Anda di halaman 1dari 33

Suplementasi dengan vitamin C dan E selama kehamilan untuk

pencegahan preeklampsia dan keluaran maternal dan perinatal


yang merugikan lainnya: sebuah ulasan dan metaanalisis yang
sistematik
n onde-Agudelo, MD, MPH; Roberto Romero, MD; Juan Pedro Kusanovic, MD;
Sonia S. Hassan, MD

TUJUAN: Untuk menentukan apakah suplementasi dengan vitamin C dan E selama
kehamilan mengurangi risiko preeklampsia dan keluaran maternal dan perinatal yang
merugikan lainnya.
DESAIN PENELITIAN: Ulasan sistematik dan metaanalisis dari berbagai randomized
controlled trial.
HASIL: Sembilan percobaan yang melibatkan total 19.810 perempuan termasuk
didalamnya. Secara keseluruhan, tidak ada perbedaan yang signifikan antara vitamin
dan kelompok plasebo dalam hal risiko preeklampsia (9,6% vs 9,6%, risiko relatif, 1,00,
95% confidence interval, 0,92-1,09). Hasil yang sama didapatkan ketika analisis
subkelompok dibatasi untuk perempuan berisiko tinggi atau resiko rendah/moderat
untuk preeklamsia. Wanita yang diberi suplemen vitamin C dan E mengalami
peningkatan risiko mengembangkan hipertensi dalam kehamilan dan ketuban pecah
dini, dan penurunan risiko abruptio plasenta. Tidak ada perbedaan yang signifikan
antara kelompok vitamin dan kelompok plasebo dalam risiko keluaran-keluaran
maternal atau fetal/perinatal yang merugikan lainnya.
KESIMPULAN: Suplementasi dengan vitamin C dan E selama kehamilan tidak mencegah
preeklamsia.
Kata kunci: solusio plasenta, antioksidan, hipertensi gestasional, ketuban pecah dini


PENDAHULUAN
Preeklamsia mempersulit 1,3% sampai 6,7% dari seluruh kehamilan dan tetap
menjadi penyebab utama morbiditas dan mortalitas maternal dan perinatal di seluruh
dunia.
(1,2)
Preeklampsia telah dianggap sebagai gangguan 2-tahap dimana plasenta
yang perfusinya buruk (tahap 1), karena inadekuatnya remodeling dari arteri spiralis
yang menyuplai ruang intervillous, menghasilkan faktor-faktor yang menyebabkan
manifestasi-manifestasi klinis preeklamsia (tahap 2).
(3)
Tahap 1 tidak cukup untuk
menyebabkan sindrom maternal tetapi bersama dengan faktor ibu (genetik, perilaku,
atau lingkungan) untuk mengakibatkan tahap 2. Stres oksidatif dari plasenta dianggap
menjadi langkah perantara kunci dalam patogenesis preeclampsia.
(4-7)
Hipotesis ini
didukung oleh bukti-bukti yang kuat dari peningkatan konsentrasi biomarker untuk
stres oksidatif dan penurunan konsentrasi antioksidan, seperti vitamin C dan E, dalam
serum dan jaringan wanita-wanita dengan preeklampsia yang telah ditegakkan,
dibandingkan dengan mereka tanpa kelainan ini.
(8)

Antioksidan penting dalam menjaga fungsi sel yang normal dalam kehamilan dan
bertindak melalui penghambatan peroksidasi, sehingga melindungi enzim dan protein,
serta integritas sel.
(9,10)
Vitamin C dan E adalah antioksidan: vitamin C mengurai radikal
bebas dalam fase akueus,
(11)
sedangkan vitamin E bertindak secara in vivo untuk
mencegah peroksidasi lipid,
(12)
melindungi terhadap kerusakan yang berhubungan
dengan stres oksidatif dari struktur seluler dan intraseluler. Selain bertindak sebagai
pengurai radikal bebas, vitamin C dapat berinteraksi dengan radikal tocopheroxyl dan
meregenerasi tocopherol yang tereduksi.
(13)
Selanjutnya, vitamin C dan E dapat
berinteraksi dengan enzim yang terkait dengan glutation untuk mengontrol produksi
dari produk-produk peroksidasi lipid.
(13)
Pengamatan ini menyebabkan hipotesis
bahwa suplementasi awal dengan antioksidan bisa efektif dalam mengurangi stres
oksidatif dan memperbaiki fungsi endotel vaskular, sehingga mencegah atau
memperbaiki perjalanan preeklampsia.
Pada tahun 1999, Chappell et Al
(14)
menerbitkan hasil randomized controlled trial di
mana 283 wanita (diidentifikasi mengalami peningkatan risiko untuk preeklamsia
karena suatu analisis Doppler arteri uterina 2-tahap yang abnormal atau riwayat
preeklamsia sebelumnya) secara acak ditentukan untuk menerima vitamin C dan E atau
plasebo pada 16-22 minggu kehamilan. Suplementasi Vitamin dikaitkan dengan
penurunan yang signifikan dalam konsentrasi maternal untuk biomarker preeklampsia
(rasio plasminogen activator-inhibitor [PAI]-1-terhadap-PAI-2) dan penurunan 54%
dalam risiko preeclampsia. Hasil yang menggembirakan ini menyebabkan kemunculan
beberapa penelitian yang dipublikasikan baru-baru ini yang melibatkan wanita-wanita
yang, baik berisiko tinggi dan risiko rendah/moderat untuk kelainan tersebut.
(15-24)

Pertanyaan-pertanyaan tentang efikasi dan keamanan pemberian vitamin C dan E
selama kehamilan untuk mencegah preeklamsia telah bermunculan.
(25-27)

Kami melakukan kajian dan meta-analisis yang sistematis dari semua randomized
controlled trial yang tersedia untuk menentukan efikasi dan keamanan suplementasi
dengan vitamin C dan E selama kehamilan untuk mencegah preeklampsia dan keluaran
maternal dan perinatal yang merugikan lainnya.


BAHAN DAN METODE
Penelitian dilakukan sesuai dengan protokol yang dipersiapkan secara prospektif dan
dilaporkan menurut pedoman Preferred Reporting Items for Systematic reviews and
Meta-Analyses (PRISMA) untuk metaanalisis dari randomized controlled trial.
(28)

Sumber Data Dan Pencarian
Kami mencari MEDLINE, EMBASE, CINAHL, dan LILACS (semua terbit sampai 30
November 2010), Cochrane Central Register of Controlled Trials
(http://www.mrw.interscience.wiley.com/cochrane/cochrane_clcentral_
articles_fs.html) (1960 sampai 30 November 2010), ISI Web of Science (http://
www.isiknowledge.com) (1960 sampai 30 November 2010), Research Register of
Ongoing Trials (www.clinicaltrials.gov, www.controlled-trials.com,
www.centerwatch.com, www.anzctr.org.au, http://www.nihr.ac.uk, dan
www.umin.ac.jp/ ctr), dan Google scholar menggunakan kombinasi kata kunci dan kata-
kata yang berhubungan dengan vitamin C dan E atau antioksidan, dan preeklampsia.
Persetujuan-persetujuan dari Society for Maternal-Fetal Medicine dan pertemuan
internasional untuk preeklampsia, daftar-daftar referensi dari penelitian-penelitian
yang diidentifikasi, buku-buku, tinjauan-tinjauan sistematis yang dipublikasikan
sebelumnya, dan ulasan artikel-artikel juga dicari. Tidak ada batasan bahasa yang
digunakan.

Seleksi Penelitian
Kami memasukkan randomized controlled trial yang membandingkan suplementasi
dengan vitamin C dan E selama kehamilan dengan plasebo atau tanpa suplemen dan
yang tujuan utamanya adalah untuk mencegah preeklampsia, atau tujuan utamanya
adalah sebaliknya namun data pada preeklampsia dilaporkan. Percobaan dikeluarkan
jika: (1) mereka quasirandomized, (2) mereka mengevaluasi vitamin C atau E saja, (3)
mereka mengevaluasi vitamin C dan E dikombinasikan dengan vitamin lain atau
suplemen gizi, (4) mereka tidak melaporkan keluaran klinis, atau (5) mereka
mengevaluasi vitamin C dan E pada wanita-wanita dengan preeklampsia yang sudah
ditegakkan atau ketuban pecah dini (premature rupture of membranes/PROM).
Penelitian-penelitian diklasifikasikan menurut status risiko perempuan untuk
preeklampsia. Wanita hamil dianggap berisiko tinggi untuk pre - eklampsia jika mereka
memiliki 1 atau lebih dari yang berikut: preeklampsia sebelumnya, eclampsia atau
sindroma hemolysis, elevated liver enzymes, and low platelets (HELLP), hipertensi kronis,
penyakit ginjal, diabetes pregestational, indeks massa tubuh (body mass index/BMI)
30 kg/m2 pada kehamilan pertama, velosimetri Doppler arteri uterina yang abnormal,
sindrom antifosfolipid, atau kehamilan multipel. Ibu hamil dianggap pada resiko
rendah/sedang untuk preeklamsia jika mereka adalah nulipara dan tidak memenuhi
salah satu kriteria yang tersebut di atas untuk risiko tinggi. Kami membagi penelitian-
penelitian sebagai sebuah fungsi dari risiko untuk preeklampsia untuk menentukan
apakah efikasi dari vitamin C dan E dapat bervariasi sesuai dengan ada atau tidaknya
faktor risiko klinis dari wanita yang berpartisipasi dalam percobaan.
Semua penelitian yang diterbitkan yang dianggap cocok diambil dan dikaji secara
independen oleh 2 penulis (A.C-A. dan J.P.K.) untuk menentukan inklusi. Perselisihan
diselesaikan melalui konsensus.

Ukuran Keluaran
Keluaran utama adalah preeklampsia. Keluaran maternal sekunder termasuk
preeklampsia berat, eklampsia, sindrom HELLP, hipertensi gestasional, hipertensi
gestasional berat, penggunaan suatu terapi antihipertensi, rawat inap antenatal untuk
hipertensi, penggunaan magnesium sulfat, solusio plasenta, edema paru, masuk ke unit
perawatan intensif, kematian ibu, PROM, dan preterm PROM (PPROM). Keluaran fetal
dan perinatal sekunder termasuk berat badan lahir rendah, kecil untuk usia kehamilan,
kelahiran prematur <37 minggu, kematian janin <24 minggu, lahir mati, kematian
neonatal, kematian perinatal, malformasi kongenital, kedatangan ke unit perawatan
intensif neonatal (neonatal intensive care unit/NICU), respiratory distress syndrome,
necrotizing enterocolitis, sepsis neonatorum, retinopati prematuritas (retinopathy of
prematurity), perdarahan intraventrikular (semua tingkat), perdarahan
intraventrikular kelas III/IV, periventricular leukomalacia, kejang neonatal, penggunaan
surfaktan, ventilasi mekanis, dan penyakit paru-paru kronis.

Penilaian Risiko Bias Dalam Penelitian-Penelitian Yang Termasuk
Risiko bias dalam setiap percobaan yang termasuk dalam kajian ini dinilai secara
individual oleh 2 pengulas (AC-A. dan JPK) tidak diasosiasikan dengan salah satu
percobaan. Ketika perbedaan-perbedaan dalam penilaian risiko bias ada, perbedaan-
perbedaan itu diselesaikan melalui konsensus. Kami menilai risiko bias dengan
menggunakan kriteria yang baru-baru ini diuraikan dalam Cochrane Handbook for
Systematic Reviews Interventions.
(29)
Enam domain yang terkait dengan risiko bias
dinilai dalam setiap percobaan yang disertakan, karena ada bukti bahwa masalah
tersebut terkait dengan perkiraan-perkiraan bias dari efek pengobatan: (1)
pembentukan sekuens, (2) alokasi concealment, (3) blinding peserta, staf klinis , dan
penilai keluaran, (4) data keluaran yang tidak lengkap, (5) pelaporan keluaran yang
selektif, dan (6) sumber-sumber bias yang lain. Kami menilai risiko bias dengan
menjawab kuesioner spesifik tentang adekuasi penelitian dalam kaitannya dengan
entri, misalnya bahwa penentuan "Ya " menunjukkan risiko bias rendah, "Tidak"
menunjukkan resiko bias tinggi, dan "Tidak jelas" menunjukkan risiko bias tidak jelas
atau tidak diketahui.

Ekstraksi Data
Dua penulis (AC-A. dan JPK) mengekstraksi data dari masing-masing studi pada peserta
(kriteria inklusi dan kriteria eksklusi, jumlah wanita dan janin/bayi dalam kelompok
secara acak, karakteristik dasar, dan negara dan tanggal rekrutmen), karakteristik studi
(prosedur randomisasi, metode alokasi concealment, blinding dokter, wanita-wanita dan
penilai keluaran, kelengkapan data keluaran untuk setiap keluaran, termasuk atrisi dan
eksklusi dari analisis, dan analisis intention-to-treat), detil intervensi (tujuan, dosis
harian vitamin, usia kehamilan saat masuk entri, dan durasi terapi), dan keluaran
(jumlah keluaran peristiwa/jumlah total). Dalam upaya untuk memperoleh data
tambahan, kami menghubungi 4 penulis melalui e-mail, 3 diantaranya menjawab.
Pertentangan dalam pengekstraksian data diselesaikan dengan diskusi diantara
pengulas.

Analisis Statistik
Analisis statistik dilakukan menurut pedoman dari Cochrane Collaboration.
(30)
Kami
menganalisis keluaran berdasarkan intention-to-treat. Jika ini tidak jelas dari artikel
aslinya, kami melakukan analisis ulang bila dimungkinkan. Jika data untuk keluaran
yang sama dari 2 atau lebih penelitian-penelitian yang terpisah tersedia, kami
menggabungkan data dalam sebuah metaanalisis dan menghitung ringkasan risiko
relatif (RR) dengan confidence interval (CI) yang berkaitan 95%. Heterogenitas hasil
diantara studi diuji dengan kuantitas I
2
, yang menggambarkan persentase variasi total
disepanjang studi yang adalah karena heterogenitas daripada chance.
(31)
Nilai 0%
menunjukkan tidak ada heterogenitas yang teramati, sedangkan nilai-nilai I
2
50% atau
lebih menunjukkan tingkat heterogenitas yang substansial.
(31)
Kami merencanakan
untuk mengumpulkan data disepanjang studi menggunakan fixed efek model yang
ditetapkan jika heterogenitas statistik substansial tidak ada. random efect model
digunakan untuk mengumpulkan data disepanjang studi jika nilai-nilai I
2
adalah 50%
dan penyebab-penyebab yang mungkin dari heterogenitas dieksplorasi dengan
melakukan analisis-analisis subkelompok untuk keluaran-keluaran utama menurut
karakteristik-karakteristik penelitian. Sebuah analisis sensitivitas standar dilakukan,
dengan mengeksklusi penelitian-penelitian dengan suatu risiko bias, untuk
mengeksplorasi dampak dari kualitas studi pada ukuran efek untuk keluaran primer.
Analisis-analisis subkelompok lebih lanjut direncanakan untuk menilai keluaran primer
pada wanita-wanita yang berada pada resiko preeklamsia rendah/sedang dan tinggi.
Selain itu, pada wanita yang berada pada risiko tinggi untuk mengembangkan
preeklampsia, kami menilai keluaran utama sesuai dengan kehadiran faktor-faktor
risiko berikut: preeclampsia sebelumnya, hipertensi kronis, diabetes pregestational,
kehamilan multipel, BMI 30 kg/m2 pada kehamilan pertama, velosimetri Doppler
arteri uterina yang abnormal, penyakit ginjal kronis, dan sindrom antiphospholipid.
Number needed to treat (NNT) untuk keuntungan atau kerugian dengan CI 95% mereka
dihitung untuk keluaran dimana ada penurunan yang secara statistik signifikan atau
peningkatan dalam perbedaan risiko.
(32)
NNT dihitung dari hasil-hasil meta-analisis
dari resiko relatif sebagai berikut:




NNT untuk sebuah keluaran menguntungkan tambahan adalah jumlah wanita yang
perlu diterapi dengan vitamin C dan E, bukan dengan plasebo, untuk mencegah 1 kasus
dari keluaran maternal/perinatal yang merugikan. NNT untuk sebuah keluaran yang
merugikan tambahan adalah jumlah wanita yang perlu diterapi dengan vitamin C dan E,
daripada dengan plasebo, untuk 1 wanita tambahan atau bayi yang akan dirugikan oleh
sebuah peristiwa yang merugikan.
Kami menilai publikasi dan bias-bias yang terkait secara visual dengan memeriksa
simetri dari funnel plot dan secara statistik dengan menggunakan Egger test.
(33)

Semakin besar penyimpangan dari intercept dari garis regresi dari nol, semakin besar
asimetri dan semakin besar kemungkinan metaanalisis akan menghasilkan estimasi-
estimasi efek yang bias. Seperti yang ditunjukkan oleh Egger, kita menganggap P <.1
untuk menunjukkan asimetri yang signifikan.
Analisis-analisis dilakukan dengan software Review Manager (RevMan) versi 5.0.23
(The Nordic Cochrane Centre, Righospitalet, Denmark), dan StatsDirect versi 2.7.8
(StatsDirect Ltd, Cheshire, Inggris).

HASIL
Pemilihan studi, detail, dan kualitas
Pencarian data menghasilkan 2794 kutipan, yang 29 dianggap relevan (Gambar 1). Dua
puluh studi dikeluarkan, terutama karena mereka mengevaluasi vitamin C dan/atau E
dikombinasikan dengan vitamin lain atau suplemen gizi lain (35%), mengevaluasi
vitamin C saja (25%), atau menyertakan wanita-wanita dengan preeklampsia yang telah
ditegakkan (20%). Referensi-referensi untuk mengeksklusi studi dapat diperoleh dari
para penulis. Sembilan studi, termasuk 19.810 perempuan dan 20.533 janin/bayi,
memenuhi kriteria inklusi, dimana 6 (5601 wanita) mengevaluasi vitamin C dan E pada
wanita berisiko tinggi untuk preeclampsia,
(14-16,18,19,22)
2 (11.846 wanita) mengevaluasi
vitamin pada wanita dengan resiko rendah/sedang,
(17,21)
dan 1 (2.363 perempuan)
mengevaluasi vitamin pada wanita-wanita pada, baik resiko tinggi dan rendah/sedang.
(20)
Perjanjian antar penilai untuk inklusi studi adalah 100% (=1.00). Dua studi
(18,21)
melaporkan data pada efek dari suplementasi vitamin C dan E terhadap risiko PROM
dan/atau PPROM pada laporan-laporan tambahan.
(23,24)




Gambar 1 Flow of study identification Conde-Agudelo. Supplementation with vitamins C
and E during pregnancy. Am J Obstet Gynecol 2011.

Karakteristik utama dari studi-studi yang termasuk dalam metaanalisis ini disajikan
pada Tabel 1. Tiga penelitian dilakukan di Inggris,
(14,16,22)
2 di Amerika Serikat,
(15,21)
1
masing-masing di Australia
(17)
dan Brazil,
(18)
1 di Kanada dan Meksiko,
(20)
dan studi
sisanya tersebut dilakukan di 4 negara berkembang.
(19)
Secara keseluruhan, 68% dari
perempuan termasuk dalam kajian ini (n=13.525) berada pada risiko rendah/moderat
untuk mengembangkan preeklamsia saat masuk entri. Tiga puluh dua persen wanita
(n=6285) dianggap berisiko tinggi. Tiga penelitian merekrut wanita-wanita nulipara
dengan kehamilan tunggal
(17,20,21)
dan 7
(14-16,18-20,22)
termasuk wanita dengan setidaknya
satu dari faktor-faktor risiko untuk preeklamsia berikut: preeclampsia pada kehamilan
sebelumnya atau eclampsia atau sindrom HELLP pada kehamilan sebelumnya,
(14,16,19)

preeclampsia pada kehamilan sebelumnya,
(15,18,20)
hipertensi kronis,
(15,16,18-20)
diabetes
pregestasional,
(15,16,19,20,22)
kehamilan multipel,
(15,16,20)
primipara dengan BMI 30
kg/m2,
(16,19)
velosimetri Doppler arteri uterina yang abnormal,
(14,16,19)
penyakit ginjal
kronis,
(16,19)
atau antiphospholipid syndrome.
(16,19)
Ukuran sampel berkisar dari 100
(15)

sampai 9969
(21)
wanita (median=1355
(19)
). Total dosis harian vitamin C dan E yang
digunakan di semua penelitian yang masuk adalah 1000 mg dan 400 IU, masing-masing.
Empat percobaan merekrut perempuan antara minggu kehamilan 14 dan 20-22
minggu,
(15-17,19)
3 merekrut wanita sebelum 20 minggu kehamilan,
(18,20,21)
dan 2 studi
sisanya merekrut wanita antara 16 sampai 22 minggu kehamilan
(14)
dan 8 sampai 22
minggu kehamilan.
(22)
Lima penelitian
(16,17,19,21,22)
melaporkan bahwa perempuan yang
berpartisipasi menerima obat studi dari pendaftaran sampai melahirkan, 1 studi
(18)
melaporkan bahwa perempuan menerima obat studi dari pendartaran sampai
melahirkan atau sampai diagnosis preeklampsia, dan 3 studi
(14,15,20)
tidak melaporkan
durasi intervensi. Preeklampsia didefinisikan sebagai hipertensi gestasional yang
terjadi setelah 20 minggu kehamilan diambah proeinria (300 mg/24 jam atau 2+
pada pengujian dipstick,
(14,16,18,20)
atau 300 mg/24 jam atau 1+ pada tes dipstik,
(19,22)

atau 300 mg/24 jam atau 2+ pada pengujian dipstick atau rasio protein/kreatinin
0,35
(21))
dalam 7 percobaan. Dalam studi oleh Rumbold et al,
(17)
preeklampsia
didefinisikan sebagai hipertensi gestasional yang terjadi setelah 20 minggu kehamilan
dan 1 atau lebih dari yang berikut ini: proteinuria, insufisiensi ginjal, penyakit liver,
masalah neurologis, gangguan hematologik, atau hambaran pertumbuhan janin.
Penelitian oleh Beasley et al
(15)
tidak memberikan definisi preeklamsia.
Secara keseluruhan, kualitas metodologi dari percobaan yang termasuk adalah baik
(Gambar 2). Enam penelitian dianggap bebas dari bias-bias yang penting.
(16-19,21,22)
Tiga
studi dihentikan lebih awal: Chappel et al
(14)
karena analisis sementara yang
direncanakan menunjukkan efek potensial yang menguntungkan untuk titik-akhir
biokimia primer (PAI-1/PAI-2); Beasley et al
(15)
karena kurangnya dana, dan Xu et al
(20)

karena kekhawatiran muncul setelah meninjau bukti yang dilaporkan pada 2 percobaan
sebelumnya
(16,17)
dan data internal pada peristiwa efek samping yang serius. Satu studi
(15)
tidak melaporkan metode alokasi concealment, dan ada informasi yang tidak-cukup
untuk menilai risiko pelaporan keluaran yang selektif.


TABEL 1 -- Characteristics of studies included in the systematic review
Study, year Location Inclusion/exclusion criteria
No. of
women/fetus
es or infants Daily
doses of
vitamins
Gestational age at
trial entry, wks

Vitamins C
and E group
Placebo
group
Chappell et al,
1999[14]
United
Kingdom
Inclusion: abnormal Doppler velocimetry in either uterine artery
at 18-22 weeks of gestation or a history in the preceding
pregnancy of preeclampsia necessitating delivery before
37 weeks of gestation, eclampsia or HELLP syndrome.
Exclusion: heparin or warfarin treatment, abnormal fetal-
anomaly scan, or multiple pregnancy.
141/141 142/142 Vitamin C: 1000
mg
Vitamin E: 400 IU
16-22
Beazley et al,
2005[15]
United
States
Inclusion: History of prior preeclampsia, chronic hypertension,
insulin-requiring diabetes mellitus, or multiple gestation.
Exclusion: not reported.
52/52 48/48 Vitamin C: 1000
mg
Vitamin E: 400 IU
14-20
Poston et al,
2006[16]
United
Kingdom
Inclusion: preeclampsia in the pregnancy preceding the index
pregnancy requiring delivery before 37 weeks of
gestation, diagnosis of eclampsia or HELLP syndrome in
any previous pregnancy, essential hypertension requiring
medication, diabetes requiring insulin or oral
hypoglycemic therapy before the pregnancy,
antiphospholipid syndrome, chronic renal disease,
multiple pregnancy, abnormal uterine artery Doppler
velocimetry, or primiparity with BMI 30 kg/m2 at first
antenatal visit.
Exclusion: women unable or unwilling to give written informed
consent, being treated with heparin or taking vitamin
supplements that contained doses of vitamin C of 200 mg
or more or vitamin E of 40 IU or more daily.
1196/1393 1199/1391 Vitamin C: 1000
mg
Vitamin E: 400 IU
14-21
Rumbold et al,
2006[17]
Australia Inclusion: nulliparous women with a singleton pregnancy.
Exclusion: multiple pregnancy, potentially lethal fetal anomaly,
thombophilia, chronic renal failure, antihypertensive
therapy, or specific contraindications to vitamin C or E
therapy, such as hemochromatosis or anticoagulant
therapy.
935/935 942/942 Vitamin C: 1000
mg
Vitamin E: 400 IU
14-22
Spinnato et al,
2007[18]
Brazil Inclusion: chronic hypertension or a prior history of
preeclampsia.
Exclusion: planned delivery elsewhere, multifetal gestation,
allergy to vitamin C or vitamin E, requirement for aspirin
or anticoagulant medication, 24-h urinary protein 300 mg
355/356 352/352 Vitamin C: 1000
mg
Vitamin E: 400 IU
12-19


or more, prepregnancy diabetes mellitus, known fetal
anomaly incompatible with life, or prior participation in the
study.
Villar et al, 2009[19] India, Peru,
South Africa,
and Vietnam
Inclusion: chronic hypertension, renal disease, preeclampsia-
eclampsia in the pregnancy preceding the index
pregnancy, requiring delivery before 37 weeks of
gestation, HELLP syndrome in any previous pregnancy,
pregestational diabetes, primiparity with BMI 30 kg/m2,
history of medically indicated preterm delivery, abnormal
uterine artery Doppler velocimetry or antiphospholipid
syndrome.
Exclusion: women unable to give informed consent, being
treated with warfarin or taking vitamin supplements that
contained doses of vitamin C of 200 mg or more or
vitamin E of 50 IU or more daily.
681/753 674/762 Vitamin C: 1000
mg
Vitamin E: 400 IU
14-22
Xu et al, 2010[20] Canada and
Mexico
Inclusion: women between 12-18 weeks of gestation which
were stratified by the presence or absence of risk factors
for preeclampsia (history of preeclampsia, chronic
hypertension, multiple pregnancy, or diabetes).
Exclusion: women who regularly consumed supplements >200
mg/d for vitamin C and/or >50 IU/d for vitamin E, taking
warfarin, with known fetal malformations, with history of
medical complications including epilepsy, cancer, and
endocrine, renal, collagen vascular, liver, heart, serious
pulmonary, and hematologic diseases, with repeated
spontaneous abortion, and those who used an illicit drug
during the current pregnancy.
1167/1243 1196/1293 Vitamin C: 1000
mg
Vitamin E: 400 IU
12-18
Roberts et al,
2010[21]
United
States
Inclusion: nulliparous women with a singleton pregnancy.
Exclusion: Blood pressure 135/85 mm Hg, proteinuria, history
or current use of antihypertensive medication or diuretics,
use of vitamins C >150 mg and/or E >75 IU per day,
pregestational diabetes, current pregnancy being a result
of in vitro fertilization , regular use of platelet active drugs
or nonsteroidal antiinflammatory drugs, known fetal
abnormalities, documented uterine bleeding within a
week of screening, uterine malformations, history of
medical complications, illicit drug or alcohol abuse during
current pregnancy, intent to deliver elsewhere, or
participating in another interventional study.
4993/4993 4976/4976 Vitamin C: 1000
mg
Vitamin E: 400 IU
9-16

BMI, body mass index; HELLP, hemolysis, elevated liver enzymes, and low platelets.
Conde-Agudelo. Supplementation with vitamins C and E during pregnancy. Am J Obstet Gynecol 2011
McCance et al,
2010[22]
United
Kingdom
Inclusion: women with a singleton pregnancy, type 1 diabetes
preceding pregnancy, and age 16 years or older.
Exclusion: women who did not give consent, enrolled in another
research study, being treated with warfarin, known to
misuse drugs or taking vitamin supplements containing
500 mg or more vitamin C or 200 IU or more vitamin E
daily.
379/379 382/382 Vitamin C: 1000
mg
Vitamin E: 400 IU
8-22

GAMBAR 2 Methodologic quality summary: risk of biases for each included study Conde-
Agudelo. Supplementation with vitamins C and E during pregnancy. Am J Obstet Gynecol
2011.

Keluaran Primer
Tidak ada perbedaan yang signifikan pada risiko preeklampsia antara wanita-wanita
yang menerima suplementasi dengan vitamin C dan E vs mereka yang ditentukan untuk
plasebo (9,6% vs 9,6%, RR, 1,00; 95% CI, 0,92-1,09) (Gambar 3). Ada bukti
heterogenitas statistik yang rendah (I
2
=13%) di antara percobaan yang melaporkan
preeklampsia, dan funnel plot tampak simetris baik secara visual atau saat diuji secara
statistik (P=.86). Pengaruh vitamin C dan E pada risiko preeklamsia tidak berubah
setelah analisis sensitivitas yang terbatas pada 6 percobaan dianggap bebas dari
sumber utama bias (RR, 1,02, 95% CI, 0,93-1,11 ; I
2
=0%).

GAMBAR 3. Effect of vitamins C and E on preeclampsia Conde-Agudelo. Supplementation
with vitamins C and E during pregnancy. Am J Obstet Gynecol 2011.

Vitamin C dan E tidak mengurangi frekuensi preeklampsia baik perempuan berisiko
rendah/sedang (6,5% vs 6,0%, RR, 1,08, 95% CI, 0,95-1,23; I
2
=0%) atau resiko tinggi
(16,3% vs 17,2%, RR, 0,95, 95% CI, 0,85-1,06; I
2
=10%) (Tabel 2). Selain itu, suplemen
dengan vitamin C dan E tidak mengurangi risiko preeklampsia pada wanita berisiko
tinggi mengembangkan gangguan tersebut, terlepas dari faktor risiko tertentu yang
hadir pada saat pendaftaran, meskipun ada penurunan yang secara statistik tidak
signifikan dari preeklampsia pada wanita-wanita primipara dengan BMI 30 kg/m2
yang menerima vitamin C dan E (10,7% vs 14,1%, RR, 0,76, 95% CI, 0,55-1,05). Tidak
ada perbedaan yang signifikan antara kelompok-kelompok dalam risiko preeklampsia
berat, eklampsia, dan sindrom HELLP.
TABEL 2 -- Effect of vitamins C and E on risk of preeclampsia-related disorders
Outcome Population No. of trials
No. of events/total no. Relative
risk (95%
CI) I 2, %

Vitamins C and E Placebo
Preeclampsia All women 9 [14] , [15] , [16] , [17] , [18] ,
[19] , [20] , [21] , [22]
954/9899 949/9911 1.00 (0.92
1.09)
13
Women at low/moderate risk 3 [17] , [20] , [21] 442/6757 409/6768 1.08 (0.95
1.23)
0
Women at high risk 7 [14] , [15] , [16] , [18] , [19] ,
[20] , [22]
512/3142 540/3143 0.95 (0.85
1.06)
10
Women with previous
preeclampsia
4 [16] , [18] , [19] , [20] 266/806 254/793 1.01 (0.90
1.14)
0
Women with chronic hypertension 5 [14] , [16] , [18] , [19] , [20] 201/871 197/853 1.00 (0.84
1.19)
35
Women with diabetes 5 [15] , [16] , [19] , [20] , [22] 83/609 99/602 0.84 (0.65
1.10)
0
Women with multiple pregnancy 3 [16] , [19] , [20] 50/339 47/380 1.21 (0.84
1.73)
0
Women with BMI 30 kg/m2 in
first pregnancy
2 [16] , [19] 56/522 74/526 0.76 (0.55
1.05)
37
Women with abnormal uterine
artery Doppler velocimetry
2 [16] , [19] 10/79 6/64 0.95 (0.40
2.29)
NA
Women with chronic renal disease 2 [16] , [19] 6/39 9/36 0.70 (0.29
1.64)
NA
Women with antiphospholipid
syndrome
1[16] 2/29 4/23 0.40 (0.08
1.98)
NA
Severe
preeclampsia
All women 6 [14] , [15] , [16] , [19] , [20] ,
[21]
257/8226 258/8239 1.00 (0.84
1.18)
0
Eclampsia All women 5 [16] , [18] , [19] , [21] , [22] 17/7604 10/7583 1.66 (0.77
3.57)
0
HELLP
syndrome
All women 5 [16] , [18] , [19] , [21] , [22] 23/7604 21/7583 1.09 (0.60
1.97)
36

BMI, body mass index; CI, confidence interval; HELLP, hemolysis, elevated liver enzymes, and low platelets; NA, not applicable.
Conde-Agudelo. Supplementation with vitamins C and E during pregnancy. Am J Obstet Gynecol 2011.
Keluaran Sekunder
Tabel 3 menunjukkan risiko keluaran maternal yang merugikan lainnya. Ada
peningkatan yang secara statistik signifikan dalam risiko hipertensi gestasional pada
wanita yang menerima vitamin C dan E, ketika dibandingkan untuk wanita yang
menerima plasebo (21,5% vs 19,4%, RR, 1,11, 95% CI, 1,05-1,17; I
2
=0%, NNT untuk
kerugian 47; 95% CI, 33-106). Peningkatan risiko ini secara statistik signifikan pada
wanita yang berisiko rendah/sedang (RR, 1,10, 95% CI, 1,04-1,17) dan sedikit signifikan
pada wanita berisiko tinggi (RR, 1,16, 95% CI, 1.00 -1.34) dengan preeklampsia yang
sedang berkembang. Suplementasi vitamin C dan E juga dikaitkan dengan peningkatan
penggunaan suatu terapi antihipertensi (3,5% vs 2,0%, RR, 1,77, 95% CI, 1,22-2,57;
I
2
=0%, NNT untuk kerugian 66, 95% CI, 30-235, 2 uji coba, 4272 wanita). Satu
percobaan
(17)
melaporkan bahwa suplementasi dengan vitamin C dan E pada wanita
nulipara dikaitkan dengan peningkatan risiko rawat inap dari wanita karena hipertensi
(RR, 1,54, 95% CI, 1,00-2,39). Percobaan lain pada wanita-wanita risiko tinggi
(16)

menemukan bahwa lebih banyak wanita pada kelompok suplementasi vitamin C dan
kelompok suplementasi E dibandingkan pada kelompok plasebo yang menerima
magnesium sulfat (RR, 1,81, 95% CI, 1,13-2,91). Risiko solusio plasenta secara
signifikan lebih rendah pada kelompok wanita yang menerima vitamin C dan E daripada
kelompok wanita yang menerima placebo (0,6% vs 1,0%, RR, 0,63, 95% CI, 0,43-0,94;
I
2
=0%, 5 percobaan, 13.075 perempuan). Jumlah wanita yang diperlukan untuk diterapi
dengan vitamin C dan E, bukan dengan plasebo, untuk mencegah 1 kasus solusio
plasenta diperkirakan 280 (95% CI, 178-1742).

TABEL 3 -- Effect of vitamins C and E on other adverse maternal outcomes
Outcome No. of trials
No. of events/total no. Relative risk
(95% CI) I 2, %

Vitamins C and E Placebo
Gestational hypertension 7 [14] , [16] , [17] , [19]
, [20] , [21] , [22]
2043/9492 1842/9511 1.11 (1.051.17) 0
Severe gestational hypertension 6 [14] , [16] , [17] , [19]
, [20] , [21]
283/9113 257/9129 1.11 (0.941.31) 0
Use of any antihypertensive
therapy
2 [16] , [17] 74/2131 42/2141 1.77 (1.222.57) 0
Antenatal hospitalization for
hypertension
1[17] 49/935 32/942 1.54 (1.002.39) NA
Use of magnesium sulfate 1[16] 47/1196 26/1199 1.81 (1.132.91) NA
Abruptio placentae 5 [14] , [18] , [19] , [21]
, [22]
40/6549 63/6526 0.63 (0.430.94) 0
Pulmonary edema 4 [16] , [17] , [21] , [22] 8/7503 15/7499 0.53 (0.231.26) 0
Admission to intensive care unit 3 [16] , [19] , [20] 23/3044 32/3069 0.73 (0.431.24) 0
Maternal death 6 [16] , [18] , [19] , [20]
, [21] , [22]
2/8771 4/8779 0.60 (0.142.51) 0
PROM 2 [18] , [20] 146/1522 86/1548 1.73 (1.342.23) 0
PPROM 6 [17] , [18] , [19] , [20]
, [21] , [22]
298/8510 250/8522 1.30 (0.931.80) 66

CI, confidence interval; NA, not applicable; PROM, premature rupture of membranes; PPROM, preterm premature rupture of membranes.
Conde-Agudelo. Supplementation with vitamins C and E during pregnancy. Am J Obstet Gynecol 2011
Tidak ada perbedaan signifikan diantara kelompok vitamin dan kelompok plasebo
dalam risiko hipertensi gestasional berat, edema paru, masuk ke unit perawatan
intensif, dan kematian maternal. Suplementasi dengan vitamin C dan E dikaitkan
dengan peningkatan yang signifikan dalam risiko PROM (2 percobaan, 3070 wanita,
9,6% vs 5,6%, RR, 1,73, 95% CI, 1,34-2,23; I
2
=0%, NNT atas kerugian 25, 95% CI, 14-
55), dan peningkatan yang tidak signifikan dalam risiko PPROM (6 uji coba; 17.032
perempuan, 3,5% vs 2,9%, RR, 1,30, 95% CI, 0,93-1,80; I
2
=66%). Pemeriksaan dari
tingkat yang substansial dari heterogenitas antara uji coba yang mengevaluasi PPROM
menemukan bahwa heterogenitas tersebut sepenuhnya dijelaskan oleh percobaan
Roberts et al
(21)
dan McCance et al.
(22)
Setelah mengekslusi uji coba ini, analisis
sensitivitas yang terbatas pada 4 percobaan sisa (6302 wanita) menghasilkan
peningkatan yang signifikan dan homogen dalam risiko PPROM (4,6% vs 2,7%, RR, 1,68,
95% CI, 1,29-2,18; I
2
=0%, NNT untuk kerugian 53, 95% CI, 28-127).
Tidak ada perbedaan signifikan yang terlihat antara 2 kelompok untuk setiap
keluaran fetal atau perinatal (Tabel 4), meskipun kenaikan yang tidak signifikan terlihat
dalam risiko bayi lahir mati pada kelompok vitamin C dan E dibandingkan dengan
kelompok plasebo (1,0% vs 0,8%, RR, 1,27, 95% CI, 0,93-1,72; I
2
=10%).
Semua funnel plot tidak menunjukkan asimetri, baik secara visual maupun dalam hal
signifikansi statistik (P>.10 untuk semua, dengan uji Egger).





TABEL 4 -- Effect of vitamins C and E on adverse fetal and perinatal outcomes

Outcome No. of trials
No. of events/total
no.
Relative risk
(95% CI) I 2, %

Vitamins C and E
Place
bo
Low birthweight 6 [15] , [16] , [18] , [19] , [21] , [22] 1098/7926 1106/7911 0.99 (0.921.07) 41
Small for gestational age 9 [14] , [15] , [16] , [17] , [18] , [19] ,
[20] , [21] , [22]
1037/10245 1061/10288 0.99 (0.911.06) 27
Preterm birth <37 weeks 9 [14] , [15] , [16] , [17] , [18] , [19] ,
[20] , [21] , [22]
1606/10245 1612/10288 1.00 (0.941.06) 19
Fetal death 6 [16] , [17] , [18] , [20] , [21] , [22] 97/9299 98/9336 0.99 (0.751.31) 24
Stillbirth 6 [16] , [17] , [18] , [20] , [21] , [22] 92/9299 73/9336 1.27 (0.931.72) 10
Neonatal death 6 [16] , [17] , [18] , [20] , [21] , [22] 42/9299 55/9336 0.76 (0.511.14) 0
Perinatal mortality 8 [14] , [16] , [17] , [18] , [19] , [20] ,
[21] , [22]
191/10193 198/10240 0.97 (0.801.18) 0
Congenital malformation 3 [19] , [20] , [22] 68/2375 59/2437 1.19 (0.831.69) 25
Admission to NICU 4 [16] , [19] , [21] , [22] 1118/7518 1097/7511 1.02 (0.951.10) 16
Respiratory distress syndrome 6 [16] , [17] , [18] , [20] , [21] , [22] 576/9299 592/9336 0.99 (0.871.12) 26
Necrotizing enterocolitis 6 [16] , [17] , [18] , [20] , [21] , [22] 23/9299 32/9336 0.65 (0.221.94) 54
Neonatal sepsis 3 [20] , [21] , [22] 49/6615 43/6651 1.10 (0.482.52) 68
Retinopathy of prematurity 5 [16] , [18] , [20] , [21] , [22] 33/8364 27/8394 1.22 (0.742.02) 0
Intraventricular hemorrhage (any
grade)
2 [16] , [20] 21/2636 24/2684 0.89 (0.491.60) 45
Grade III/IV intraventricular
hemorrhage
4 [16] , [17] , [18] , [21] 11/7677 14/7661 0.79 (0.361.72) 0
Periventricular leukomalacia 3 [17] , [18] , [20] 1/2534 1/2587 1.02 (0.147.24) 0
Neonatal seizures 3 [18] , [20] , [22] 10/1978 5/2009 2.01 (0.695.88) 0
Use of surfactant 2 [16] , [17] 66/2328 57/2333 0.64 (0.113.68) 80
Mechanical ventilation 5 [16] , [17] , [18] , [20] , [22] 178/4306 173/4360 1.04 (0.841.29) 27
Chronic lung disease 2 [17] , [22] 3/1314 10/1324 0.30 (0.301.09) 0

CI, confidence interval; NICU, neonatal intensive care unit.
Conde-Agudelo. Supplementation with vitamins C and E during pregnancy. Am J Obstet Gynecol 2011.
Komentar
Bukti yang dikumpulkan dalam kajian sistematis kami menunjukkan bahwa
suplementasi dengan vitamin C dan E selama kehamilan tidak mengurangi risiko
preeklampsia pada wanita, baik pada resiko rendah/sedang atau resiko tinggi untuk
kelainan ini. Selain itu, kami menemukan bukti kuat bahwa vitamin C dan E
meningkatkan risiko hipertensi gestasional. Selain itu, ada beberapa bukti yang
menunjukkan bahwa suplementasi vitamin C dan E dikaitkan dengan penurunan risiko
solusio placentae dan peningkatan risiko PROM dan penggunaan suatu terapi
antihipertensi. Reliabilitas dan kekuatan hasil kami didukung oleh: (1) penggunaan
metodologi yang paling ketat untuk melakukan sebuah kajian sistematis untuk
randomized controlled trial, (2) inklusi semua uji-coba terencana yang besar yang
menginvestigasi efikasi dari vitamin C dan E selama kehamilan untuk pencegahan
preeklamsia dalam metaanalisis, (3) kualitas metodologi tinggi dari mayoritas uji yang
termasuk dalam kajian, (4) bukti klinis dan homogeneitas statistik dalam hasil-hasil
untuk sebagian besar keluaran maternal yang dievaluasi, (5) analisis-analisis
subkelompok menurut status risiko wanita pada awal ujicoba; (6) eksplorasi potensi
sumber heterogeneitas, (7) funnel plot simetris menunjukkan tidak ada bukti baik yang
dipublikasi atau bias yang terkait; dan (8) confidence interval yang sempit yang
diperoleh membuat hasil kami lebih tepat.
Penelitian kami memiliki beberapa keterbatasan. Pertama, beberapa penelitian tidak
melaporkan hasil dari beberapa ukuran keluaran yang dipertimbangkan dalam kajian
kami. Dengan demikian, metaanalisis kami mungkin kurang kuat untuk keluaran-
keluaran tersebut. Ada kemungkinan bahwa jika hasil ini dilaporkan lebih konsisten,
ukuran efek mungkin berbeda. Kedua, sampai saat ini, tidak ada uji coba yang telah
melaporkan konsekuensi jangka panjang dari paparan dari ibu dan anak-anak mereka.
Akhirnya, kita tidak bisa mengetahui pengaruh suplementasi dengan vitamin C dan E
pada wanita dengan bukti biokimia dari peningkatan stres oksidatif karena kurangnya
data. Indeks-indeks kuantitatif spesifik mengenai stres oksidatif, seperti produk-produk
dari peroksidasi lipid, dapat dianggap sebagai kriteria entri dalam uji klinis masa depan
vitamin C dan E selama kehamilan.
Antioksidan, terutama vitamin C dan E, telah diusulkan sebagai strategi preventif
yang potensial berdasarkan data yang menunjukkan peran peningkatan stres oksidatif
pada patogenesis preeclampsia. Tidak jelas mengapa suplementasi dengan vitamin C
dan E selama kehamilan tidak mengurangi risiko preeklamsia. Pertama, adalah mungkin
bahwa meskipun stres oksidatif memainkan peran utama dalam patofisiologi
preeklampsia, dia tidak penting dalam jalur kausal dari kelainan itu. Dengan demikian,
tidak mungkin bahwa membalikkan stres oksidatif akan menurunkan resiko
preeklamsia. Sebaliknya, stres oksidatif bisa relevan dengan patogenesis preeklamsia
hanya dalam sebuah subkelompok wanita, yang tidak memberikan manfaat yang dapat
diapresiasi dari vitamin C dan E untuk seluruh populasi. Namun demikian, dalam
analisis bertingkat kami dengan kategori risiko saat entri penelitian, suplementasi
dengan vitamin C dan E tidak mengurangi risiko preeklampsia pada wanita nulipara
dengan kehamilan tunggal atau wanita dengan preeklampsia sebelumnya, eklampsia
atau sindrom HELLP, hipertensi kronis, penyakit ginjal, diabetes pregestational, BMI
30 k/m2 pada kehamilan pertama, velosimetri Doppler arteri uterina yang abnormal,
sindrom antifosfolipid, atau kehamilan multipel.
Telah diusulkan bahwa suplementasi dengan vitamin C dan E dimulai pada awal
trimester kedua setelah plasentasi telah terjadi mungkin terlalu terlambat untuk
mempengaruhi proses patologis dari kondisi tersebut. Namun, dalam studi oleh Roberts
et al,
(21)
tidak ada perbedaan-perbedaan yang signifikan antara kelompok vitamin dan
kelompok plasebo dalam frekuensi keluaran primer (gabungan dari hipertensi yang
berkaitan dengan kehamilan dan keluaran maternal atau perinatal yang merugikan
yang serius) antara wanita-wanita yang terdaftar sebelum minggu ke-13 kehamilan.
Akhirnya, efek menguntungkan dari suplementasi dengan vitamin C dan E, dilaporkan
awalnya oleh Chappell et al
(14)
bisa saja karena kesalahan statistik tipe I, karena
penelitian tersebut tidak kuat untuk preeklampsia. Selain itu, percobaan kecil ini
dihentikan lebih awal setelah analisis pendahuluan menunjukkan penurunan yang
signifikan pada risiko dari kedua keluaran primer (rasio PAI-1/PAI-2) dan keluaran
sekunder (preeklampsia). Baru-baru ini, Bassler et al
(34)
melaporkan bahwa
randomized controlled trial yang dihentikan lebih awal untuk keuntungan (baik sebagai
hasil dari aturan pemberhentian formal) adalah berkaitan dengan ukuran-ukuran efek
yang lebih besar daripada randomized controlled trial yang berlanjut sampai akhir.
Selain itu, perbedaan-perbedaan dalam ukuran efek pengobatan antara randomized
controlled trial yang terpotong dan yang tidak terpotong adalah terbesar pada
percobaan-percobaan kecil yang dihentikan lebih awal.
Suplementasi dengan vitamin C dan E jelas terkait dengan peningkatan yang kecil
tapi signifikan dalam risiko hipertensi gestasional. Temuan ini konsisten dengan
peningkatan penggunaan pada, baik terapi antihipertensif dan magnesium sulfat, serta
peningkatan yang sedikit signifikan dalam rawat inap antenatal karena hipertensi.
Namun, ada kemungkinan bahwa hasil ini mencerminkan bias pelaporan, karena hanya
2 studi menjelaskan penggunaan terapi antihipertensif dan hanya 1 penelitian yang
melaporkan penggunaan magnesium sulfat dan rawat-inap antenatal untuk hipertensi.
Suplementasi vitamin C dan E selama kehamilan juga tampaknya berkaitan dengan
peningkatan risiko yang signifikan untuk PROM dan peningkatan resiko yang tidak
signifikan untuk PPROM. Namun demikian, analisis sensitivitas termasuk 2 uji coba
yang bertanggung jawab untuk heterogenitas statistik menunjukkan bahwa wanita-
wanita yang disuplementasi dengan vitamin C dan E memiliki 67% peningkatan risiko
PPROM. Arah dari efek pengobatan konsisten dalam 2 percobaan yang melaporkan
PROM dan 4 dari 6 percobaan yang melaporkan PPROM. Temuan-temuan ini kontras
dengan bukti yang muncul yang menunjukkan bahwa stres oksidatif yang disebabkan
oleh peningkatan pembentukan reactive oxygen species dan/atau deplesi antioksidan
dapat mengganggu kolagen dan menyebabkan ruptur membran prematur.
(35,36)

Penjelasan mengapa suplementasi dengan vitamin C dan E meningkatkan risiko
hipertensi gestasional dan PROM tidak diketahui. Banerjee et al
(27)
memiliki hipotesis
bahwa efek-efek nonantioksidan dari vitamin E eksogen bisa memiliki efek-efek
merugikan pada kehamilan manusia. Terapi vitamin E dapat mencegah perubahan
imunologi dari sel T-helper 1 menjadi sel T-helper 2 yang sangat penting untuk transisi
awal-ke-akhir dalam kehamilan normal. Selain itu, vitamin E bisa menjadi interferon-
gammamimetik potensial yang dapat memfasilitasi reaksi-reaksi proinflamasi persisten
pada hubungan fetal-maternal. Terlepas dari apa yang menyebabkan peningkatan
hipertensi gestasional dan PROM, temuan-temuan ini menimbulkan kekhawatiran
tentang penggunaan vitamin C dan E selama kehamilan pada dosis yang digunakan
dalam percobaan yang termasuk dalam kajian kami.
Tidak disangka, kami menemukan bahwa suplementasi dengan vitamin C dan E
selama kehamilan dikaitkan dengan penurunan signifikan (37%) dalam risiko abruptio
plasenta. Semua 5 studi melaporkan keluaran sekunder ini menunjukkan
kecenderungan yang sama. Perekrutan kohort wanita yang cukup untuk randomized
controlled trial untuk mengkonfirmasi temuan ini akan sangat sulit. Meskipun, asosiasi
ini bisa menarik untuk investigasi penyebab dan patofisiologi dari solusio plasenta.
Pada tahun 1957, Martin et al
(37)
melaporkan bahwa 9 dari 10 kasus solusio plasenta
terjadi pada wanita dengan kadar asam askorbat serum yang rendah selama kehamilan.
Selain itu, Clemetson dan Cafaro
(38)
melaporkan pada tahun 1981 bahwa wanita dengan
kadar asam askorbat serum yang rendah selama kehamilan (<0,4 mg/dL) memiliki
risiko lebih tinggi terkena solusio plasenta daripada wanita dengan level asam askorbat
yang normal (RR yang tidak disesuaikan, 9,8, 95% CI, 3,5-27,4). Dua penelitian oleh
Sharma et al
(39,40)
menunjukkan bahwa kadar serum vitamin A, C, dan E adalah lebih
rendah pada wanita dengan solusio plasenta dibandingkan pada wanita dengan
kehamilan normal. Akhirnya, Ejima et al
(41)
telah menemukan bukti bahwa stres
oksidatif terlibat dalam disfungsi plasenta dan solusio plasenta pada sebuah model dari
disfungsi plasenta yang berhubungan dengan peradangan pada tikus hamil. Dengan
demikian, peran vitamin C dan E dalam penyebab dan patogenesis dari solusio plasenta
layak mendapat penelitian lebih lanjut.
Telah dikemukakan bahwa suplementasi dengan vitamin C dan E selama kehamilan
dapat mengurangi risiko preeklampsia pada wanita-wanita dengan status antioksidan
dasar yang rendah. Dalam studi oleh Mc-Cance et al,
(22)
wanita dengan status
antioksidan rendah pada dasarnya (askorbat plasma <10 mol/L atau serum -
ocopherol 5 mol/mmol koleerol) ditentukan untuk menerima vitamin C dan E
memiliki penurunan risiko preeklamsia dibandingkan dengan wanita yang setara yang
ditentukan untuk menerima plasebo, meskipun jumlahnya kecil dan perbedaan tidak
mencapai signifikansi statistik. Tidak ada uji coba lain melaporkan hasil mereka
menurut status antioksidan dasar. Dalam studi oleh Villar et al,
(19)
suplementasi vitamin
C dan E tidak mencegah preeklamsia pada wanita berisiko tinggi yang dianggap
memiliki status antioksidan rendah berdasarkan data dari penelitian-penelitian
sebelumnya di pusat-pusat kesehatan yang berpartisipasi. Dalam sebuah randomized
controlled trial kecil, suplementasi dengan antioksidan (vitamin A, B6, B12, C, dan E,
asam folat, N-acetylcysteine, tembaga, seng, mangan, besi, kalsium, dan selenium)
dikaitkan dengan penurunan tingkat preeklamsia dari 29% menjadi 7% (RR, 0,24, 95%
CI, 0,06-1,01) pada 60 wanita dengan status antioksidan rendah (superoxidedismutase
<1102 U/g Hb atau <164 U/mL) pada 8 sampai 12 minggu kehamilan.
(42)
Sebuah
randomized controlled trial yang telah selesai namun belum diterbitkan yang
melibatkan 360 wanita dengan status antioksidan rendah pada 10-12 minggu
kehamilan menilai apakah suplementasi dengan vitamin C dan E bermanfaat pada
wanita tersebut.
(43)

Tiga metaanalisis sebelumnya memeriksa efek suplementasi vitamin C dan E selama
kehamilan terhadap risiko preeclampsia.
(44-46)
Para penulis ulasan ini menyimpulkan
bahwa suplementasi dengan vitamin C dan E tidak mencegah perkembangan
preeklampsia dalam hubungannya dengan hasil metaanalisis kami. Namun, 4 uji-coba
terakhir yang dipublikasikan selama tahun 2009 dan 2010,
(19-22)
dengan total 14.781
wanita, tidak termasuk dalam ulasan-ulasan sebelumnya. Selain itu, salah satu
metaanalisis ini termasuk ujicoba-ujicoba quasirandomized dan nonrandomized.
(46)

Kesimpulannya, hasil ulasan ini tidak mendukung suplementasi rutin dengan vitamin
C dan E selama kehamilan untuk mencegah preeklampsia atau keluaran maternal atau
perinatal yang merugikan lainnya pada wanita pada, baik resiko rendah/sedang dan
resiko tinggi untuk gangguan tersebut. Penelitian lebih lanjut diperlukan untuk
menentukan efek jangka panjang suplementasi dengan vitamin C dan E selama
kehamilan baik untuk perempuan dan anak-anak.

REFERENCES:

1 Villar J., Say L., Gulmezoglu M., et al: Eclampsia and preclampsia: a health problem for
2000 years. In: Critchley H., MacLean A., Poston L., Walker J., ed. Pre-eclampsia, RCOG
PressLondon2003: 189-207.
2 Lindheimer M.D., Taler S.J., Cunningham F.G.: Hypertension in pregnancy. J Am Soc
Hypertens 4. 68-78.2010;
3 Redman C.W., Sargent I.L.: Latest advances in understanding
preeclampsia. Science 308. 1592-1594.2005;
4 Roberts J.M., Hubel C.A.: Is oxidative stress the link in the two-stage model of pre-
eclampsia?. Lancet 354. 788-789.1999;
5 Hung T.H., Burton G.J.: Hypoxia and reoxygenation: a possible mechanism for placental
oxidative stress in preeclampsia. Taiwan J Obstet Gynecol 45. 189-200.2006;
6 Roberts J.M., Hubel C.A.: The two stage model of preeclampsia: variations on the
theme. Placenta 30. (Suppl A): S32-S37.2009;
7 Redman C.W., Sargent I.L.: Placental stress and pre-eclampsia: a revised
view. Placenta 30. (Suppl A): S38-S42.2009;
8 Gupta S., Aziz N., Sekhon L., et al: Lipid peroxidation and antioxidant status in
preeclampsia: a systematic review. Obstet Gynecol Surv 64. 750-759.2009;
9 Kontic-Vucinic O., Terzic M., Radunovic N.: The role of antioxidant vitamins in
hypertensive disorders of pregnancy. J Perinat Med 36. 282-290.2008;
10 Al-Gubory K.H., Fowler P.A., Garrel C.: The roles of cellular reactive oxygen species,
oxidative stress and antioxidants in pregnancy outcomes. Int J Biochem Cell Biol 42. 1634-
1650.2010;
11 Mandl J., Szarka A., Bnhegyi G.: Vitamin C: update on physiology and pharmacology. Br
J Pharmacol 157. 1097-1110.2009;
12 Traber M.G., Atkinson J.: Vitamin E, antioxidant and nothing more. Free Radic Biol
Med 43. 4-15.2007;
13 Machlin L.J., Bendich A.: Free radical tissue damage: protective role of antioxidant
nutrients. FASEB J 1. 441-445.1987;
14 Chappell L.C., Seed P.T., Briley A.L., et al: Effect of antioxidants on the occurrence of
pre-eclampsia in women at increased risk: a randomised trial. Lancet 354. 810-816.1999;
15 Beazley D., Ahokas R., Livingston J., Griggs M., Sibai B.M.: Vitamin C and E
supplementation in women at high risk for preeclampsia: a double-blind, placebo-controlled
trial. Am J Obstet Gynecol 192. 520-521.2005;
16 Poston L., Briley A.L., Seed P.T., Kelly F.J., Shennan A.H.: Vitamin C and vitamin E in
pregnant women at risk for pre-eclampsia (VIP trial): randomised placebo-controlled
trial. Lancet 367. 1145-1154.2006;
17 Rumbold A.R., Crowther C.A., Haslam R.R., Dekker G.A., Robinson J.S.ACTS Study
Group: Vitamins C and E and the risks of preeclampsia and perinatal complications. N Engl J
Med 354. 1796-1806.2006;
18 Spinnato , 2nd , 2ndJ.A., Freire S., Pinto e Silva J.L., et al: Antioxidant therapy to prevent
preeclampsia: a randomized controlled trial. Obstet Gynecol 110. 1311-1318.2007;
19 Villar J., Purwar M., Merialdi M., et al: World Health Organisation multicentre
randomised trial of supplementation with vitamins C and E among pregnant women at high
risk for pre-eclampsia in populations of low nutritional status from developing
countries. BJOG 116. 780-788.2009;
20 Xu H., Perez-Cuevas R., et al: An international trial of antioxidants in the prevention of
preeclampsia (INTAPP). Am J Obstet Gynecol 202. 239.e1-239.e10.2010;
21 Roberts J.M., Myatt L., Spong C.Y., et al: Vitamins C and E to prevent complications of
pregnancy-associated hypertension. N Engl J Med 362. 1282-1291.2010;
22 McCance D.R., Holmes V.A., Maresh M.J., et al: Vitamins C and E for prevention of pre-
eclampsia in women with type 1 diabetes (DAPIT): a randomised placebo-controlled
trial. Lancet 376. 259-266.2010;
23 Spinnato , 2nd , 2ndJ.A., Freire S., Pinto e Silva J.L., et al: Antioxidant supplementation
and premature rupture of the membranes: a planned secondary analysis. Am J Obstet
Gynecol 199. 433.e1-433.e8.2008;
24 Hauth J.C., Clifton R.G., Roberts J.M., et al: Vitamin C and E supplementation to prevent
spontaneous preterm birth: a randomized controlled trial. Obstet Gynecol 116. 653-
658.2010;
25 Fraser W.D., Audibert F., Bujold E., et al: The vitamin E debate: implications for ongoing
trials of pre-eclampsia prevention. BJOG 112. 684-688.2005;
26 Romero R., Garite T.J.: Unexpected results of an important trial of vitamins C and E
administration to prevent preeclampsia. Am J Obstet Gynecol 194. 1213-1214.2006;
27 Banerjee S., Chambers A.E., Campbell S.: Is vitamin E a safe prophylaxis for
preeclampsia?. Am J Obstet Gynecol 194. 1228-1233.2006;
28 Liberati A., Altman D.G., Tetzlaff J., et al: The PRISMA statement for reporting
systematic reviews and meta-analyses of studies that evaluate healthcare interventions:
explanation and elaboration. BMJ 339. b2700.2009;
29 Higgins J.P.T., Altman D.G.: Assessing risk of bias in included
studies. In: Higgins J.P.T., Green S., ed. Cochrane handbook for systematic reviews of
interventions, John Wiley & SonsChichester, UK2008: 187-242.
30 Deeks J.J., Higgins J.P.T., Altman D.G.: Analysing data and undertaking meta-
analyses. In: Higgins J.P.T., Green S., ed. Cochrane handbook for systematic reviews of
interventions, John Wiley & SonsChichester, UK2008: 243-296.
31 Higgins J.P., Thompson S.G., Deeks J.J., Altman D.G.: Measuring inconsistency in meta-
analyses. BMJ 327. 557-560.2003;
32 Altman D.G.: Confidence intervals for the number needed to treat. BMJ 317. 1309-
1312.1998;
33 Egger M., Davey Smith G., Schneider M., Minder C.: Bias in meta-analyses detected by a
simple graphical test. BMJ 315. 629-634.1997;
34 Bassler D., Briel M., Montori V.M., et al: Stopping randomized trials early for benefit and
estimation of treatment effects: systematic review and meta-regression
analysis. JAMA 303. 1180-1187.2010;
35 Woods , Jr , JrJ.R., Plessinger M.A., Miller R.K.: Vitamins C and E: missing links in
preventing preterm premature rupture of membranes?. Am J Obstet Gynecol 185. 5-
10.2001;
36 Wall P.D., Pressman E.K., Woods , Jr , JrJ.R.: Preterm premature rupture of the
membranes and antioxidants: the free radical connection. J Perinat Med 30. 447-457.2002;
37 Martin M.P., Bridgforth E., McGanity W.J., Darby W.J.: The Vanderbilt cooperative study
of maternal and infant nutrition, X: ascorbic acid. J Nutr 62. 201-224.1957;
38 Clemetson C.A., Cafaro V.: Abruptio placentae. Int J Gynaecol Obstet 19. 453-460.1981;
39 Sharma S.C., Walzman M., Bonnar J., Molloy A.: Blood ascorbic acid and histamine levels
in patients with placental bleeding. Hum Nutr Clin Nutr 39. 233-238.1985;
40 Sharma S.C., Bonnar J., Dstalva L.: Comparison of blood levels of vitamin A, beta-
carotene and vitamin E in abruptio placentae with normal pregnancy. Int J Vitam Nutr
Res 56. 3-9.1986;
41 Ejima K., Koji T., Tsuruta D., Nanri H., Kashimura M., Ikeda M.: Induction of apoptosis in
placentas of pregnant mice exposed to lipopolysaccharides: possible involvement of Fas/Fas
ligand system. Biol Reprod 62. 178-185.2000;
42 Rumiris D., Purwosunu Y., Wibowo N., Farina A., Sekizawa A.: Lower rate of
preeclampsia after antioxidant supplementation in pregnant women with low antioxidant
status. Hypertens Pregnancy 25. 241-253.2006;
43 Sekisawa A.: Antioxidant supplementation in pregnant women with low antioxidant
status. Accessed Nov. 30, 2010 http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00388856
44 Polyzos N.P., Mauri D., Tsappi M., et al: Combined vitamin C and E supplementation
during pregnancy for preeclampsia prevention: a systematic review. Obstet Gynecol
Surv 62. 202-206.2007;
45 Rumbold A., Duley L., Crowther C.A., Haslam R.R.: Antioxidants for preventing pre-
eclampsia. Cochrane Database Syst Rev 1. 2008;
46 Rahimi R., Nikfar S., Rezaie A., Abdollahi M.: A meta-analysis on the efficacy and safety
of combined vitamin C and E supplementation in preeclamptic women. Hypertens
Pregnancy 28. 417-434.2009;