaat dalam "peran rumah tangga umum" (20). Baru-baru ini, reseptor knockout mengungkapkan kelainan perkembangan dan homeostatik pada PPAR-null tikus, termasuk cacat plasenta sebagai penyebab kematian embrio paling sering, penurunan massa lemak, cacat mielinasi, mengubah respon inflamasi kulit, dan gangguan penyembuhan luka (21-23). Temuan ini, bersama dengan penemuan yang dibantu dengan perkembangan tinggi afinitas PPAR agonis dan model 4 genetik tambahan, telah mengungkapkan PPAR bukan sebagai pengatur kunci dengan potensi untuk terapi yang menargetkan berbagai aspek sindrom metabolik. Tinjauan ini akan menutupi efek seluler dan tindakan sistemik PPAR, dengan penekanan khusus pada perannya dalam sindrom metabolik.
Ligan PPAR Studi kristalografi sinar-X dari PPAR mengungkapkan ikatan kantung ligan yang sangat besar dari sekitar 1.300 A 3 , mirip dengan PPAR tapi jauh lebih besar dari kantong reseptor nuklear lainnya (24, 25). Dimensi peningkatan ini diyakini menampung pengikatan asam lemak atau berbagai asam amphipathic lain untuk PPAR melalui ikatan hidrogen dan interaksi hidrofobik (24). 14 sampai dengan 18-karbon asam lemak jenuh dan 16-20-karbon asam lemak tak jenuh ganda disarankan untuk mengikat PPAR berdasarkan screen ligan dan competition binding assays, dengan afinitas dalam kisaran mikromolar (24, 26- 28). Konsentrasi serupa antara sintentik dan alami terjadinya eicosanoids meliputi prostaglandin A1, iloprost, 15d-J2, dan carbaprostacyclin, berfungsi sebagai aktivator efektif PPAR (26). Asam lemak atau eicosanoids adalah ligan fisiologis PPAR yang berubah-ubah. Namun, partikel VLDL yang diturunkan dari asam lemak meningkatkan ekspresi gen target PPAR pada reseptor-tergantung, menunjukkan bahwa berbagai VLDL-menyebabkan asam lemak bisa berfungsi sebagai agonis reseptor endogen (29). Secara alternatif, kimia kombinatorial dan desain dasar struktur obat telah memfasilitasi pengembangan agonis sintetik dengan afinitas nanomolar untuk PPAR, namun saat ini tidak dipasarkan untuk penggunaan klinis pada manusia.
PPAR dalam metabolisme lipoprotein Dislipidemia merupakan tanda dari sindrom metabolik, ditandai dengan peningkatan trigliserida dan rendahnya kadar kolesterol HDL. HDL merupakan daya pendorong dalam proses umpan balik transport kolesterol, menyusun kembali kelebihan kolesterol dalam jaringan perifer ke hati yang diperlukan untuk ekskresi. Dengan demikian, rendahnya tingkat HDL berkaitan dengan 5 peningkatan risiko penyakit arteri koroner dan kematian kardiovaskular pada pasien yang menderita, sementara overekspresi apoA-I, apolipoprotein utama yang menyusun partikel HDL, menghambat atherogenesis pada hewan model (30- 32). Meskipun kebutuhan terapeutik sudah jelas, namun obat modifikasi kolesterol yang digunakan untuk meningkatkan kadar HDL serum yang dipasarkan saat ini hanya sedikit. Tingginya afinitas ligan PPAR telah mengungkapkan peran penting bagi PPAR dalam memetabolisme lipoprotein. Pengobatan insulin resisten obesitas monyet rhesus dengan agonis PPAR-selektif GW501516 menghasilkan peningkatan 79% dramatis dalam HDL-C, turun 56% trigliserida, dan penurunan 29% pada kolesterol LDL (33). Peningkatan besar dalam kadar kolesterol HDL berkorelasi dengan peningkatan jumlah, bukan ukuran, partikel HDL dan disertai dengan tingkat serum peningkatan HDL terkait apolipoproteins apoA-I, apoA-II, dan APOC-III (33). Selain itu, kadar insulin puasa menurun hingga 48% pada hewan yang diperlakukan dengan obat PPAR (33). Tikus gemuk dan tidak obes sama-sama mengembangkan peningkatan hingga 50% pada kadar kolesterol HDL ketika diobati dengan agonis PPAR (34, 35). Mekanisme aktivasi PPAR yang meningkatkan kadar kolesterol HDL masih harus dijelaskan, namun studi sampai saat ini menunjukkan bahwa ekspresi ABCA1 transporter kolesterol terbalik meningkat dalam beberapa jaringan setelah terpapar agonis PPAR, termasuk makrofag manusia dan tikus serta sel-sel usus manusia dan fibroblas (33, 35). Pekerjaan tambahan menunjukkan bahwa aktivasi PPAR mengurangi penyerapan kolesterol usus melalui penurunan regulasi dari gen Niemann-Pick C1-seperti 1 (NPC1L1) (35). NPC1L1 adalah mediator kunci penyerapan kolesterol usus dan target putatif untuk penyerapan inhibitor ezetimibe secara klinis yang digunakan kolesterol. Mengingat temuan ini, obat PPAR sekarang ini dalam uji klinis untuk pengobatan dislipidemia manusia.
6
Aksi PPAR dalam jaringan adipose Telah dikemukakan sebagai depot penyimpanan bland, jaringan adiposa telah muncul sebagai organ endokrin dinamis (7). Adipositas berkorelasi dengan resistensi insulin dan diyakini oleh beberapa orang pada keutamaan sindrom metabolik (36). Bahkan penurunan berat badan ringan dapat meningkatkan profil lipid dalam darah, kontrol glikemik, dan hipertensi, namun saat ini ketersediaan efektifitas obat penurun berat badan masih terbatas (37, 38). Model genetik dan studi pengobatan ligan telah menemukan fungsi regulasi yang kuat pada PPAR dalam metabolisme jaringan adiposa dan kontrol berat badan. Dengan menggunakan strategi fungsi gabungan, tikus transgenik encoding secara dengan konstitutif viral protein 16PPAR (VP16-PPAR) aktif menunjukkan dibawah daerah promoter tambahan jaringan adipsa asam lemak adiposit khusus gen pengikat protein atau binding protein (AP2) yang dikembangkan (39). Menurut standar diet chow, lemak khusus VP16-PPAR tikus ini dapat menyebabkan 20% berat badan tikus berkurang, 40% mengurangi massa inguinalis bantalan lemak, menurunkan akumulasi trigliserida adipocyte, dan mengurangi sirkulasi FFA dan trigliserida dibandingkan dengan kontrol littermates pada diet yang sama (39). Selain itu, dalam konteks diet tinggi lemak 7 atau kecenderungan obesitas genetik, ekspresi lemak khusus VP16-PPAR melindungi kenaikan berat badan, hipertrofi adipocyte, hipertrigliseridemia, dan steatosis (39). Analisis transkripsional lemak coklat dari lemak khusus VP16- PPAR tikus mengungkapkan peningkatan regulasi gen yang terlibat dalam hidrolisis trigliserida (hormon sensitif lipase), oksidasi asam lemak (rantai panjang asil-KoA sintetase, rantai sangat panjang asil-KoA sintetase, oksidase asil-KoA), dan pemisahan fosforilasi oksidatif (pemisahan protein-1 dan -3) (39). Pemisahan ekspresi protein-1 (UCP1) juga meningkat pada jaringan adiposa putih (Tabel 1). Sebaliknya, PPAR-null tikus lebih rentan terhadap kenaikan berat badan dan memiliki ekspresi yang tumpul dari lemak coklat UCP1 pada diet tinggi lemak (39). Model-model genetik secara kolektif menunjukkan bahwa aktivasi melindungani PPAR dalam melawan obesitas. Yang terpenting, ligan PPAR meniru efek dari ekspresi transgen PPAR konstitutif aktif. Administrasi agonis PPAR sintetis GW501516 secara genetik pada obesitas (db / db) mengurangi akumulasi trigliserida tikus intraseluler dalam lemak coklat dan hati, analog dengan efek-VP16 PPAR (39). Selain itu, agonis PPAR meningkatkan -oksidasi dalam 3T3-L1 preadipocytes sebesar 50% (39). Yang paling penting, ligan PPAR menghambat kenaikan berat badan dalam model obesitas induksi diet tinggi lemak (39, 40). Hasil ini menunjukkan bahwa obat sintetik PPAR mungkin sebagai agen terapi antiobesitas. Pengobatan jangka pendek (4-bulan) obesitas pada monyet rhesus dengan dosis variabel GW501516 tidak mempengaruhi berat badan, sehingga masih harus ditentukan apakah pemberian jangka panjang obat PPAR akan mengontrol berat badan pada monyet dan manusia (33).
Aksi PPAR dalam otot rangka Otot rangka adalah jaringan metabolisme kunci, terhitung sekitar 80% dari insulin menstimulasi pengambilan glukosa. Hal ini terdiri dari myofibers heterogen yang berbeda dalam sifat metabolik dan kontraktil merek, termasuk oksidatif lambat berdenyut atau slow twitch (tipe I), campuran oksidatif / glikolitik fast twitch (tipe IIA), dan bentuk glikolitik fast twitch (tipe IIB) (41). Myofibers 8 oksidatif khusus mengekspresikan enzim yang mengoksidasi asam lemak dan mengandung isoform protein kontraktil lambat, sedangkan myofibers glikolitik terutama metabolisme glukosa tersusun dari isoform protein kontraktil cepat (41, 42). Otot rangka sangat lentur, beradaptasi dengan tantangan lingkungan dengan mengatur komposisi myofibers slow and fast twitch. Intervensi yang meliputi latihan ketahanan, aktivitas fisik, dan penyakit metabolik seperti diabetes mellitus tipe 2 dapat menginduksi diferensiasi lintas dari myofibers (43). Proses ini melibatkan perubahan dalam ekspresi protein metabolik dan kontraktil dalam myofiber dan dipengaruhi oleh faktor transkripsi termasuk NFAT, FOXO1, dan myogenin (43-46). PPAR yang terdapat pada otot rangka 10 50 kali lipat lebih tinggi dibandingkan dengan PPAR dan PPAR, dan secara preferensial ditemukan pada oksidatif myofibers glikolitik (47, 48). Konsisten dengan peran PPAR dalam pemeliharaan dan pembentukan serat oksidatif, ekspresi target konstitutif aktif PPAR (VP16-PPAR) pada otot rangka tikus meningkatkan proporsi oksidatif slow twitch serat otot dan fast twitch (48). Pemrograman ulang mediasi PPAR yang diamati pada serat otot melibatkan peningkatan ekspresi gen yang berhubungan dengan oksidasi asam lemak, respirasi mitokondria, metabolisme oksidatif, dan lambat-kedutan aparat kontraktil (48). Kerangka otot-spesifik berlebih dari tipe liar PPAR menginduksi beberapa fitur renovasi jenis serat, seperti peningkatan oksidatif dan aktivitas enzim ekspresi otot rangka, tetapi serat yang beralih jenis tidak diamati (49). Perbedaan ini mungkin disebabkan aktivitas transkripsi yang mengurangi secara relatif transgen jenis ganas PPAR hingga VP16-PPAR. Mungkin dibutuhkan reseptor ligan endogen, seperti asam lemak dan prostaglandin, untuk aktivasi, dan ini dapat muncul untuk membatasi konsentrasi atau mungkin mengaktifkan potensi penurunan relatif terhadap domain VP16 transactivation konstitutif aktif. Regulasi mediasi PPAR ekspresi gen juga telah dikonfirmasi secara farmakologi. Pengobatan tikus dengan agonis PPAR sintetis meningkatkan ekspresi semua jenis gen otot rangka, termasuk mereka yang terlibat dalam oksidasi asam lemak, respirasi mitokondria, metabolisme oksidatif, dan aparat kontraktil slow twitch (40, 48). Demikian pula, 9 aktivasi PPAR dalam kultur myotubes otot rangka L6 dan sel C2C12 meningkatkan ekspresi gen yang berhubungan dengan metabolisme oksidatif (40, 50, 51). Daftar lengkap dari gen yang diatur oleh PPAR pada otot rangka terdapat pada Tabel 1. Peraturan PPAR mengenai status jenis metabolisme dan serat memiliki implikasi fisiologis. Pertama, adanya proporsi peningkatan serat oksidatif lambat berdenyut diperkirakan menurunkan kelelahan otot rangka. Misalnya, daya tahan tubuh pada pelari maraton terkait dengan proporsi serat oksidatif lambat berdenyut dalam otot rangka mereka yang lebih tinggi. Tikus dengan musclespecific VP16-PPAR transgen memiliki treadmill kapasitas daya tahan jauh lebih tinggi, berlari dua kali lebih lama dan sama jauhnya dengan tikus jenis liar (48). Kedua, serat oksidatif memiliki dampak luar biasa pada homeostasis asam lemak. Obesitas dan resistensi insulin terkait dengan penurunan proporsi serat oksidatif berdenyut lambat dalam otot rangka (52-56). Transgenik otot- spesifik-VP16 PPAR tikus, memiliki proporsi yang lebih tinggi dari serat oksidatif slow twitch, tahan terhadap diet tinggi lemak yang disebabkan obesitas (48). Aktivasi PPAR selama konsumsi tinggi lemak meningkatkan pembuangan lemak dalam otot rangka, mencegah penyimpanan lemak berlebih dalam sel lemak dan berat badan (39, 40, 49). Renovasi metabolisme otot rangka ini mungkin juga bertanggung jawab untuk sensitisasi insulin efek agonis PPAR pada model yang diinduksi tinggi lemak dan obesitas genetik (39, 40). Menariknya, studi in vitro ini juga menunjukkan bahwa pengobatan otot rangka PPAR agonis pada manusia ditujukan untuk meningkatkan pengambilan glukosa tidak tergantung insulin (57). Mengingat pentingnya peran PPAR pada otot rangka, regulasi aktivitas dengan modifikasi sebelum dan posttranslational secara fisiologis adalah relevan. Luquet dkk. menunjukkan bahwa pelatihan ketahanan dengan 3 minggu renang meningkatkan ekspresi mRNA PPAR dan protein dalam otot skeletal tikus (49). Selain itu, serangan kegiatan yang melelahkan dapat meningkatkan siklus PPAR mRNA dan ekspresi protein dalam waktu 3 jam setelah selesai berolahraga pada manusia (58, 59). Puasa juga meningkatkan ekspresi PPAR dalam otot rangka, dan dikemukakan bahwa mediasi kenaikan PPAR puasa bergantung pada 10 oksidasi asam otot rangka lemak (60). Untuk pengetahuan kita, perubahan dalam ekspresi PPAR otot selama kasus keseimbangan energi positif, seperti obesitas, belum diukur. Selain modifikasi pretranslational, protein otot PPAR dapat dikenakan modifikasi posttranslational, seperti pada beberapa molekul sinyal intraseluler seperti protein kinase A dan MAPK PPAR difosforilasi dan meningkatkan aktivitas transkripsi secara in vitro (61-63). Seperti PPAR, MAPK, kalsium / kalmodulin tergantung kinase, dan adenosin monofosfat mengaktifkan protein kinase yang diaktivasi pada setiap kali latihan dalam otot rangka, dan pekerjaan di masa depan akan menjadi penting untuk menentukan interkoneksi antara faktor-faktor tersebut (64-66).
Aksi PPAR dalam otot jantung Oksidasi asam lemak adalah sumber utama energi pada jantung postnatal (67). Gangguan asam oksidasi lemak dan pergeseran ketergantungan pada metabolisme glukosa merupakan keunggulan dari penyakit miokard seperti hipertrofi jantung dan gagal jantung kongestif (67). Seperti dalam otot rangka, PPAR adalah pengatur kritis terhadap oksidasi asam lemak dalam jaringan jantung. Cheng et al. menunjukkan bahwa delesi jantung-spesifik menekan ekspresi gen oksidatif PPAR (68). Hal ini menyebabkan gangguan oksidasi asam lemak dan peningkatan timbal balik dalam oksidasi glukosa, bersama dengan akumulasi lemak dalam kardiomiosit (68). Selain itu, PPAR-selektif agonis meningkatkan oksidasi asam lemak melalui induksi gen oksidatif pada neonatal terisolasi serta kardiomiosit tikus dewasa (69) (Tabel 1). Pemeliharaan PPAR- tergantung dari oksidasi asam lemak basal sangat penting untuk mekanika jantung normal. PPAR-null hati yang ditandai dengan tingkat penurunan kontraksi dan relaksasi, peningkatan tekanan ventrikel akhir diastolik kiri, dan penurunan cardiac output, merupakan faktor-faktor yang terkait dengan timbulnya gagal jantung (68). Tikus dengan delesi jantung-spesifik PPAR mengembangkan usia tergantung lipotoxicity jantung, hipertrofi jantung, stadium akhir kardiomiopati dilatasi, dan kelangsungan hidup menurun (68). Peran pelindung PPAR dalam hati telah dikonfirmasi oleh penelitian in vitro yang menunjukkan bahwa agonis 11 PPAR menipiskan fenilefrin akibat hipertrofi jantung. Sementara fenilefrin menekan oksidasi asam lemak dalam kardiomiosit, aktivasi PPAR membalikkan efek ini (70). Meskipun PPAR langsung dapat meningkatkan transkripsi gen oksidatif asam lemak, minimal 1 studi telah menunjukkan bahwa efek juga bisa menjadi tidak langsung. Planavila dan rekannya menunjukkan bahwa PPAR berinteraksi dengan dan blok NF-kB-dimediasi menekan oksidasi asam lemak dalam kardiomiosit (71). PPAR yang tergantung pada antagonisme NF-kB bisa sangat penting selama sepsis, ketika endotoksin menurunkan oksidasi asam lemak jantung dan memulai gagal jantung (71, 72).
Aksi PPAR dalam biologi makrofag dan aterosklerosis Aterosklerosis adalah proses inflamasi kronis dalam dinding arteri yang dihasilkan dari interaksi antara lipoprotein dimodifikasi, makrofag, sel T, ECs, dan VSMCs (8). Ini adalah sumber utama morbiditas dan kematian di dunia Barat, terutama untuk pasien dengan sindrom metabolik. Sejumlah penelitian telah mengidentifikasi peran untuk reseptor nuklear PPAR dan hati X-reseptor / dalam homeostasis kolesterol makrofag, sinyal inflamasi, dan aterosklerosis. Seperti reseptor terkait, PPAR diekspresikan oleh makrofag, dimana fungsi dan implikasi untuk aterosklerosis telah dipelajari. Pengaruh PPAR pada homeostasis kolesterol makrofag. Makrofag homeostasis kolesterol dipengaruhi oleh PPAR dan reseptor hati X, tapi apakah PPAR berperan masih kontroversial. Oliver et al. menunjukkan bahwa pengobatan THP-1 monosit manusia dengan agonis GW501516 afinitas tinggi meningkatkan ekspresi ABCA1, transporter kolesterol kritis berlawanan, dan apoA-I spesifik kolesterol efflux (33). Bertentangan dengan hasil ini, Vosper dkk. menemukan bahwa pengobatan dengan obat akumulasi lipid PPAR yang berbeda dipromosikan pada makrofag manusia yang terkena LDL teroksidasi atau memapar sel THP-1 serum (73). Walaupun pengobatan ligan PPAR meningkatkan apoA-I-spesifik kolesterol efflux, seperti yang dilaporkan oleh Oliver et al, total efflux telah berkurang (73). ABCA1 diinduksi, kemudian reseptor menyerap kolesterol CD36 dan SR-A dan melakukan penyimpanan yang 12 berhubungan dengan gen lipid AFABP (AP2) dan adipophilin (73). Selain itu, kolesterol efflux gen apoE juga ditekan (73). Efek agregat yang dianggap berkontribusi terhadap akrual lipid dalam makrofag manusia. Lee et al. melaporkan bahwa kehilangan genetik PPAR atau pengobatan dengan agonis PPAR GW501516 dipengaruhi oleh kolesterol efflux atau akumulasi dalam makrofag murine (13). Li et al. menunjukkan hal yang sama tidak ada efek keseluruhan dari PPAR GW0742 agonis pada akumulasi kolesterol makrofag tikus, penyerapan, atau efflux apoA-I-spesifik, meskipun peningkatan degradasi kolesterol sedikit diamati (74). Secara keseluruhan, data ini menunjukkan bahwa PPAR tidak signifikan mempengaruhi metabolisme kolesterol makrofag pada tikus, tetapi pekerjaan tambahan untuk menguraikan kontribusi yang potensial dari PPAR untuk metabolisme kolesterol makrofag manusia masih diperlukan mengingat laporan campuran dijelaskan sampai saat ini. Peran PPAR dalam peradangan aterogenik. Peran in vivo PPAR dalam atherosclerosis pertama kali dijelaskan dengan menggunakan pendekatan hilangnya fungsi genetik (13). Aterosklerosis yang diakibatkan oleh prone LDL reseptor-null tikus ditransplantasikan dengan PPAR-kekurangan sumsum tulang dan diberi diet tinggi kolesterol. Setelah 8 minggu, lesi vaskular pada PPAR-null penerima setidaknya 50% lebih kecil dibandingkan tikus jenis liar sebagai kelompok penerima kontrol (13). Tidak ada perbedaan kadar kolesterol antar kelompok eksperimen (13). Namun, PPAR-null makrofag menunjukkan penurunan kadar mediator inflamasi termasuk monosit chemoattractant protein-1 (MCP-1), IL-1, dan MMP-9, sedangkan makrofag menunjukkan PPAR berlebi hal yang menghasilkan peningkatan penanda kadar inflamasi (13). Ligan PPAR terutama menghambat ekspresi gen inflamasi pada makrofag tipe liar, meniru penanganan peradangan yang menimbulkan PPAR-null di sel. Studi binding yang mengidentifikasi interaksi antara PPAR dan protein inflamasi limfoma sel B penekan-6 (BCL-6), yang dilepaskan dari PPAR dengan cara tergantung ligan (13). Dengan demikian, kehilangan genetik PPAR atau penambahan ligan PPAR membebaskan regulator negatif dari peradangan di dalam makrofag (13). Model "inflamasi beralih" memprediksi bahwa ligan PPAR, mirip dengan 13 penghapusan genetik PPAR, bisa memperbaiki peradangan (Gambar 1) (13). Apakah target genetik langsung PPAR memiliki efek antiinflamasi belum diketahui (Gambar 1). Tambahan penelitian in vitro mengkonfirmasi bahwa ligan PPAR adalah antiinflamasi, menekan ekspresi gen diinduksi LPS-pro inflamasi, termasuk iNOS dan COX2 (13, 75).
Gambar 1 PPAR: peralihan inflamasi. Dengan tidak adanya ligan, PPAR-RXR heterodimer mengikat DNA elemen respon konsensus PPAR (PPREs) dan menekan ekspresi gen target yang oleh corepressors merekrut dan protein represif ssociated termasuk limfoma sel B-6 (BCL-6) (atas). Setelah penambahan ligan PPAR (kiri bawah), PPAR-RXR heterodimer mengalami pergeseran konformasi. Menolak kompleks corepressor, termasuk BCL-6, dalam pertukaran untuk kompleks protein coactivator dan hasil dalam ekspresi gen target dalam meningkatkan PPAR. BCL-6, merupakan protein supresor inflamasi, dengan demikian dibebaskan untuk menekan ekspresi gen inflamasi. Penghapusan Genetik PPAR juga melepaskan BCL-6 dan kompleks represor dari promotor gen target PPAR, rendering BCL-6 yang tersedia untuk menekan peradangan (kanan bawah). Tidak diketahui apakah ekspresi langsung gen target PPAR (bawah kiri dan kanan) memiliki efek antiinflamasi. Sasaran ekspresi gen dapat terjadi baik oleh ligan-yang diinduksi 14 aktivasi transkripsi (panah hijau besar) atau lebih sederhana oleh derepression transkripsi (panah hijau kecil).
PPAR ligan sebagai terapi untuk aterosklerosis. Apakah ligan PPAR adalah terapi untuk aterosklerosis yang masih kontroversial, studi ligan telah menghasilkan hasil yang beragam. Sampai saat ini, 2 laporan yang diterbitkan telah meneliti efek dari agonis PPAR pada model tikus aterosklerosis. Dalam sebuah penelitian oleh Li et al, laki-LDLR / -. Tikus yang diberi makan diet aterogenik (mengandung kolesterol 1,25%) dan diobati dengan 5 mg / kg / d agonis tinggi afinitas PPAR GW0742 selama 14 minggu tidak memiliki perubahan yang signifikan dalam aterosklerotik lesi ukuran. Meskipun demikian, kadar trigliserida serum dan ekspresi dinding pembuluh darah mediator inflamasi termasuk IFN-, TNF-, MCP-1, IL-1, VCAM-1, dan ICAM-1 secara signifikan berkurang pada hewan yang dipapar dengan obat (74). Sebaliknya, Graham dkk. melaporkan bahwa 16-minggu administrasi GW0742 (6 atau 60 mg / kg / hari) untuk tikus betina LDLR-/- tikus yang diberi diet aterogenik (kolesterol mengandung 0,25%) menghambat aterosklerosis sekitar 30% (76). Tingkat VLDL secara signifikan berkurang pada tikus yang diobati dengan dosis yang lebih rendah dari agonis PPAR, tetapi perubahan ini tidak direkapitulasi dengan regimen dosis yang lebih tinggi, dan tidak ada perubahan lain dalam fraksi lipid dalam darah telah diidentifikasi (76). Seperti dalam studi yang telah dijelaskan sebelumnya, Graham dkk. menemukan ekspresi gen yang mengurangi inflamasi termasuk, MCP-1 TNF-, dan ICAM-1 dalam aortae dari PPAR obat-tikus yang diobati (76). Tingkat serum mediator proinflamasi termasuk, MCP-1 RANTES, IL-12, dan larut TNF-R1 juga merupakan obat untuk binatang yang ditekan dalam dosis tinggi (76). Dibandingkan dengan penelitian oleh Li et al., Efektivitas yang dicapai oleh Graham et al. bisa disebabkan oleh penggunaan dosis obat yang lebih tinggi, durasi pengobatan lagi, suplemen kolesterol lebih rendah, atau tikus betina. Ada kemungkinan bahwa efek antiatherosclerotic senyawa PPAR memerlukan dosis tinggi, yang lebih jelas pada lesi lanjut atau dalam pengaturan pajanan kolesterol sederhana, atau diberikan secara seksual dimorfik, untuk perbedaan 15 antara penelitian yang diterbitkan dalam LDLR-/ - tikus model. Oleh karena itu, ligan PPAR memiliki efek anti-inflamasi in vivo, tetapi apakah ini umumnya cukup untuk menghambat atherogenesis akan memerlukan studi tambahan.
Gambar 2 Terapi target PPAR pada sindrom metabolik. Aktivasi reseptor meningkatkan berbagai aspek sindrom metabolik melalui jaringan dan efek sel-spesifik. Pada otot rangka, PPAR mengatur transportasi asam lemak dan oksidasi, thermogenesis, dan pembentukan serat otot lambat- berdenyut, menghasilkan peningkatan kinerja daya tahan. Hal ini juga akan mengaktifkan transportasi asam lemak dan oksidasi serta thermogenesis dalam jaringan adiposa, memperlambat penambahan berat badan. PPAR mengatur ketersediaan, BCL-6 protein supresor inflamasi dirilis setelah ligasi PPAR, sehingga berfungsi sebagai "peralihan antiinflamasi" untuk mengontrol makrofag-dan menimbulkan peradangan serta atherogenesis. Aktivasi PPAR menekan produksi glukosa oleh pentosa fosfat upregulating shunt. Aktivasi PPAR juga meningkatkan dislipidemia aterogenik dengan meningkatkan kadar kolesterol HDL serum melalui mekanisme yang jelas. Selain itu, aktivasi PPAR dalam hati meningkatkan fungsi kontraktil dan dapat meningkatkan kardiomiopati.
KESIMPULAN PPAR telah muncul sebagai pengatur metabolisme yang kuat pada jaringan yang beragam termasuk lemak, otot rangka, dan jantung. Program transkripsi yang meningkatkan katabolisme asam lemak dan uncoupling energi, 16 sehingga toko trigliserida menurun, kinerja daya tahan lebih baik, dan kontraktilitas jantung yang masing-masing meningkat (Tabel 1). Aktivasi reseptor PPAR meringankan respon inflamasi makrofag dan memodulasi metabolisme lipoprotein untuk menurunkan trigliserida dan persisten meningkatkan kolesterol HDL. Selain itu, studi terbaru mengungkapkan bahwa aktivasi PPAR di hati menekan produksi glukosa hepatik, berkontribusi terhadap peningkatan homeostasis glukosa (77).