Pendahuluan

September 2003



Pertama kali digunakan
di Jepang untuk terapi
hiperkolesterolemia
primer
Dan
familial heterozygote
hypercholesterolemia.


Tujuan dari studi pitavastatin fase III/IV
Efikasi
Kemanan
Pravastatin
Simvastatin
Atorvastatin
Pitavastatin
dosis standard
(1-4 mg)
Pasien dengan hiperkolesterolemia atau
dislipidemia kombinasi
Studi Fase III
Studi fase III dilakukan di Eropa meliputi 12 minggu-
randomized-double blind trial yang mengevaluasi
Pitavastatin 1 4 mg vs. Atorvastatin 10 20 mg,
Pitavastatin 1 4 mg vs. Simvastatin 10 40 mg
Pada pasien dengan hiperkolesterolemia primer dan
dislipidemia kombinasi, meliputi pasien-pasien dengan
risiko tinggi kardiovaskuler, diabetes tipe II, dan usia > 65
tahun

Pada masing-masing studi ini, tujuan utamanya adalah
menilai perubahan prosentase rata rata dari baseline
pada Low Density Lipoprotein Cholesterol (LDL-C).

Tujuan kedua meliputi perubahan dari baseline dalam
Total kolesterol (TC),
High density lipoprotein cholesterol (HDL-C),
Non HDL-C, trigliserid (TG),
Apoliporotein (Apo) B,
Apo A1,
C-reactive protein (hs-CRP),
LDL teroksidasi,
Perubahan TC:HDL-C,
Non HDL-C:HDL-C,
Rasio apoB:apoA1.
Nilai dari target LDL-C yang dicapai dibuat menurut
National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel
(NCEP ATP) III dan guideline European Atherosclerosis Society
(EAS), serta parameter keamanan standar.

Untuk masing-masing studi 12 minggu, terapi dilanjutkan
hingga jangka panjang (~ 1 tahun)

Ulasan studi pitavastatin fase III: studi pivot pada pasien
dengan hiperkolesterolemia atau dislipidemia kombinasi.
301: Pitavastatin 2 mg dan 4 mg vs.
atorvastatin 10 dan 20 mg
302: Pitavastatin 2 mg dan 4 mg vs.
simvastatin 20 dan 40 mg
304: Pitavastatin 4 mg vs. simvastatin 40 mg
Populasi Risiko Tinggi
Diabetes tipe II
305: Pitavastatin 4 mg vs. atorvastatin 20
mg
Lansia
306: Pitavastatin 1, 2, dan 4 mg vs.
Pravastatin 10, 20, dan 40 mg
307: Long-term extension pitavastatin
309: Long-term extension pitavastatin 4
mg vs. Simvastatin 40/80 mg
310: Long-term extension pitavastatin 4
mg vs. Atorvastatin 20/40 mg
308: Long-term extension pitavastatin
2/4 mg



Efikasi penurunan lipid pada pasien dengan hiperkolesterolemia dan
dislipidemia kombinasi:

Pitavastatin, non inferior dibanding simvastatin dan
atorvastatin.

Satu dari dua studi pivotal fase III didesign untuk
mendemonstrasikan ekuivalensi pitavastain 2 4
mg dengan simvastatin 20 40 mg untuk reduksi
LDL-C pada pasien dengan hiperkolesterolemia dan
dislipidemia kombinasi.
Pada studi ini, 857 pasien dari ras kaukasia dari 47
senter di Finlandia, Italia, Norwegia, Rusia dan
Inggris dilibatkan dalam 6-8 minggu periode diet
yang diikuti dengan randomisasi untuk satu dari
empat rejimen selama 12 minggu.

Dua grup diberikan perlakuan pitavastatin 2 mg atau
simvastatin 20 mg dan dua grup menerima terapi
yang sama selama 4 minggu diikuti oleh titrasi
pitavastatin 4 mg atau simvastatin 40 mg.
Grup tersebut disesuaikan usianya, statistik vital
(tinggi badan, berat badan, dan BMI), diagnosis
penyakit dan durasi.
Pada baseline rerata usia pasien adalah 58 tahun,
40% diantaranya laki-laki, LDL-C rata-rata adalah
4,5 mmol/L (174 mg/dl) (range 4,1-5,7 mmol/L; 158-
220 mg/dL), kadar trigliserid < 4,6 mmol/L (< 407
mg/dL) dan sekitar 20% populasi menderita
dislipidemia kombinasi.
Setelah 12 minggu, pitavastatin 2 mg
memperlihatkan penurunan yang signifikan dalam
kadar TC, LDL-C, dan non HDL-C dibandingkan
dengan simvastatin 20 mg, dan lebih banyak porsi
pasien yang secara signifikan memperoleh target
EAS LDL-C dengan pitavastatin 2 mg dibandingkan
dengan simvastatin 20 mg (59,6% vs. 48,6%; P=
0,049).
Seluruh terapi dapat ditoleransi dengan baik dan
efek samping akibat obat serupa untuk semua
perbandingan.
Sebagian besar efek samping hanya ringan atau
sedang dan ditengarai tidak berkorelasi dengan obat
studi.
Angka diskontinuitas pengobatan kerena efek
samping adalah minimal.

Prosentase rerata perubahan baseline pada level lipid setelah (A)
terapi 12 minggu menggunakan pitavastatin 2 4 mg atau
simvastatin 20 40 mg,
Studi pivot fase III yang lain adalah membandingkan
pitavastatin 2 4 mg satu kali sehari dengan
atorvastatin 10-20 mg dalam sebuah grup pasien
yang mirip (821 pasien dengan hiperkolesterolemia
dan dislipidemia kombinasi dari 49 senter di
Denmark, India, Rusia, dan Spanyol).
Pada baseline, usia rata-rata adalah 58 tahun, 50%
laki-laki, kira-kira 20% mempunyai dislipidemia
kombinasi, LDL-C level memiliki rentang 4,1-5,7
mmol/L (158-220 mg/dL), dan level TG < 4,6
mmol/L (< 407 mg/L).

Setelah 12 minggu, pitavastatin berasosiasi dengan
peningkatan TG, TC, HDL-C, LDL-C, ApoB dan
ApoA1 secara signifikan dari baseline yang dengan
demikian non inferior dibanding atorvastatin.
Kebanyakan pasien mencapai target LDL-C sesuai
yang direkomendasikan oleh NCEP (56,8% dan
77,9% dengan pitavastatin 2 mg dan 4 mg, secara
respektif, dibandingkan dengan 65,7% dan 70,6%
dengan atorvastatin 10 mg dan 20 mg) dan guideline
EAS (56,8% dan 78,5% vs. 59,8% dan 76,5%, secara
respektif), dengan tidak ada perbedaan signifikan
diantara grup terapi.


Pada 12 minggu, peningkatan di HDL-C lebih jelas
pada pitavastatin dibandingkan dengan atorvastatin
tetapi diantara grup perbedaannya tidak signifikan.

Prosentase rerata perubahan baseline pada level lipid setelah (B) terapi 12
minggu dengan pitavastatin 2 4 mg atau atorvastatin 10 20 mg
M
e
a
n

%

c
h
a
n
g
e

f
r
o
m

b
a
s
e
l
i
n
e

Pitavastatin 2 mg ( n= 315)
Pitavastatin 4 mg ( n= 298)
Atorvastatin 10 mg ( n= 102)
Atorvastatin 20 mg ( n= 102)
Pada subyek yang telah menyelesaikan kedua studi
fase III, 1.353 pasien menerima pitavastatin
4mg/hari untuk 52 minggu kedepan. Perubahan
parameter efikasi (LDL-C, TGs, TC, non HDL-C,
ApoA1 dan ApoB) telah ditekan selama studi dan
level HDL-C naik secara kontinu, kenaikan tertinggi
14,3% vs. baseline inisial.

Dengan berjalannya waktu, proporsi pasien yang
mencapai target NCEP dan EAS LDL-C sedikit
meningkat, dengan 74% dan 73,5% pasien, mencapai
targetnya pada minggu ke-52 vs. 72% dan 69% pada
minggu ke-12.
Terapi jangka panjang dengan dosis tinggi
pitavastatin yang direkomendasikan (4 mg) dapat
ditoleransi dengan baik.
Prosentase rerata perubahan baseline pada level lipid setelah (C)
12 dan 52 minggu terapi dengan pitavastatin 2 4 mg.
M
e
a
n

%

c
h
a
n
g
e

f
r
o
m

b
a
s
e
l
i
n
e

12 weeks
Extension
Secara keseluruhan, terapi jangka pendek dan jangka
panjang pitavastatin seminimalnya sama efektifnya
dengan atorvastatin dan simvastatin dalam menaikkan
profil lipid aterogenik namun peningkatan HDL-C yang
diamati selama studi menunjukkan adanya keuntungan
tambahan dengan tetap meneruskan terapi pitavastatin.




Efikasi penurunan lipid pada lansia dengan hiperkolesterolemia
atau dislipidemia kombinasi:

Pitavastatin superior secara statistik dibandingkan
pravastatin

Risiko cardio vascular diseases (CVDs) meningkat
seiring dengan usia; dua per tiga dari kejadian cardio
vaskuler terjadi pada pasien usia > 65 tahun dan
penyakit vaskuler adalah penyebab kematian dari
sekitar setengah dari populasi umur tersebut.

Pengontrolan lipid yang efektif pada populasi ini sangat
esensial untuk mengurangi kejadian kardiovaskuler.

Sebuah studi fase III pada 942 pasien lansia (berusia >
65 tahun) dengan hiperkolesterolemia primer dan
dislipidemia kombinasi (baseline rata-rata LDL-C 4,25
mmol/L; 164 mg/dL) menunjukkan bahwa terapi 12
minggu dengan pitavastatin 1-4 mg secara statistik lebih
superior dibandingakan pravastatin 10-40 mg untuk
pengurangan LDL-C pada semua dosis perbandingan
(p < 0,001).
Secara umum peningkatan level LDL-C, TC, HDL-C, TG
dan ApoB lebih besar secara signifikan untuk
pitavastatin vs. pravastatin, dengan efikasi yang mirip di
semua kelompok usia (65-69 tahun vs. 70-74 tahun vs. >
75 tahun).
Perubahan dari baseline pada profil lipid aterogenik setelah terapi 12
minggu dengan pitavastatin 1 4 mg dan pravastatin 10 40 mg pada
pasien lansia dengan hiperkolesterolemia atau dislipidemia campuran.
Proporsi pasien yang mencapai target NCEP LDL-C
dengan pitavastatin dan pravastatin adalah tinggi
(dosis rendah, 83% vs. 65%; dosis sedang 89% vs.
81% dan dosis tinggi 91% vs. 88%).

Kedua terapi dapat ditoleransi dengan baik dan tidak
ada indikasi untuk efek samping obat secara
individual dan tidak ada keterkaitan antara dosis
dan proporsi pasien dengan efek samping obat.
Efek Samping
Gangguan sistem organ tersering yang dilaporkan
Infeksi dan
infestasi
Gangguan
gastrointestinal
Gangguan
muskuloskeletal
dan jaringan ikat
Tidak ada laporan tentang efek samping miopati, miositis atau
rhabdomiolisis pada baik pitavastatin maupun pravastatin
Selama 60 minggu fase perpanjangan, semua pasien
diberikan terapi pitavastatin mulai 2 mg dan dapat
dinaikkan dengan titrasi sampai 4 mg bila level LDL-
C mereka tidak dapat mencapai target setelah 4
sampai 8 minggu.
Hanya 17% pasien yang membutuhkan kenaikan
dosis secara titrasi sampai pada dosis maksimum,
dan > 70% dari kelompok tersebut dapat mencapai
target level LDL-C nya.
Secara garis besar, perbaikan profil lipid terlihat
sejak 12 minggu dan mencapai kondisi stabil setelah
60 minggu.
Peningkatan level HDL telah diamati selama fase
perpanjangan (9,6% vs. baseline awal), menandakan
adanya keuntungan terapi jangka panjang
pitavastatin pada pasien lansia yang menerima
lanjutan terapi.

Hasil dari studi ini menunjukkan bahwa pitavastatin
dengan dosis yang dapat ditoleransi dengan baik
lebih efektif dibandingkan pravastatin dengan dosis
yang lazim digunakan dalam menurunkan LDL-C
dan untuk mencegah peningkatan profil lipid pada
pasien lansia dengan hiperkolesterolemia atau
dislipidemia kombinasi.
Walaupun studi ini menunjukkan profil keamanan
yang hampir sama antara pitavastatin dan
pravastatin, pitavastatin memiliki potensial reduksi
untuk interaksi obat (DDIs) dibandingkan dengan
statin lain. Hal ini penting mengingat obat tambahan
dan reaksi interaksi obat per pasien memiliki
tendensi peningkatan seiring dengan usia.

Tingkat efek samping pada pasien lansia setelah 12 minggu terapi
dengan pitavastatin atau pravastatin.
Studi fase IV
Studi fase IV di Jepang meliputi :

Studi the Collaborative study of Hypercholesterolemia drug
Intervention and their Benefits for Atherosclerosis prevention
(CHIBA),
Studi the Effects of Pitavastatin and ATorvastatin on HDL-
Cholesterol Levels in Patients with Hyper-LDL
Cholesterolemia and Glucose Intolerance (PIAT) dan
Studi The Japanese long-term prospective post-marketing
surveillance Livalo Effectiveness and Safety (LIVES).

Tujuan utama dari dua studi yang disebutkan
pertama adalah perubahan prosentase non HDL-C
dan HDL-C dari baseline

Tujuan kedua meliputi perubahan prosentase
parameter lipid/lipoprotein lain dari baseline,
keamanan dan toleransi.

Efikasi penurunan lipid pada subyek orang Jepang:

Pitavastatin non-inferior dibandingkan
atorvastatin
Studi CHIBA melibatkan multi senter, open label,
active control trial yang didesign untuk mengases
non-inferioritas dari pitavastatin 2 mg vs.
atorvastatin 10 mg pada 251 subyek Jepang dengan
hiperkolesterolemia (LDL-C >5,7 mmol/L; >220
mg/dL).
Usia rata-rata pada baseline adalah 61,5 tahun dan
33% adalah laki-laki. Setelah 12 minggu terapi, non
HDL-C menurun 39% dengan pitavastatin dan
40,3% dengan atorvastatin (P=0,456).
Baik pitavastatin maupun atorvastatin, keduanya
menurunkan LDL-C secara signifikan 42,6% dan 44,1%,
TC 29,7% dan 31,1% dan TG 17,3% dan 10,7%, secara
respektif, dengan tidak ada perbedaan yang bermakna
diantara terapi.
HDL-C menunjukkan peningkatan pada 12 minggu
pemberian pitavastatin (3,2%, P=0,033 vs. baseline)
namun tidak demikian halnya dengan atorvastatin (1,7%,
P=0,221 vs. baseline).
Hasil ini mirip dengan hasil studi pivot fase III yang
membandingkan pitavastatin dengan atorvastatin pada
pasien dengan hiperkolesterolemia atau dislipidemia
kombinasi.



Efikasi peningkatan HDL-C pada pasien Jepang dengan
hiperkolesterolemia dan intoleransi glukosa:

Pitavastatin secara signifikan lebih superior dibandingkan
atorvastatin

Sebuah studi multi senter, open label parallel grup
PIAT meneliti efek pitavastatin 2 mg vs. atorvastatin
10 mg pada 207 orang Jepang dengan LDL-C > 3,6
mmol/L (> 139 mg/dL) dan intoleransi glukosa.
Usia rata-rata pada baseline adalah 63 tahun, rerata
LDL-C adalah 4,2 mmol/L (162 mg/dL), gula darah
puasa 7,4 mmol/L, HbA1c 6,5% dan 38% adalah
laki-laki.

Setelah 52 minggu, HDL-C (8,2% vs. 2,9%; P=0,031) dan
level apoA1 (5,1 vs. 0,6; P=0,019) meningkat secara
signifikan, lebih pada pitavastatin vs. atorvastatin.
Walaupun penurunan
LDL-C (40,1% vs. 33,0%; P=0,002),
non HDL-C (37,4% vs. 31,1%; P=0,004),
apoB (35,1% vs. 28,2; P<0,001), dan
apoE (28,2 vs. 17,8; P< 0,001)
lebih besar pada atorvastatin dibandingakan dengan
pitavastatin, penurunan vs. baseline signifikan pada
kedua grup terapi.

LIVES: Efikasi dan Keamanan Pitavastatin
pada praktek klinik
Studi prospektif post-marketing jangka panjang Jepang
LIVALO Effectiveness and Safety (LIVES) telah didesign
untuk mengases efikasi dan keamanan pitavastatin pada
praktek klinik. Selama studi ini, 20.279 pasien telah
direkrut, dimulai dengan 14 hari inisiasi obat dan diikuti
selama 104 minggu.
Secara umum, 19.925 pasien telah dianalisa untuk
keamanan dan 18.301 pasien untuk efikasi;
40% pasien tetap pada dosis terendah pitavastatin
yang direkomendasikan (1mg/hari),
58,4% pasien menerima pitavastatin 2mg/hari dan
hanya 1,6% yang diberikan sampai dosis tertinggi
(4mg/hari).

Setelah 104 minggu terapi, pitavastatin berkorelasi
dengan penurunan kadar LDL-C secara signifikan,
dan penurunan terbesar terjadi pada 4 minggu
pertama.
Pada pasien dengan baseline level TG dan HDL-C
abnormal, pitavastatin menurunkan TG dan HDL-C
sebanyak 22,7% dan 19,9.
Pencapaian target LDL-C
sesuai rekomendasi the Japanese Atherosclerosis Society
Nilai ini konsisten dengan hasil studi fase III pada pasien
kaukasia dengan hiperkolesterolemia primer dan dislipidemia
kombinasi, dimana 74% dan 73,5% dari pasien mencapai
target NCEP dan EAS LDL-C nya pada minggu ke 52.
Kelompok pasien Target LDL-C %
Pencegahan primer Risiko rendah

< 4,1 mmol/L; < 158 mg/dL) 88,2%
risiko sedang <3,6 mmol/L; 139 mg/dL 82,7%
risiko tinggi <3,1 mmol/L; <120 mg/dL 66,5%
Pencegahan sekunder <2,6 mmol/L; <100 mg/dL 50,3%
Catatan kemanan dari studi LIVES menunjukkan bahwa
10,4% pasien yang diterapi dengan pitavastatin mengalami
efek samping ringan dan 1% efek samping berat.

Peningkatan kreatinin fosfokinase darah (2,74%), alanin
aminotransferase (1,79%), myalgia (1,08%), aspartat
aminotransferase dan gammaglutamyltransferase (1,00%)
adalah efek samping yang paling sering muncul dan hanya
7,4% pasien yang putus obat pitavastatin karena efek
samping.
Analisis regresi meunjukkan bahwa tidak ada
keterkaitan signifikan antara umur dengan efek
samping manapun maupun miopati yang
berhubungan dengan efek samping.
Studi surveillance jangka panjang ini
mengindikasikan bahwa pitavastatin memiliki
profil risiko : manfaat yang menjanjikan sehingga
cocok untuk digunakan sebagai terapi lini pertama
pada pasien dengan hiperkolesterolemia dan
dislipidemia kombinasi
Kesimpulan
Secara umum, studi fase III dan fase IV
mendemonstrasikan bahwa pitavastatin 1 4 mg
memperbaiki profil lipid aterogenik dan
meningkatkan pencapaian target LDL-C dengan
efikasi yang mirip atau lebih besar dibandingkan
dengan atorvastatin, simvastatin, dan pravastatin
dosis standar pada rentang yang luas pada pasien
dengan hiperkolesterolemia dan dislipidemia
kombinasi.
Peningkatan profil lipid sterogenik, HDL-C, tetap
atau meningkat dalam jangka panjang,
menunjukkan keuntungan tambahan dengan
penggunaan pitavastatin jangka panjang untuk
terapi lanjutan.
Pitavastatin dapat ditoleransi dengan baik, dengan
profil keamanan yang serupa dengan dosis
perbandingan atorvastatin, simvastatin dan
pravastatin.
Kebanyakan efek samping yang terjadi ringan
sampai sedang dan insidensi efek samping yang
serius dan efek samping yang menyebabkan
diskontinuasi studi serta kematian adalah rendah
untuk semua dosis.
Gangguan sistem organ yang paling banyak
dilaporkan mengalami gangguan pada semua
populasi pasien dan pada semua dosis adalah infeksi
dan infestasi, gangguan gastrointestinal dan
gangguan muskuloskeletal serta jaringan ikat.

Hal penting untuk dicatat adalah bahwa insiden
miopati, miositis atau rhabdomiositis sangat rendah
pada semua populasi pasien baik pada studi jangka
pendek maupun jangka panjang.
Oleh karena itu, penelitian klinik menyarankan
pitavastatin sebagai terapi yang efektif, dosis rendah
sebagai alternatif dari atorvastatin, simvastatin dan
pravastatin untuk terapi pasien dengan
hiperkolesterolemia primer, dislipidemia kombinasi
atau heterozygous familial hypercholesterolemia,
termasuk pada lansia.



Struktur Pitavastatin
Statin - mechanism
of action