Kata pengantar

Bab I
Pendahuluan
1.1. Latar belakang
Malaria adalah penyakit yang mengancam nyawa dan biasa terjadi di area tropis
atau subtropics. Sebanyak 500 juta kasus malaria setiap tahun serta 1 juta
kematian.. Malaria ditransmisikan di alam dari orang ke orang melalui gigitan
nyamuk Anopheles betina. Parasit malaria menyebabkan variasi gejala yang luas,
dari tanpa gejala atau gejala ringan sampai penyakit berat dan kematian. Terdapat
4 spesies plasmodium utama yang menyebabkan malaria pada manusia, yakni
Plasmodium falciparum (yang berpotensi fatal pada pelancong non imun), P.
vivax, P.ovale, dan P. malariae. Bentuk malaria terberat adalah disebabkan oleh P.
falciparum.

Dengan meningkatnya perjalanan internasional ke daerah-daerah tropis, maka risiko
tertular penyakit malaria semakin besar, sehingga diperlukan pencegahan terhadap
malaria. Ada 2 pendekatan dalam pencegahan terhadap malaria, yakni dengan
obat (kemoprofilaksis) atau tanpa obat. Tujuan utama dari kemoprofilaksis
malaria adalah mencegah kematian, yang sebagian besar diakibatkan oleh
malaria Plasmodium falciparum. Pencegahan dengan obat atau kemoprofilaksis
terhadap malaria P. falciparum salah satunya terdiri dari atovaquone-
proguanil.

1.2. Rumusan masalah
1.2.1. Bagaimanakah gambaran umum malaria ?
1.2.2. Bagaimanakah risiko malaria pada para pelancong?
1.2.3. Bagaimana pentingnya atovaquone-proguanil sebagai kemoprofilaksis
infeksi malaria Plasmodium falciparum?

1.3. Tujuan
1.3.1. Untuk mengetahui gambaran umum malaria
1.3.2. Untuk mengetahui risiko malaria pada para pelancong
1.3.3. Untuk mengetahui pentingnya atovaquone-proguanil sebagai
kemoprofilaksis infeksi malaria Plasmodium falciparum

1.4. Manfaat
1.4.1. Pembaca dapat mengetahui gambaran umum malaria
1.4.2. Pembaca dapat mengetahui risiko malaria pada para pelancong
1.4.3. Pembaca dapat mengetahui pentingnya atovaquone-proguanil sebagai
kemoprofilaksis infeksi malaria Plasmodium falciparum




















Bab II
ISI

2.1 Gambaran umum malaria
Malaria adalah penyakit yang mengancam nyawa dan biasa terjadi di area
tropis atau subtropics. Lebih dari 2 miliar orang berisiko terjangkit malaria, dan
terdapat sekitar 500 juta kasus malaria setiap tahun serta 1 juta kematian.
Malaria disebabkan oleh parasit protozoa genus plasmodium dalam eritrosit
dan ditransmisikan di alam dari orang ke orang melalui gigitan nyamuk
Anopheles betina yang hanya menggigit antara petang dan fajar. Parasit malaria
menyebabkan variasi gejala yang luas, dari tanpa gejala atau gejala ringan sampai
penyakit berat dan kematian, tergantung spesies parasit, status imun pasien,
penggunaan kemoprofilaksis sebelumnya, dan waktu dan sifat pengobatan yang
diberikan. Tanpa diagnosis dan pengobatan yang tepat, sel-sel darah merah yang
mengandung parasit dapat tertahan di ujung kapiler organ, menyebabkan malaria
berat atau serebral dan kematian.

Terdapat 4 spesies plasmodium utama yang menyebabkan malaria pada
manusia, yakni Plasmodium falciparum (yang berpotensi fatal pada pelancong
non imun), P. vivax, P.ovale, dan P. malariae. Bentuk malaria terberat adalah
disebabkan oleh P. falciparum, dengan gejala demam,menggigil, sakit kepala,
sakit otot, kelemahan, muntah, batuk, dan diare. Tanpa pengobatan dan
diagnosis yang cepat, dapat menimbulkan kegagalan organ dan sirkulasi,
kejang, koma, dan kematian.

2.2 Risiko malaria pada para pelancong
Diperkirakan 80 sampai 90 juta pelancong mengunjungi area endemic malaria
tiap tahun. Risiko tertinggi terjangkit malaria P.falciparum adalah Afrika sub-sahara,
Asia Tenggara dan Selatan, Amerika Tengah dan Selatan. Pada area dengan
transmisi malaria yang intens, profilaksis dengan obat (kemoprofilaksis)
merupakan strategi penting dalam mencegah malaria. Malaria pada pelancong
biasanya dicirikan oleh demam, gejala mirip influenza, termasuk sakit kepala dan
sakit punggung. Risiko malaria selama bepergian ditentukan oleh karakteristik
imunologi individu, tujuan dan durasi pergi, penggunaan pencegah gigitan nyamuk,
dan kemoprofilaksis yang adekuat (pencegahan dengan dan tanpa obat). Pelancong
ke area endemic malaria memerlukan informasi mengenai penyakit, mode transmisi,
periode inkubasi, dan gejala; saran mengenai cara melawan gigitan nyamuk;
kemoprofilaksis untuk area berisiko tinggi seperti Afrika sub-Sahara; serta nasihat
mengenai pengobatan sendiri dan diagnosis malaria yang cepat dan tepat. Keputusan
untuk menggunakan kemoprofilaksis tergantung dari analisis risiko-manfaat dengan
mempertimbangkan risiko malaria terhadap risiko efek samping obat.

2.3 Pentingnya atovaquone-proguanil sebagai kemoprofilaksis infeksi malaria
Plasmodium falciparum
Tujuan utama dari profilaksis itu untuk mengatasi p.falciparum.(cari sumberr nya)
Spesies P. falciparum yang resisten terhadap chloroquine pertama kali dilaporkan
pada tahun 1960an dan sekarang berkembang luas terutama di Afrika sub-sahara dan
Asia Tenggara. Sehingga chloqoquine saja tidak direkomendasikan sebagai
kemoprofilaksis daerah endemis P.falciparum sejak lama. Kombinasi dosis tetap
atovaquone plus proguanil, doxycyclinem dan mefloquine direkomendasikan
sebagai kemoprofilaksis malaria melawan infeksi malaria P. falciparum.

Kombinasi dosis tetap atovaquone dan proguanil hydrochloride , dipasarkan dengan
nama dagang Malarone , adalah agen terbaru yang disetujui di Amerika Utara
untuk pencegahan dan pengobatan malaria Plasmodium falciparum yang
resisten terhadap chloroquine dan multi-obat. Dalam populasi orang dewasa dan
anak-anak, atovakuon-proguanil menunjukkan efikasi perlindungan secara
konsisten tinggi terhadap P. falciparum, dan dalam uji pengobatan, tingkat
kesembuhan melebihi 93%. Atovaquone-proguanil(AP) memiliki profil keamanan
yang sangat baik untuk profilaksis dan program pengobatan, dengan efek samping
yang parah jarang dilaporkan.

Mekanisme kerja atovaquone adalah melalui penghambatan transport electron
parasite pada level kompleks sitokrom bc1. Sedangkan metabolit proguanil yakni
cycloguanil bekerja dengan menghambat dihidrofolat reduktase (DHFR) parasite,
proguanil terlihat bekerja secara sinergis denagn atovaquone. Kombinasi AP bekerja
secara sinergis melawan stadium darah dan aktivitas kausal dari schizont primer
parasit sehingga obat ini dapat dihentikan pengunaannya 7 hari setelah tiba dari
daerah malaria. Durasi profilaksis yang pendek inilah dapat meningkatkan ketaatan
pasien.

Penggunaan dan dosis AP yang direkomendasikan
AP digunakan untuk kemoprofilaksis malaria P.falciparum pada orang dewasa dan
anak-anak dengan berat 11 kg yang bepergian atau tinggal di area yg memiliki
resistensi terhadap klorokuin dan multi obat. Bukti terbaru mendukung penggunaan
AP untuk profilaksis Plasmodium vivax, walaupun belum disetujui oleh FDA.

AP yang digunakan untuk kemoprofilaksis antimalaria memerlukan 1 tablet dewasa
(kombinasi dosis tetap dari 250 mg atovaquone + 100 mg proguanil hydrochloride)
setiap hari dimulai 1-2 hari sebelum bepergian, salama bepergianm dan selama 7 hari
setelah tiba dari daerah berisiko malaria. Untuk populasi pediatric tersedia tablet
pediatric yangn mengandung 62.5 mg atovaquone dan 25 mg proguanil. Berikut
adalah dosis yang diberikan berdasar berat badan anak:
58 kg0.5 tablet sekali sehari
> 810 kg0.75 Nmnqqtablet sekali sehari
> 1020 kg1 tablet sekali sehari
> 2030 kg2 tablet sekali sehari
> 3040 kg3 tablet sekali sehari
> 40 kg1 tablet dewasa sekali sehari
Seperti formula dewasa, tablet pediatric sebaiknya diberikan sekali sehari dimulai 1-2
hari sebelum paparan, selama paparan, dan 7 hari setelah paparan. AP tidak dilabel
untuk digunakan sebagai agen profilaksis untuk anak dengan berat <11 kg. walaupun
demikian, uji klinis acak menunjukkan AP aman dan berefikasi untuk pengobatan
malaria falciparum pada anak dengan berat <5 kg. sehingga pusat kontrol penyakit (
the Centers for Disease Control/CDC) sekarang merekomendasikan AP sebagai
pilihan profilaksis bagi anak dengan berat 5 kg.

Efikasi dan efektifitas
Pada uji terkontrol acak AP pada dosis yang direkomendasikan sehari-hari
menunjukkan efikasi yang tinggi untuk mencegah malaria P. falciparum pada dewasa
dan anak-anak non imun maupun semi-imun. 4 uji coba pada anak-anak dan dewasa
semi imun menunjukkan efikasi protektif AP terhadap P. falciparum sebesar 97-
100%. Efikasi protektif AP untuk pencegahan malaria P. falciparum pada anak-anak
dan dewasa non imun telah diteliti oleh 5 uji klinis, dimana secara kolektif efikasi
protektif AP yakni 96-100%. Efikasi protektif AP terhadap malaria P. vivax
ditunjukkan oleh sebuah studi terkontrol-plasebo, double blind, acak yakni sebesar
84% dan terhadap P. falciparum sebesar 96%. Karena AP tidak terlihat mampu
mengeradikasi hipnozoit P. vivax dan tidak dapat mencegah hipnozoit, disarankan
bagi para pelancong ke area dimana laju transmisi P. vivax yang tinggi untuk
menerima presumptive anti-relaps therapy (PART) dengan primaquine.

Kegagalan profilaksis jarang terjadi di antara pelancong ketika ketaatan tinggi. CDC
memperkirakan laju kegagalan profilaksis diantara mereka yang taat terhadap AP
adalah 2.01 kasus per 100.000 peresepan.

Sebuah observasi retrospektif dilakukan di Inggris untuk mengetahui efektivitas
kemoprofilaksis melawan infeksi malaria P. falciparum. Data dikumpulkan dari
Januari 2001 sampai Desember 2007. Jumlah kasus malaria P. falciparum yang
dilaporkan pada pelancong yang telah kembali ke Inggris per 100000 resep yang
dituliskan, yakni 2,9 untuk kombinasi atovaquone plus proguanil, 16,8 untuk
doxycycline, dan 43,2 untuk mefloquine. Hasil ini menunjukkan kasus malaria P.
falciparum yang dilaporkan pada mereka yang mendapat resep AP lebih sedikit
dibandingkan kemoprofilaksis lainnya, di samping itu AP menjadi obat yang paling
sering diresepkan pada selama periode observasi. Meskipun hasil ini tidak didapat
melalui uji klinis prospektif yang besar, namun pendekatan yang digunakan dalam
analisis ini memberikan perkiraan terhadap efektivitas penggunaan kemoprofilaksis
malaria melawan infeksi P. falciparum di luar uji klinis terkontrol.

Kofoed dan Petersen melaporkan bahwa ketaatan merupakan penyebab signifikan
kegagalan profilaksis pada pemakaian mefloquine. Efek neuropsikologis akibat
mefloquine ini telah mendapat banyak perhatian media, dan banyak pelancong
dihalangi untuk menggunakan segala bentuk kemoprofilaksis malaria walaupun
masih ada alternatif yang lain.

Pengaruh efek samping pemakaian terhadap ketaatan yang suboptimal pada
pemakaian doxycycline masih kurang jelas. Efek samping dari doxycycline yakni
esophagitis dan fotosensitivitas, dimana efek samping tersering dari kombinasi AP
adalah sakit kapala dan gangguan gastrointestinal. Keduanya sama-sama digunakan
sebelum, selama, dan sesudah bepergian. Namun, yang berbeda adalah doxycycline
digunakan setiap hari selama 4 minggu setelah sampai dari area endemis malaria
dibandingkan dengan AP yang digunakan sekali sehari selama seminggu setelah tiba
dari area endemis. Penggunaan AP yang lebih singkat ini dapat meningkatkan
ketaatan dan mengurangi kasus malaria P. falciparum. Namun, hal ini memerlukan
investigasi yang lebih jauh

Uji klinis menunjukkan bahwa ketiga kemoprofilaksis malaria memiliki laju efikasi
di atas 90%, dengan laju efikasi 92-100% pada mefloquine, 92-100% pada
doxycycline, dan 98-100% pada kombinasi AP. Namun demikian, perbedaan design
uji klinis ini termasuk perbedaan risiko paparan terhadap P. falciparum (karena
pengaruh lokasi) , kriteria inklusi yang berbeda, dan kesempatan, membatasi apa
yang dapat disimpulkan dari penemuan ini.

Terdapat beberapa hal yang dapat menimbulkan bias pada observasi ini. Yang
pertama adalah durasi perjalanan. AP hanya diijinkan untuk digunakan sampai 28
hari di Eropa, doxycycline sampai 2 tahun, dan mefloquine sampai 36 bulan.
Keterbatasan studi lainnya yakni tujuan perjalanan. Meskipun ketiga bentuk
kemoprofilaksis malaria tersebut secara rutin digunakan untuk pelancong ke daerah
tujuan berisiko tinggi dan rendah. Proporsi suatu pengobatan yang digunakan untuk
area berisiko tinggi lebih besar dapat menimbulkan bias. Selain itu tidak ada
konfirmasi bahwa resep yang ditulis digunakan oleh pasien. Hal ini menjadi masalah
karena harga rejimen berbeda yang bervariasi. Jumlah resep yang diberikan menjadi
lebih banyak dibandingkan terapi yang lain. Kombinasi AP diketahui lebih mahal
daripada doxycycline dan mefloquine. Perbedaan harga ini dapat menambah bias bagi
pelancong dalam membeli kemoprofilaksis. Terakhir, hanya malaria yang didiagnosis
di Ingggris saja yang dipertimbangkan. Beberapa pelancong dengan kunjungan yang
diperpanjang mungkin menerima pengobatan malaria atau meninggal di luar negeri.
Hal ini akan menimbulkan gambaran efektifitas artifisial terhadap kemoprofilaksis
malaria.

Pilihan kemoprofilaksis oleh praktisi kesehatan dan pelancong berdasarkan
kontraindikasi penggunaan, pengalaman sebelumnya terhadap kemoprofilaksis
malaria, risiko efek samping, kenyamanan penggunaan dosis, durasi, tujuan,dan jenis
perjalanan.

5 studi pada meta analisis yang dilakukan oleh Nakato Halima dkk menunjukkan
efikasi protektif AP sebesar 95,8%. 3 studi membandingkan AP dengan alternative
agen antimalarial, 2 dengan chloroquine, dan 1 dengan mefloquine. Hanya 1 dari
ketiga studi tersebut yang terdapat subjek terdiagnosa dengan malaria. Pada studi
tersebut, 3 subjek pada grup chloroquine-proguanil menderita malaria P. falciparum,
sedangkan tak satupun dari kelompok AP menderita malaria. 6 studi pada meta
analisis ini menunjukkan efikasi protektif dan laju kesuksesan AP sebesar 95,5%
dibandingkan placebo. keama
Farmakokinetik dan farmakodinamik
Farmakokinetik
Atovaquone sangat lipofilik dengan kelarutan yang rendah sehingga sedikit diserap
kecuali dikonsumsi dengan makanan berlemak. Pemberian atovaquone bersamaan
dengan makanan berlemak menyebabkan peningkatan konsentrasi plasma maksimum
sebanyak 5 kali dibandingkan puasa. Atovaquone sangat berikatan dengan protein
(>90%) dan memiliki distribusi volume pada dewasa dan anak-anak sebanyak 8,8
L/kg. atovaquone mengalami sedikit metabolism , dengan 94% dari obat diekskresi
tanpa mengalami perubahan dalam feses dan 0,6% dalam urin. Atovaquone
dilaporkan memiliki waktu paruh eliminasi 2-3 hari pada dewasa dan 1-2 hari pada
anak-anak, tidak dipengaruhi oleh dosis, pemberian makanan, atau pemberian
bersamaan dengan proguanil.

Proguanil secara cepat diabsorbsi dari gastrointestinal dan mencapai konsentrasi
plasma puncak dalam 2-4 jam, dengan bioavailabilitas absolut sebesar 60%.
Proguanil berikatan dengan protein sebesar 75%, dan ikatan ini tidak dipengaruhi
oleh adanya atovaquone dan begitu juga sebaliknya. Proguanil dimetabolisme
menjadi cycloguanil ( secara primer melalui CYP 2C19) dan 4-
chlorophenyilbiguanide dengan 40%-60% proguanil diekskresi melalui ginjal. Waktu
paruh eliminasi proguanil adalah 12-21 jam pada dewasa dan anak-anak.

Absorbsi atovaquone mungkin terganggu pada pasien yang mengalami muntah atau
diare , walaupun uji pengobatan terkontrol mengindikasikan laju kesembuhan yang
tingii (98%) bila pasien dengan gejala ini diberikan antiemetik.

Farmakodinamik
Atovaquone adalah hydrocynaphthoquinone yang menghambat perkembangan
stadium liver dari Plasmodium spp. Baik atovaquone dan proguanil menunjukkan
aktivitas kausal melawan stadium liver dan stadium darah dari plasmodium.

Atovaquone menghambat transport electron mitokondrial parasit pada level kompleks
sitokrom bc1 dan menghancurkan membrane mitokondria. Proguanil menghambat
dihydrofolate reductase (DHFR) parasit, yang selanjutnya mengganggu pembentukan
DNA dan kofaktor folat. Proguanil secara signifikan meningkatkan kemampuan
atovaquone untuk menghancurkan mitokondria dengan mengurangi konsentrasi
efektif atovaquone yang diperlukan. Sehingga, proguanil mampu bekerja secara
sinergis dengan atovaquone dalam kondisi resitensi proguanil atau pada mereka yang
tidak mampu memetabolisme proguanil emnjadi cycloguanil akibat defisiensi enzim
CYP 450. Resistensi terhadap atovaquone dapat terjadi akibat mutasi pada sitokrom b
yang menyebabkan menurunnya afinitas pengikatan terhadap atovaquone.

Ketaatan
Secara umum, factor risiko dari ketaatan yang rendah terhadap dosis yang
direkomendasikan yakni dosis sekali sehari, 2 kali seminggu, atau tiga kali seminggu
dibandingkan dengan pemberian sekali seminggu, durasi bepergian > 4 minggu, umur
pengguna < 40 tahun, dan hubungan subjektif antimalarial dengan efek sampingnya.
Bahwa AP direkomendasikan untuk digunakan 7 hari setelah bepergian, seharusnya
secara teori meningkatkan ketaatan terhadap AP dibandingkan dengan anti malaria
lain yang digunakan selama 4 minggu setelah bepergian. Hal ini didukung oleh
sebuah studi terhadap pelancong non imun ke area malaria dimana 93% pasien
dengan AP dilaporkan menggunakan dosis setelah bepergian (ketaatan 80% )
dibandingkan dengan 80% pada chloroquine-proguanil. Pada uji profilaksis lainnya,
proporsi partisipan yang menggunakan 80% dosis yang diresepkan untuk periode
setelah bepergian lebih tinggi pada AP dibandingkan mefloquine.

Keamanan dan tolerabilitas
Secara umum, atovaquone dan proguanil memiliki sejarah tolerabilitas sebagai agen
tunggal yang baik. Kombinasi atovaquone dan proguanil terlihat ditoleransi dengan
baik pada dosis profilaksis dan pengobatan, dengan sakit abdominal, nausea, muntah,
diare, dan sakit kepala merupakan efek samping yang paling sering.

2 uji komparatif acak mengevaluasi keamanan dan tolerabilitas profilaksis AP pada
dewasa non imun. Uji tersebut menunjukkan efek samping obat dengan frekuensi
yang lebih rendah dibandingkan dengan chloroquine-proguanil. Efek samping obat
yang mengakibatkan penghentian profilaksis lebih sedikit pada AP dibandingkan CP.
Pada sebuah perbandingan terhadap 4 agen profilaksis malaria, Schlagenhauf dkk
menunjukkan bahwa AP berhubungan dengan efek samping ringan-sedang dan berat
yang rendah (ringan-berat: 32% versus 45% CP, 42% Mefloquine, 33%
Doxycycline; berat: 7% versus 12% Mefloquine, 11% CP, 6% doxycycline )

Efek samping obat yang dilaporkan pada AP tidak lebih besar daripada placebo. Efek
samping serius jarang terjadi. Hanya 1 efek samping akibat AP yang dilaporkan,
yakni muntah yang membutuhkan hospitalisasi. 3 meta analisis dilakukan untuk
membandingkan tolerabilitas dengan agen profilaksis anti malaria lainnya, dimana
pasien dengan AP mengalami efek samping obat dan efek samping berat yang lebih
sedikit, namun efek samping neuropsikiatrik yang sama. Dibandingkan dengan
mefloquine, AP lebih ditoleransi dengan baik dan memiliki efek samping obat berat
yang lebih sedikit. Selain itu, dibandingkan dengan mefloquine, subjek yang
menghentikan studi lebih sedikit pada AP, walaupun tidak signifikan.

Sebuah uji profilaksis komparatif, label terbuka, acak mengevaluasi keamanan, dan
tolerabilitas AP pada pediatric. Dibandingkan CP, partisipan AP lebih sedikit
mengalami efek samping obat (8% versus 10%), termasuk keluhan gastrointestinal
(5% versus 10%). Dosis aman bagi anak-anak tergantung berat anak dengan dosis
standar 62,5 mg atovaquone dan 25 mg proguanil hydrochloride

Lima sampai 10% dari mereka yang menerima dosis pengobatan mengalami
peningkatan transaminase hepatik asimptomatik Peningkatan sementara transaminase
hepatic yang terobservasi pada dosis pengobatan tidak terjadi pada mereka dengan
rejimen standar profilaksis (1 tablet dewasa setiap hari). Pada efek samping yang
berat laju pemberhentian profilaksis pada RCT adalah 0-1.8%.

Keamanan dan tolerabilitas penggunaan jangka panjang AP telah diteliti melalui
sebuah studi acak, double blind, yang melibatkan 287 dewasa sehat. Proporsi wanita
yang mengalami gangguan lebih tinggi secara signifikan dibandingan laki-laki. Diare
(13,5% dari semua gangguan) merupakan gangguan yang paling sering dilaporkan,
diikuti dengan sakit kepala(7,4%), malaise (6,1%), insomnia (5,2), sakit abdominal
(5,0%), nausea (5,0%), gelisah (4,4%), sakit tenggorokan (4,4%), berkeringat (4,1%),
dan ulkus oral (4,1%). Mayoritas gangguan ini dianggap ringan (60,6%) dan sedang
(27,5). Hanya 11,8% yang menganggap gangguan tersebut berat. Hanya 4 (2,4%)
pelancong yang menghentikan profilaksisnya karena efek samping terutama diare.
Tidak ada admisi rumah sakit yang dilaporkan. Tren peningkatan gangguan dengan
peningkatan durasi penggunaan AP terobservas pada studi ini, tetapi perbedaannya
tidak signifikan.

Tidak diragukan lagi diare merupakan masalah kesehatan yang biasa dihadapi oleh
pelancong, mencakup 29% dari pelancong. Keterbatasan dari studi ini adalah tidak
adanya kelompok kontrol yang sesuai, sehingga peneliti tidak dapat melihat
gangguan perjalanan terkait obat. Selain itu, mayoritas pelancong berusia 20 -60
tahun. Hal ini dapat menyembunyikan pengaruh gangguan perjalanan dengan
komorbiditas atau usia tua. Peneliti bergantung pada gejala yang dilaporkan sendiri
oleh pasien dimana hal ini dapat menimbulkan bias ingatan dan tidak ada pengawasan
terhadap pemakaian profilaksis. Meski demikian, beberapa observasi menarik didapat
dari studi ini. Pertama, tidak ada perbedaan yang signifikan antara subjek yang
mengalami gangguan dan yang tidak dengan mempertimbangkan usia atau durasi
penggunaan. Kedua, tidak ada peningkatan gangguan berat bahkan setelah
menggunakan AP selama 12 bulan. Ketiga, proporsi wanita yang mengalami efek
samping akibat penggunaan AP jangka panjang lebih tinggi secara signifikan
daripada laki-laki. Peneliti berspekulasi bahwa tingginya efek samping pada wanita
ini mungkin berkaitan dengan indeks masa tubuh yang rendah, seperti yang
ditunjukkan oleh mefloquine, terutama pada wanita dengan indeks masa tubuh 20
kg/m
2
. Kesimpulan studi ini ialah AP ditoleransi dnegan baik ketika digunakan lebih
kama dari yang direkomendasikan yakni 28 hari.

kontraindikasi
AP dikontraindikasikan pada mereka yang diketahui memiliki hipersensitivitas
terhadap atovaquone atau proguanil dan gangguan ginjal berat (CrCl <30 ml/menit)

Durasi penggunaan
Di Amerika Utara, tidak ada batas durasi penggunaan AP sebagai agen profilaksis,
sedangkan di sebagian Eropa, AP hanya disetujui untuk digunakan sampai 4 minggu
perjalanan. Sedikit data yang tersedia mengenai ketaatan, keamanan, atau tolerabilitas
dari penggunaan AP jangka panjang. Sebuah uji profilaksis acak memberikan AP
untuk partisipan selama 20 minggu, dan 2 studi profilaksis observasional melaporkan
penggunaan AP sehari-hari selama 26-34 minggu, semuanya dengan tolerabilitas
yang baik.

Indeks terapi dan overdosis
Kombinasi dosis tetap AP yang terdiri dari 250 mg atovaquone dan 100 mg proguanil
per tablet dewasa. Dosis dewasa yang direkomendasikan untuk profilaksis adalah
sekali sehari sedangkan untuk pengobatan adalah 4 kali sehari. Sampai dengan 31.5 g
atovaquone telah dikonsumsi dengan hasil gejala yang sedikit. Overdosis sampai 15 g
proguanil, tidak ada skuel jangka panjang yang ditimbulkan, dan dosis sebesar 1400
mg/hari dengan durasi 2 minggu telah ditoleransi tanpa toksisitas yang terlihat.

Tidak ada perbedaan yang signifikan dalam hal efek samping antara subjek yang
menggunakan dosis standar dan dosis 500 mg atovaquone dan 200 mg proguanil
hydrochloride. Tidak ada perbedaan yang signifikan antara AP dan placebo dalam
jumlah subjek yang menghentikan profilaksis akibat efek samping obat

Interaksi obat
Konsentrasi plasma atovaquone menurun secara signifikan apabla digunakan
bersama-sama dengan tetracycline (penurunan 40%), rifampin (penurunan 50%) , dan
rifabutin (penurunan 34%). Metoclopramide mengurangi bioavailabilitas dan absorbs
atovaquone, dan hanya boleh diberikan bila tidak ada anti emetic lain yang tersedia.

Atovaquone terlihat meningkatkan konsentrasi plasma zidovudine dengan
menghambat glukoronidasinya. Atovaquone mengurangi konsentrasi plasma
maksimum azithromycin ketika diberikan bersamaan bersamaan pada anak dengan
HIV-1 positif.

Populasi khusus
Anak-anak
Uji terkontrol acak mengindikasikan bahwa AP aman dan berefikasi sebagai agen
kemoprofilaksis untuk malaria P.falciparum pada anak dengan berat 11 kg. Efek
samping yang terlihat pada populasi dewasa juga terjadi yakni sakit abdominal,
nausea, muntah, dan diare.

Farmakokinetik atovaquone adalah tergantung umur, dan waktu paruh eliminasinya
lebih pendek pada anak-anak. Farmakokinetik proguanil dan dan cycloguanil sama
pada dewasa dan anak-anak.

Wanita hamil
AP diklasifikasikan sebagai obat kategori C. sampai saat ini, AP tidak
direkomendasikan sebagai profilaksis bagi wanita hamil. studi terkontrol baik
mengenai penggunan atovaquone dan proguanil selama kehamilan sedikit jumlahnya.
Proguanil telah digunakan sebagai agen tunggal untuk profilaksis malaria selama
decade dengan efek toksik pada fetus yang tidak diketahui. Pada uji binatang tidak
ditemukan efek teratogenik pada penggunaan atoaquone.

Sebuah uji pengobatan label terbuka, dan acak tidak menunjukkan perbedaan dalam
perbedaan berat lahir, durasi kehamilan, anomali kongenital atau parameter-
parameter tumbuh kembang selama 1 tahun antara AP dan quinine. AP saat ini tidak
direkomendasikan untuk digunakan selama kehamilan

Proguanil diekskresikan ke dalam air susu dalam jumlah yang sedikit. Tidak
diketahui apakah atovaquone diekskresikan ke dalam air susu. Saat ini, AP tidak
direkomendasikan untuk ibu menyusui anak dengan berat <5kg. AP hanya
direkomendasikan bila berat bayi > 5 kg.

Kondisi medis
Studi farmakokinetik berbasis populasi menunjukkan bahwa jenis kelamin, umur, dan
medikasi yang sedang digunakan tidak mempengaruhi absorbs dan distribusi dari
atovaquone dan proguanil. Pada orang tua dengan fungsi renal yang intak, tidak ada
peyesuaian dosis yang diperlukan. Farmakokinetik atovaquone, proguanil, dan
cycloguanil diperiksa pada 13 pasien dengan disfungsi hati ringan sampai sedang dan
dibandingkan dengan 13 kontrol. Nilai Cmax dan AUC atovaquone pada mereka
dengan disfungsi hati ringan sampai sedang sama dengan relawan sehat. Waktu paruh
eliminasi memanjang pada pasien dengan disfungsi hati moderat. Konsentrasi
plasma puncak dan waktu paruh proguanil meningkat pada pasien dengan disfungsi
hati ringan sampai sedang dibandingkn kontrol yang sehat. Farmakokinetik AP pada
mereka dengan disfungsi hati berat belum dilakukan.

Dosis tunggal AP pada pasien dengan gagal ginjal ringan sampai sedang
menghasilkan AUC dan bersihan (clearance) oral untuk atovaquone, proguanil dan
cycloguanil sama dengan relawan sehat. Tetapi, pada mereka dengan penyakit ginjal
berat (CrCl < 30 ml/menit), Cmax dan AUC atovaquone menurun , sedangkan waktu
paruh eliminasi proguanil dan cycloguanil memanjang, dan AUC proguanil dan
cycloguanil meningkat. Sehingga potensi akumulasi senyawa ini membuatnya tidak
aman untuk digunakan bagi mereka dengan disfungsi ginjal berat. Pabrikan
menganjurkan tidak ada penyesuaian dosis bagi mereka dengan gangguan ginjal
ringan sampai moderat (CrCl 30-90 ml/menit).

Harga
Sampai saat ini, AP adalah obat anti malaria termahal yang diijinkan untuk
profilaksis. Advokat AP berargumen bahwa rejimen standar memiliki harga yang
efektif karena pelancong menggunakannya untuk durasi yang lebih singkat sebagai
profilaksis, lebih ditoleransi, serta efek samping obat yang lebih sedikit dibandingkan
agen kemoprofilaksis lainnya.

AP adalah agen yang mahal dan banyak individu di area endemis tidak mampu
menjangkaunya dan tetap menggunakan terapi yang lebih murah namun kurang
efektif. Untuk mengatasi isu ini, diperlukan keterlibatan bukan hanya perusahaan obat
dan peneliti tetapi juga pemerintah dari negara dengan endemisitas yang tinggi.

Untuk perjalanan selama 14 hari ke area malaria, termasuk dosis yang digunakan
sebelum, selama, dan sesudah paparan malaria, perkiraan biaya obat untuk profilaksis
ditunjukkan oleh table 1. Harga ini tidak termasuk test untuk defisiensi G6PD pada
primaquine, dan penggunaan primaquine sebagai PART ketika chloroquine,
doxycycline atau AP diberikan. Perkiraan harga test G6PD adalah $25.00
Tabel 1. Biaya obat anti malaria
rejimen Biaya untuk bepergian selama 14 hari
termasuk dosis yang direkomendasikan
untuk sebelum dan sesudah perjalanan
Primaquine $ 47.61
Chloroquine $ 39.76
Doxycycline - generic $ 11.00
Vibra Tabs (Pfizer)
$142.28
Mefloquine $ 84.64
AP $113.39


















Bab III
Kesimpulan

Malaria adalah penyakit yang mengancam nyawa dan biasa terjadi di area tropis atau
subtropics. Terdapat 500 juta kasus malaria setiap tahun serta 1 juta kematian. 4
spesies plasmodium utama yang menyebabkan malaria pada manusia, yakni
Plasmodium falciparum, P. vivax, P.ovale, dan P. malariae. Bentuk malaria terberat
adalah disebabkan oleh P. falciparum. Tanpa pengobatan dan diagnosis yang cepat,
dapat menimbulkan kegagalan organ dan sirkulasi, kejang, koma, dan kematian.

Jutaan pelancong mengunjungi area endemic malaria tiap tahun sehingga
meningkatkan risiko terjangkit malaria. Pada area dengan transmisi malaria yang
intens, profilaksis dengan obat (kemoprofilaksis) merupakan strategi penting dalam
mencegah malaria. (Kemoprofilaksis ditujukan untuk mencegah P.falciparum).
Kombinasi dosis tetap atovaquone plus proguanil, doxycyclinem dan mefloquine
direkomendasikan sebagai kemoprofilaksis malaria melawan infeksi malaria P.
falciparum.

Kombinasi dosis tetap atovaquone dan proguanil hydrochloride , dipasarkan dengan
nama dagang Malarone yang digunakan untuk pencegahan dan pengobatan
malaria Plasmodium falciparum yang resisten terhadap chloroquine dan multi-obat.
AP telah menunjukkan efikasi, keamanan, dan tolerabilitas yang baik dan merupakan
pilihan yang baik bagi pelancong yang ingin ke daerah endemis. Dan bermanfaat bagi
para pelancong ke area dimana terdapat resistensi terhadap anti malaria lainnya, dan
juga alternative yang bagus untuk orang-orang yang takut akan potensi efek samping
neuropsikiatri oada mefloquine


Daftar pustaka

Nejm
Drugs for preventing malaria in travellers (Review)
Malaria Chemoprophylaxis: Strategies for