Anda di halaman 1dari 9

JOURNAL READING

STASE OBSTETRI DAN GINEKOLOGI


Vaccine Prevention of Maternal Cytomegalovirus Infection





DI SUSUN OLEH:
NASYAYYA AKBARI 2005730044


PROGRAM STUDI DOKTER
FAKULTAS KEDOKTERAN DAN KESEHATAN
UNIVERSITAS MUHAMMADIYAH JAKARTA
2010

ABSTRAK

Latar Belakang
Cytomegalovirus (CMV) dapat mengakibatkan infeksi kongenital seperti gangguan
pendengaran, kognitif dan motorik pada bayi baru lahir.


Metode
Dalam fase ini, placebo-controlled, randomized, double blind sidang, dievaluasi vaksin
rekombinan yang terdiri dari glikoprotein amplop CMV B dengan ajuvan MF59,
dibandingkan dengan plasebo. Tiga dosis vaksin atau plasebo CMV diberikan pada 0, 1, dan
6 bulan untuk wanita dengan CMV-seronegatif 1 tahun setelah mereka melahirkan. Diteliti
infeksi CMV pada wanita selama 42 bulan, menggunakan alat tes untuk antibodi terhadap
CMV IgG protein selain glikoprotein B. Infeksi virus telah diperiksa dengan kultur atau
immunoblotting. Tujuan utamanya adalah sampai terdeteksi infeksi CMV.

Hasil
Secara acak 234 subjek menerima vaksin CMV dan 230 subjek menerima plasebo. Setelah
penelitian minimal 1 tahun, ada 49 dikonfirmasi infeksi, 18 di kelompok vaksin dan 31 di
kelompok plasebo. Analisis Kaplan-Meier menunjukkan bahwa kelompok vaksin lebih
mungkin untuk tetap tidak terinfeksi selama 42-bulan daripada kelompok plasebo.
Keampuhan vaksin adalah 50% atas dasar angka infeksi per 100 orang-tahun. Infeksi
kongenital terjadi pada satu bayi dari kelompok vaksin, dan tiga infeksi terjadi pada
kelompok plasebo. Lebih banyak reaksi lokal (nyeri, eritema, indurasi, dan kehangatan) dan
reaksi sistemik (menggigil, arthralgias, dan mialgia) di kelompok vaksin dibandingkan pada
kelompok plasebo.

Kesimpulan
Vaksin CMV glikoprotein B dapat menurunkan insiden infeksi CMV kongenital ibu dan bayi.


















METODE

Populasi Studi
Disaring wanita postpartum di Rumah sakit Universitas Alabama di Birmingham dan Ilmu
Kesehatan Masyarakat Universitas Alabama di Tuscaloosa. Subyek yang negatif untuk
antibodi terhadap CMV (seronegatif) ditawarkan untuk berpartisipasi dalam uji klinis
42bulan jika mereka dalam kesehatan yang baik, antara usia 14 dan 40 tahun, tidak hamil,
dan tidak menyusui dan termasuk dalam inklusi dan eksklusi lainnya.





Imunisasi dan Blinding
Dosis vaksin studi (baik vaksin CMV glikoprotein B dengan ajuvan MF59 atau plasebo) telah
ditiadakan sesuai jadwal pengacakan yang diberikan kepada apoteker studi dalam amplop
tertutup oleh statistik proyek. Pengacakan, yang didasarkan pada blok permuted dua dan
empat, dilakukan pada setiap lokasi penelitian dan bertingkat sesuai dengan lokasi
penelitian. Semua subyek penelitian dan staf (dengan pengecualian ahli statistik dan vaksin
dispensing apoteker) tidak menyadari tugas studi-kelompok setelah data ditutup dan
sampai analisis selesai.

Vaksin CMV terdiri dari 0,02 mg glikoprotein B dan 13,25 mg MF59 (squalene, trioleate
sorbitan, dan polisorbat 80) dengan buffer sitrat dalam 1 ml saline normal. Sedangkan
plasebo 0,9% natrium klorida untuk injeksi. Studi vaksin dibawa dari apotek ke lokasi
penelitian dalam wadah tertutup dan diberi melalui suntikan intramuskular dalam
deltoideus oleh seorang perawat yang dinyatakan tidak terlibat dalam penelitian ini.
Sebelum injeksi, tes kehamilan urin dilakukan dan pada tes kehamilan yang positif tidak
diimunisasi.



Metode Laboratorium
Dilakukan skrining untuk antibodi CMV dengan penggunaan CMV IgG (Axsym, Abbott
Laboratories). Setelah pengacakan, diuji semua subjek infeksi CMV setiap 3 bulan,
menggunakan assay untuk menguji IgG antibodi terhadap protein CMV selain glikoprotein
B.12, 13 Dalam 1 bulan setelah deteksi infeksi, sampel darah dan air seni, usapan mulut dan
vagina dikumpulkan untuk kultur virus dan polimerase-hainreaction (PCR). Uji PCR dilakukan
di Laboratorium Virologi Universitas Washington untuk deteksi CMV; hasil dari 50 atau lebih
setara genom (ge) per mililiter sampel dianggap positif. Jika kultur maupun PCR negatif,
infeksi dinilai oleh imunoblotting (recomBlot CMV IgG, Mikrogen).

Keamanan Dan Reaktogenik Vaksin
Subjek penelitian diberikan termometer digital, penggaris metrik, dan rincian petunjuk
tentang cara untuk menyelesaikan catatan harian yang mencantumkan keluhan reaksi
injeksi. Catatan harian dibuat selama 7 hari setelah injeksi. Eritema dan indurasi di tempat
suntikan yang dinilai berdasarkan ukuran reaksi (ringan <10 mm, sedang 10-50 mm, berat >
50 mm). Reaksi injeksi lainnya adalah rasa sakit dan kehangatan dan reaksi sistemik seperti
demam, menggigil, sakit kepala, mual, myalgia, kelelahan, ruam, dan arthralgia. Reaksi
dianggap ringan jika tanda-tanda atau gejala tidak memerlukan pengobatan atau gangguan
dari subyek rutinitas sehari-hari; sedang jika memerlukan pengobatan untuk meredakan
gejala yang mengganggu rutinitas sehari-hari, dan berat jika membuat subjek tidak mampu
untuk melakukan rutinitas sehari-hari atau yang membutuhkan tindakan medis.

Pada setiap kunjungan studi, subjek diminta tentang keluhan yang tidak tercantum pada
catatan harian. Tingkatan keluhan dibuat menurut panduan Badan Obat dan Makanan.
Termasuk dalam analisis reaktogenik dan efek samping semua subyek yang menerima
setidaknya satu dosis vaksin, termasuk mereka yang seropositif pada hari pendaftaran dan
dengan demikian adalah tidak termasuk dalam analisis keampuhan.

Sponsor dan pemantauan keamanan
Penelitian dilakukan di bawah investigasi obat-baru, dengan dukungan dari Institut Alergi
dan Penyakit Infeksi Nasional dan Sanofi Pasteur, yang memberikan vaksin. Ajuvan MF59
diberikan oleh Chiron (sekarang Novartis). Sebuah dewan keamanan data dan pemantauan
yang terdiri dari para ilmuwan dengan keahlian dalam vaksin uji klinis, virologi klinis,
statistik, Neonatologi, dan obat-obatan ibu dan janin meninjau kemajuan dan keamanan
data secara tahunan dan ditinjau efek samping yang serius karena mereka dilaporkan;
anggota dewan tercantum dalam Lampiran. Studi ini disetujui oleh dewan review
kelembagaan di masing-masing universitas dan setiap rumah sakit yang berpartisipasi, dan
semua subjek penelitian mengisi persetujuan tertulis.

Analisis Statistik
Ukuran sampel 400 dihitung berdasarkan suatu hipotesis keberhasilan 50%, tingkat infeksi
diperkirakan sebesar 20% pada kelompok plasebo, dan tingkat erosi sebesar 20%, dengan
penggunaan jenis dua sisi tipe 1 kesalahan 5%. Tingkat diperkirakannya infeksi pada
kelompok plasebo didasarkan pada penelitian sebelumnya di populasi yang sama. Tujuan
utama, waktu dari pendaftaran (imunisasi awal) dalam mendeteksi infeksi CMV,
diperkirakan dengan metode Kaplan-Meier , dan kelompok dibandingkan dengan
penggunaan analisis test. Keberhasilan vaksin dihitung berdasarkan angka infeksi per 100
orang-tahun masa tindak lanjut; interval kepercayaan 95% didasarkan pada method
Poisson. Uji chi-square atau Fisher exact test digunakan untuk membandingkan.














HASIL

Studi Populasi dan Menghentikan Rekomendasi
Pendaftaran berlangsung dari bulan Agustus 1999 sampai April 2006. Sebanyak 464 subyek
seronegatif telah dilakukan pengacakan. Dari subyek tersebut, 23 (9 di kelompok vaksin dan
14 pada kelompok plasebo) tidak dilibatkan karena mereka tidak memenuhi kriteria inklusi
pada hari pendaftaran. Diantara 441 subyek yang tersisa, beberapa subjek tidak menerima
semua tiga suntikan yang direncanakan karena berbagai alasan (Gbr. 1). Untuk interval 14-
bulan setelah Sanofi Pasteur memperoleh hak atas vaksin studi dari Chiron (sekarang
Novartis), vaksin studi tidak tersedia sementara produsen menetapkan prosedur untuk
memantau stabilitas vaksin. Tidak ada perbedaan yang signifikan antara kedua kelompok di
salah satu karakteristik dasar (Tabel 1).

Sebanyak 51 dari 225 penerima vaksin (23%) drop out dari studi sebelum selesai, begitu pula
53 dari 216 penerima plasebo (25%). Tidak ada perbedaan yang signifikan antara kedua
kelompok di tingkat terminasi dini (P = 0,64) atau di waktu untuk terminasi dini (P = 0,65
dengan analisis Kaplan-Meier dan uji Log-rank). Alasan penghentian penelitian pada subjek
pada kelompok vaksin adalah loss follow up (28 orang), efek samping (3 orang), penarikan (9
orang), dan ketidakpatuhan (11 orang). Pada kelompok plasebo, loss follow up (39 orang),
penarikan (7 orang), dan ketidakpatuhan (7 orang). Pada saat pemeriksaan oleh dewan
keamanan data dan pemantauan, 49 titik akhir telah terdeteksi; ketika data ditutup pada
bulan Juni 2007, 1 tambahan infeksi CMV terjadi di masing-masing kelompok.




Efisiensi Vaksin
Sebanyak 19 infeksi CMV terjadi pada kelompok vaksin dan 32 pada kelompok plasebo. Tak
satu pun dari infeksi yang didiagnosis medis, dan tidak ada subyek mengalami gejala yang
sugestif dari mononucleosis-like illness seperti pada interval serokonversi. Infeksi telah
dikonfirmasikan oleh mendeteksi CMV dalam cairan tubuh oleh kultur, PCR, atau keduanya
dalam semua subjek. Dalam dua subjek (keduanya pada kelompok vaksin), immunoblots
menunjukkan adanya antibodi terhadap dua atau lebih protein B non-glikoprotein,
menandakan infeksi. Dua CMV infeksi (satu di setiap kelompok) terjadi setelah subjek yang
telah menyelesaikan jadwal follow up 42 bulan. Subyek ini hamil pada kunjungan
pemutusan dan diikuti, per protokol, untuk menentukan hasil dari kehamilan. Karena hanya
diikuti subjek hamil di luar 42 bulan, perhitungan kemanjuran disensor di 42 bulan, jadi 49
subjek termasuk dalam analisis kemanjuran, 18 pada kelompok vaksin dan 31 pada
kelompok plasebo.

Penerima vaksin lebih mungkin untuk tetap tidak terinfeksi dibanding penerima plasebo (P =
0,02) (Gbr. 2). infeksi CMV terjadi pada 18 dari 225 subjek dalam kelompok vaksin (8%) dan
di 31 dari 2 subjek kelompok plasebo (14%). Rata-rata infeksi 100 orang per tahun adalah
3,3 pada kelompok vaksin dan 6,6 pada kelompok plasebo, untuk keampuhan vaksin secara
keseluruhan sebesar 50% (95% confidence interval [CI], 7-73). Selain karakteristik yang
tercantum dalam Tabel 1, variabel-variabel berikut dinilai dengan menggunakan regresi Cox
proportionalhazards: jenis rejimen (vaksin atau plasebo), jumlah hari antara skrining dan
pendaftaran, terjadinya kehamilan selama penelitian, tinggi, jumlah dosis vaksin yang
diterima, dan kehadiran di rumah anak di bawah usia 13 bulan, 13-36 bulan usia, dan antara
37 dan 72 bulan. rejimen tersebut adalah covariate hanya yang memiliki nilai P kurang dari
0,05 dalam model univariat. Usia, ras, tinggi, dan kehadiran di rumah anak-anak 13-36 bulan
usia mempunyai nilai P dari 0,25 atau kurang dan termasuk dalam model proporsional-
bahaya multivariat. Jenis rejimen adalah satu-satunya variabel yang signifikan dalam model
(P = 0,02), dengan rasio bahaya dalam kelompok vaksin dari 0,51 (95% CI, 0,29-0,92).


Hasil kehamilan
Sebagian besar subjek dalam kelompok plasebo dibandingkan kelompok vaksin menjadi
hamil selama percobaan (P = 0.04) (Tabel 2). Tidak ada perbedaan yang signifikan di antara
kedua kelompok dalam waktu untuk kehamilan (menurut analisis Kaplan-Meier) atau dalam
salah satu variabel kehamilan hasil yang ditunjukkan pada Tabel 2. (Mean SD) berat lahir
bayi serupa pada dua kelompok belajar (3.193 65 gram dalam kelompok vaksin dan 3.178
68 gram dalam kelompok plasebo).Infeksi CMV bawaan terdeteksi pada 1 dari 81 bayi
yang lahir dari ibu pada kelompok vaksin (1%) dan pada 3 dari 97 bayi yang lahir dari ibu
pada kelompok plasebo (3%, P = 0,41). Semua infeksi bawaan adalah hasil dari infeksi ibu
selama kehamilan. Satu bayi yang terinfeksi pada kelompok plasebo telah parah gejala
infeksi CMV kongenital dengan microcephaly, kalsifikasi intrakranial dan trombositopenia;
tindak lanjut mengungkapkan keterlambatan perkembangan psikomotor. Tiga lainnya bayi
dengan infeksi CMV kongenital adalah asimtomatik saat lahir dan bebas dari gejala sisa 3
sampai 5 tahun kemudian. Bayi yang terinfeksi kongenital dari seorang ibu pada kelompok
vaksin, lahir 8 bulan setelah subjek telah menyelesaikan kunjungan postnatal dan 50 bulan
setelah dosis pertama vaksin

Reaktogenik Vaksin
Tidak ada perbedaan yang signifikan antara kelompok vaksin dan kelompok plasebo pada
frekuensi demam, sakit kepala, mual, kelelahan, atau ruam setelah dosis pertama, kedua,
atau ketiga vaksin. Arthralgias terjadi secara signifikan lebih sering pada kelompok vaksin
tetapi hanya setelah dosis ketiga (10 dari 176 subjek pada kelompok vaksin [6%] vs 1 dari
159 subjek pada kelompok plasebo [1]%, P = 0,03). Demikian pula, berkeringat lebih sering
terjadi secara signifikan pada penerima vaksin dari pada penerima plasebo tetapi hanya
setelah dosis ketiga (14 dari 176 mata subjek pada kelompok vaksin [8%] vs 2 dari 159
subjek pada kelompok plasebo [1]%, P = 0,01). Tingkat mialgia lebih besar pada kelompok
vaksin dibandingkan pada kelompok plasebo setelah dosis pertama (36 dari 228 subyek
[16%] vs 13 dari 225 subyek [6]%, P = 0,007) dan setelah dosis ketiga (28 dari 176 subyek
[16%] vs 5 dari 159 subyek [3]%, P = 0,001). Kebanyakan semua reaksi sistemik yang ringan.
Reaksi sistemik yang hanya ada perbedaan yang signifikan dalam durasi gejala itu sakit
kepala, yang dari durasi yang lebih lama pada kelompok plasebo dibandingkan pada
kelompok vaksin setelah dosis kedua. Durasi rata-rata reaksi adalah kurang dari 1 hari.
Reaksi lokal pada tempat suntikan dalam waktu 7 hari setelah imunisasi terjadi lebih sering
pada kelompok vaksin (Tabel 3). Setelah dosis ketiga vaksin, 3% dari subjek pada kelompok
vaksin dilaporkan sakit parah, dan 2% dilaporkan eritema berat. Pada reaksi injeksi lain,
subjek dalam kelompok vaksin yang melaporkan mengalami gejala berat adalah 1% atau
kurang. Pada kelompok plasebo, hanya satu subjek melaporkan sakit parah setelah dosis
pertama, dan tidak ada reaksi lain lokal parah. Mayoritas semua reaksi lokal berlangsung
kurang dari 1 hari, dan tidak ada perbedaan yang signifikan antara kedua kelompok dalam
durasi gejala, dengan pengecualian nyeri di tempat injeksi (untuk semua tiga dosis) dan
kehangatan dan erythema (untuk dosis ketiga).






Efek samping
Tidak ada perbedaan yang signifikan antara kelompok vaksin dan kelompok plasebo pada
tingkat keseluruhan efek samping, efek samping sedang, atau efek samping yang serius pada
subjek atau bayi mereka yang lahir selama penelitian (Tabel 4) . Efek samping yang dianggap
mungkin terkait dengan studi vaksin terjadi pada 16 dari 231 subjek dalam kelompok vaksin
(7%) dan pada 4 dari 226 mata pelajaran dalam kelompok plasebo (2%, P = 0,01). Karakter
spesifik dari efek samping yang mungin berhubungan menunjukkan bahwa vaksin CMV
glikoprotein dengan ajuvan MF59 B reaktogenik sistemik pada sejumlah kecil subjek
yangtidak tercantum pada reaksi sistemik pada catatan harian.

Dua efek samping serius yang dianggap mungkin terkait. Salah satu subjek pada kelompok
vaksin telah demam, myalgia, kelemahan (tidak berjalan), dan ruam 8 hari setelah vaksin
dosis kedua; ia sembuh sepenuhnya selama jangka waktu 6 sampai 7 bulan. Salah satu
subjek pada kelompok plasebo telah neuropati perifer ditandai oleh mati rasa dan
paresthesia mempengaruhi kaki dan tangannya 10 minggu setelah dosis kedua vaksin.
Sebuah evaluasi neurologis yang luas tidak dapat mengidentifikasi penyebab. gejala
membaik secara substansial tetapi belum sepenuhnya dibersihkan pada akhir penelitian.
efek samping yang serius dicatat dalam tujuh bayi yang baru lahir (delapan kejadian) dari ibu
pada kelompok vaksin dan dalam delapan bayi (delapan kejadian) dari ibu pada kelompok
plasebo. Bayi-bayi yang dikandung terkena 3-40 bulan setelah dosis terakhir dari studi
vaksin diberikan.