Problem Based Learning Makalah Pribadi Blok 8 Kardiovaskuler 1
By : Jimmy Nyomin 10-2009-084
Tahun Pelajaran 2010/2011 Page | 2
Daftar Isi page
I. Pendahuluan 3 II. Tujuan 3 III. Pembahasan 4 3.1 Makroskopis Jantung 4 3.2 Mikroskopis Jantung 9 3.3 Mekanisme dan Fungsi Jantung 11 3.4 Enzim Jantung 24 IV. Daftar Pustaka 30
Page | 3
I. Pendahuluan Hanya dalam beberapa hari setelah konsepsi sampai kematian, jantung terus menerus berdetak. Pada kenyataannya, sepanjang rentang usia manusia rata - rata, jantung berkontraksi sekitar tiga miliar kali, tidak pernah beristirahat kecuali sepersekian detik diantara denyutan. Dalam sekitar tiga minggu setelah pembuahan, bahkan sebelum ibu dapat memastikan bahwa ia hamil, jantung yang sedang berkembang sudah mulai berfungsi. Diyakini bahwa jantung merupakan organ pertama yang berfungsi. Sebelum membahas lebih lanjut mengenai jantung, ada baiknya kita mengerti dahulu apa pengertian jantung itu sendiri, Jantung adalah bagian lambung yang langsung menempel pada ostium cardium dan esophagus dan bagian lambung yang menempel langsung pada ostium.
Fungsi jantung adalah sebagai pompa yang melakukan tekanan terhadap darah untuk menimbulkan gradien tekanan yang diperlukan agar darah dapat mengalir ke jaringan. Darah, seperti cairan lain, mengalir dari daerah yang bertekanan tinggi ke daerah yang bertekanan rendah sesuai penurunan gradien tekanan.
II. Tujuan
Adapun tujuan dari makalah ini adalah untuk mengetahui anatomi, histology serta fisiologi jantung yang normal. Oleh sebab itu, dalam makalah ini akan dijabarkan satu persatu mulai dari anatomi, histologi, fisiologi, enzim jantung.
Page | 4
III. Pembahasan 3.1 Anatomi Jantung. Jantung normal dibungkus oleh perikardium terletak pada mediastinum medialis dan sebagian tertutup oleh jaringan paru. Bagian depan dibatasi oleh sternum dan iga 3,4, dan 5. Hampir dua pertiga bagian jantung terletak di sebelah kiri garis media sternum. Jantung terletak diatas diafragma, miring ke depan kiri dan apeks kordis berada paling depan dari rongga dada. Apeks ini dapat diraba pada ruang sela iga 4 - 5 dekat garis medio- klavikuler kiri. Batas kranial dibentuk oleh aorta asendens, arteri pulmonal dan vena kava superior. Ukuran atrium kanan dan berat jantung tergantung pada umur, jenis kelamin, tinggi badan, lemak epikardium dan nutrisi seseorang. 1
Anatomi jantung dapat dibagi dalam 2 kategori, yaitu anatomi luar dan anatomi dalam. Anatomi luar, atrium dipisahkan dari ventrikel oleh sulcus koronarius yang mengelilingi jantung.Pada sulcus ini berjalan arteri coroner kanan dan arteri cirkumflex setelah dipercabangkan dari aorta. Bagian luar kedua ventrikel dipisahkan oleh sulcus interventrikuler anterior di sebelah depan, yang ditempati oleh arteri desendens anterior kiri, dan sulcus interventrikularis posterior disebelah belakang, yang dilewati oleh arteri desendens posterior. 1,2
Perikardium, adalah jaringan ikat tebal yang membungkus jantung. Perikardium terdiri dari 2 lapisan yaitu perikardium visceral ( epikardium) dan perikardium parietal. Epikardium meluas sampai beberapa sentimeter di atas pangkal aorta dan arteri pulmonal. Selanjutnya jaringan ini akan berputar - lekuk (releksi) menjadi perikardium parietal, sehingga terbentuk ruang pemisah yang berisi cairan bening licin agar jantung mudah bergerak saat pemompaan darah. 1,2,3
Page | 5
Kerangka jantung, jaringan ikat tersusun kompak pada bagian tengah jantung yang merupakan tempat pijakan atau landasan ventrikel, atrium dan katup - katup jantung. Bagian tengah badan jaringan ikat tersebut disebut trigonum fibrosa dekstra, yang mengikat bagian medial katup trikuspid, mitral, dan anulus aorta. Jaringan ikat padat ini meluas ke arah lateral kiri membentuk trigonum fibrosa sinistra. Perluasan kedua trigonum tersebut melingkari katup trikuspid dan mitral membentuk annuli fibrosa kordis sebagai tempat pertautan langsung otot ventrikel, atrium, katup trikuspid,dan mitral. Salah satu perluasan penting dari kerangka jantung ke dalam ventrikel adalah terbentuknya septum interventrikuler pars membranasea. Bagian septum ini juga meluas dan berhubungan dengan daun septal katup trikuspid dan sebagian dinding atrium kanan. 2,3
Anatomi dalam, jantung terdiri dari empat ruang yaitu atrium kanan dan kiri, serta ventrikel kanan dan kiri dipisahkan oleh septum. Atrium kanan, darah vena mengalir kedalam jantung melalui vena kava superior dan inferior masuk ke dalam atrium kanan, yang tertampung selama fase sistol ventrikel. Secara anatomis atrium kanan terletak agak ke depan dibanding dengan ventrikel kanan atau atrium kiri. Pada bagian antero- superior atrium kanan terdapat lekukan ruang atau kantung berbentuk daun telinga disebut aurikula. Permukaan endokardium atrium kanan tidak sama; pada posterior dan septal licin dan rata, tetapi daerah lateral dan aurikula permukaannya kasar dan tersusun dari serabut - serabut otot yang berjalan paralel yang disebut otot pectinatus. Tebal rata - rata dinding atrium kanan adalah 2 mm. 1,3
Page | 6
Ventrikel kanan, letak ruang ini paling depan di dalam rongga dada, yaitu tepat dibawah manubrium sterni. Sebagian besar ventrikel kanan berada di kanan depan ventrikel kiri dan di medial atrium kiri. Perbedaan bentuk kedua ventrikel dapat dilihat pada potongan melintang.Ventrikel kanan berbentuk bulan sabit atau setengah bulatan, berdinding tipis dengan tebal 4 -5 mm. Secara fungsional ventrikel kanan dapat dibagi dalam alur masuk dan alur keluar. Ruang alur masuk ventrikel kanan (right ventricular inflow tract) dibatasi oleh katup trikuspid, trabekula anterior dan dinding inferior ventrikel kanan. Sedangkan alur keluar ventrikel kanan (right ventricular outflow tract) berbentuk tabung atau corong, berdinding licin terletak dibagian superio ventrike kanan yang disebut infundibulum atau konus arteriosus. Alur masuk dan alur keluar dipisahkan oleh krista supraventrikuler yang terletak tepat di atas daun katup trikuspid. 1,2
Atrium kiri, menerima darah dari empat vena pulmonal yang bermuara pada dinding postero - superior atau postero-lateral, masing - masing sepasang vena kanan dan kiri. Letak atrium kiri adalah di posterior- superior dari ruang jantung lain, sehingga pada foto sinar tembus dada tidak tampak. Tebal dindingnya 3 mm, sedikit lebih tebal daripada dinding atrium kanan. Endokardiumnya licin dan otot pektinati hanya ada pada aurikelnya. 1,2
Ventrikel kiri, berbentuk lonjong seperti telur, dimana bagian ujungnya mengarah ke antero- inferior kiri menjadi apeks kordis.Bagian dasar ventrikel tersebut adalah anulus mitral. Tebal dinding ventrikel kiri adalah 2- 3 kali lipat dinding ventrikel kanan. Tebal dinding ventrikel kiri saat diastol adalah 8 - 12 mm. 1,2,3
Page | 7
Katup jantung terdiri atas 4 yaitu katup trikuspid yang memisahkan atrium kanan dengan ventrikel kanan, katup mitral atau bikuspid yang memisahkan antara atrium kiri dengan ventrikel kiri serta dua katup semilunar yaitu katup pulmonal dan katup aorta. Katup pulmonal adalah katup yang memisahkan ventrikel kanan dengan arteri pulmonalis. Katup aorta adalah katup yang memisahkan ventrikel kiri dengan aorta. 2,3
Jantung dipersarafi oleh sistem saraf otonom yaitu saraf simpatis dan parasimpatis. Serabut - serabut saraf simpatis mempersarafi daerah atrium dan ventrikel termasuk pembuluh darah koroner. Saraf parasimpatis terutam memberikan persarafan pada nodus sinoatrial,atrioventrikular dan serabut - serabut otot atrium, dapat pula menyebar ke ventrikel kiri. 1,3
Persarafan simpatis eferen preganglionik berasal dari medulla spinalis thorakal atas, yaitu thorakal 3- 6, sebelum mencapai jantung akan melalui plexus cardialis kemudian berakhir pada ganglion servikalis superior, medial, Page | 8
atau inferior. Serabut post - ganglionik akan menjadi saraf cardialis untuk masuk ke dalam jantung. Persarafan parasimpatis berasal dari pusat nervus vagus di medulla oblongata; serabut - serabutnya akan bergabung dengan serabut simpatis di dalam plexus kardialis. Rangsang simpatis akan dihantar oleh asetilkolin. 1,2,3
Pendarahan jantung, berasal dari aorta melalui dua pembuluh darah koroner utama yaitu arteri koroner kanan dan kiri. Kedua arteri ini keluar dari sinus valsalva aorta. Arteri koroner kiri bercabang menjadi ramus nodi sinoatrialis, ramus sirkumflexus dan ramus interventrikularis anterior. Arteri koroner kanan bercabang menjadi ramus nodi sinoatrialis, ramus marginalis dan ramus interventrikularis posterior. 2,3
Aliran balik dari otot jantung dan sekitarnya melalui vena koroner yang berjalan berdampingan dengan arteri koroner, akan masuk ke dalam atrium kanan melalui sinus koronarius. Selain itu terdapat juga vena - vena kecil yang disebut vena Thebesii, yang bermuara langsung ke dalam atrium kanan. 1,2,3
Pembuluh limfe pada jantung terdiri dari 3 kelompok pleksus yaitu subendokardial, miokardial dan subepikardial. Penampungan cairan limfe dari kelompok pleksus yang paling besar adalah plexus subepikardial, dimana pembuluh - pembuluh limfe akan membentuk satu truncus yang berjalan sejajar dengan arteri koroner kemudian meninggalkan jantung di depan arteri pulmonal dan berakhir pada kelenjar limfe antara vena kava superior dan arteri inominata. 1,3
Page | 9
3.2 Histologi Jantung Dinding jantung terdiri dari 3 lapisan yaitu endokardium, miokardium dan epikardium. Endokardium, merupakan bagian dalam dari atrium dan ventrikel. Endokarium homolog dengan tunika intima pada pembuluh darah. Endokardium terdiri dari endotelium dan lapisan subendokardial. Endotelium pada endokardium merupakan epitel selapis pipih dimana terdapat tight/occluding junction dan gap junction. lapisan subendokardial terdiri dari jaringan ikat longgar. Di lapisan subendokardial terdapat vena, saraf, dan sel purkinje. 4
Miokardium, terdiri dari otot polos. Miokardium pada ventrikel kiri lebih tebal dibandingkan pada ventrikel kanan. Sel otot yang khusus pada atrium dapat menghasilkan atriopeptin, ANF ( Atrial Natriuretic Factor), kardiodilatin dan kardionatrin yang berfungsi untuk mempertahankan keseimbangan cairan dan elektrolit. Miokardium terdiri dari 2 jenis serat otot yaitu serat konduksi dan serat kontraksi. 4
Serat konduksi pada jantung merupakan modifikasi dari serat otot jantung dan menghasilkan impuls. Serat konduksi terdiri dari 2 nodus di dinding atrium yaitu nodus SA dan AV, bundle of His dan serat purkinje. Serat purkinje merupakan percabangan dari nodus AV dan terletak di subendokardial. Sel purkinje mengandung sitoplasma yang besar, sedikit miofibril, kaya akan mitokondria dan glikogen serta mempunyai 1 atau 2 nukleus yang terletak di sentral. 4
Page | 10
Serat kontraksi merupakan serat silindris yang panjang dan bercabang. Setiap serat terdiri hanya 1 atau 2 nukleus di sentral. Serat kontraksi mirip dengan otot lurik karena memiliki striae. Sarkoplasmanya mengandung banyak mengandung mitokondria yang besar. Ikatan antara dua serat otot adalah melalui fascia adherens, macula adherens (desmosom), dan gap junctions. 4
Epikardium terdiri dari 3 lapisan yaitu perikardium viseral, lapisan subepikardial dan perikardium parietal. Perikardium viseral terdiri dari mesothelium ( epitel selapis pipih). Lapisan subepikardial terdiri dari jaringan ikat longgar dengan pembuluh darah koroner, saraf serta ganglia. Perikardium parietal terdiri dari mesotelium dan jaringan ikat. 4
Sabut otot jantung bercabang-cabang dan percabangan ini membentuk anyaman yang kompleks. Dengan mikroskop sinar akan tampak garis-garis melintang yang lebih tebal yang disebut INTERCALATED- DISK. Bila dilihat dengan elektron mikroskop, ternyata intercalated disk ini merupakan dua struktur yang saling menempel dan merupakan batas antara sabut otot jantung satu dengan yang lain. 4
Dinding jantung mengandung banyak pembuluh darah dan diantara sabut otot jantung kaya dengan plexus pembuluh darah kapiler. Supply darah untuk otot jantung berasal dari Arteria Coronaria dengan volume kurang lebih dua kali lipat dari supply darah pada otot bergaris. Pembuluh darah ini akan mensupply makanan dan oksigen untuk otot tersebut sehingga jantung bisa mempertahankan denyut jantung dengan teratur. Dalam hal ini ditunjang dengan banyaknya jumlah mitokondria dan perkembangan sarcoplasmic reticulum yang baik. 4
Page | 11
Serabut-serabut Purkinye Terletak didalam lapisan sub-endokardium. Berbentuk seperti otot jantung tetapi besar-besar dan berwarna pucat karena jumlah myofibril lebih sedikit dan lebih jarang. Myofibril berkumpul ditepi sehingga daerah sekitar inti tampak lebih pucat sarkoplasma banyak. Sabut-sabut purkinje dikelilingi oleh jaringan ikat. 4
3.3 Fisiologi Jantung 3.3.1 Kontraksi Jantung Kontraksi otot jantung untuk mendorong darah dicetuskan oleh potensial aksi yang menyebar melalui membran sel otot. Jantung berkontraksi atau berdenyut secara berirama akibat potensial aksi yang ditimbulkan sendiri,suatu sifat yang dikenal dengan otoritmisitas. Terdapat dua jenis khusus sel otot jantung yaitu 99% sel otot jantung kontraktil yang melakukan kerja mekanis, yaitu memompa. Sel - sel pekerja ini dalam keadaan normal tidak menghasilkan sendiri potensial aksi. Sebaliknya, sebagian kecil sel sisanya adalah, sel otoritmik, tidak berkontraksi tetapi mengkhususkan diri mencetuskan dan menghantarkan potensial aksi yang bertanggungjawab untuk kontraksi sel - sel pekerja. 5,6
Kontraksi otot jantung dimulai dengan adanya aksi potensial pada sel otoritmik. Penyebab pergeseran potensial membran ke ambang masih belum diketahui. Secara umum diperkirakan bahwa hal itu terjadi karena penurunan siklis fluks pasif K+ keluar yang langsung bersamaan dengan kebocoran lambat Na+ ke dalam. Di sel - sel otoritmik jantung, antara potensial - potensial aksi permeabilitas K+ tidak menetap seperti di sel saraf dan sel otot rangka. Permeabilitas membran terhadap K+ menurun antara potensial - potensial aksi, karena saluran K+ diinaktifkan, yang mengurangi aliran keluar ion kalium positif mengikuti penurunan gradien konsentrasi Page | 12
mereka. Karena influks pasif Na+ dalam jumlah kecil tidak berubah, bagian dalam secara bertahap mengalami depolarisasi dan bergeser ke arah ambang. Setelah ambang tercapai, terjadi fase naik dari potensial aksi sebagai respon terhadap pengaktifan saluran Ca2+ dan influks Ca2+ kemudian; fase ini berbeda dari otot rangka, dengan influks Na+ bukan Ca2+ yang mengubah potensial aksi ke arah positif. Fase turun disebabkan seperti biasanya, oleh efluks K+ yang terjadi karena terjadi peningkatan permeabilitas K+ akibat pengaktifan saluran K+.Setelah potensial aksi usai, inaktivasi saluran - saluran K+ ini akan mengawali depolarisasi berikutnya. Sel - sel jantung yang mampu mengalami otortmisitas ditemukan pada nodus SA, nodus AV, berkas His dan serat purkinje. 5,6,7,8
Kecepatan normal pembentukan potensial aksi di jaringan otoritmik jantung Jaringan Potensial Aksi per menit Nodus SA 70-80 Nodus AV 40-60 Berkas HIS 20-40
Sebuah potensial aksi yang dimulai di nodus SA pertama kali akan menyebar ke atrium melalui jalur antar atrium dan jalur antar nodus lalu ke nodus AV. Karena konduksi nodus AV lambat maka terjadi perlambatan sekitar 0,1 detik sebelum eksitasi menyebar ke ventrikel. Dari nodus AV, potensial aksi akan diteruskan ke berkas His sebelah kiri lalu kanan dan terakhir adalah ke sel purkinje. Potensial aksi yang timbulkan di nodus SA akan menghasilkan gelombang depolarisasi yang akan menyebar ke sel kontraktil melalui gap junction. 5,7,8
Page | 13
Kontraksi otot jantung dilihat dari segi biokimia, otot terdiri dari aktin, miosin, dan tropomiosin. Aktin, G aktin monomerik menyusun protein otot sebanyak 25 % berdasarkan beratnya. Pada kekuatan ion fisiologik dan dengan adanya ion Mg2+ akan membentuk F aktin. Miosin, turut menyusun 55 % protein otot berdasarkan berat dan bentuk filamen tebal. Miosin merupakan heksamer asimetrik yang terdiri 1 pasang rantai berat dan 2 pasang rantai ringan. Troponin ada 3 jenis yaitu troponin T yang terikat pada tropomiosin, troponin I yang menghambat interaksi F aktin miosin dan troponin C yang mengikat kalsium. 5,6,7,8
Mekanisme kontraksi otot, adanya eksitasi pada miosit akan menyebabkan peningkatan kadar Ca2+ di intraseluler.Eksitasi akan menyebabkan Ca2+ msk dari ECM ke intrasel melalui L type channels lalu Ca2+ tersebut akan berikatan dengan reseptor ryanodin- sensitive reseptor di Sarkoplasmik retikulum dan akan dihasilkan lebih banyak lagi Ca 2+ ( CICR = Ca2+ induced Ca2+ release). Kalsium yang masuk akan berikatan dengan troponin C dan dengan adanya energi dari ATP akan menyebabkan kepala miosin lepas dari aktin dan dengan ATP berikutnya akan menyebabkan terdorongnya aktin ke bagian dalam ( M line ). Proses ini terjadi berulang - ulang dan akhirnya terjadi kontraksi otot. 5,6,7
Sumber ATP untuk kontraksi berasal dari anaerob glikolisis, glikogenolisis, kreatin fosfat, dan fosforilasi oksidatif. Sumber ATP pertama sekali adalah cadangan ATP, setelah itu menggunakan kreatin fosfat diikuti dengan glikolisis anaerob, lalu glikolisis aerob dan akhirnya lipolisis. 5,7,8,9
3.3.2 Cardiac Cycle Siklus jantung adalah periode dimulainya satu denyutan jantung dan awal dari denyutan selanjutnya. Siklus jantung terdiri dari periode sistol Page | 14
dan diastol. Sistol adalah periode kontraksi dari ventrikel, dimana darah akan dikeluarkan dari jantung. Diastol adalah periode relaksasi dari ventrikel, dimana terjadi pengisian darah. 6,7,8
Diastol dapat dibagi menjadi dua proses yaitu relaksasi isovolumetrik dan ventricular filling. Pada relaksasi isovolumetrik terjadi ventrikel yang mulai relaksasi, katup semilunar dan katup atrioventrikularis tertutup dan volume ventrikel tetap tidak berubah. Pada ventricular filling dimana tekanan dari atrium lebih tinggi dari tekanan di ventrikel, katup mitral dan katup tricuspid akan terbuka sehingga ventrikel akan terisi 80% dan akan mencapai 100 % jika atrium berkontraksi. Volume total yang masuk ke dalam diastol disebut End Diastolic Volume. 6,7,8
Sistolik dapat dibagi menjadi dua proses yaitu kontraksi isovolumetrik dan ejeksi ventrikel. Pada kontraksi isovolumetrik, kontraksi sudah dimulai tetapi katup - katup tetap tertutup. Tekanan juga telah dihasilkan tetapi tidak dijumpai adanya pemendekan dari otot. Pada ejeksi ventrikel , tekanan dalam ventrikel lebih tinggi dibandingkan dengan tekanan pada aorta dan pulmoner sehingga katup aorta dan katup pulmoner terbuka dan akhirnya darah akan dipompa ke seluruh tubuh. Pada saat ini terjadi pemendekan dari otot. Sisa darah yang terdapat di ventrikel disebut End Systolic Volume. 5,7,8,9
Dua bunyi jantung utama dalam keadaan normal dapat didengar dengan stetoskop selama siklus jantung. Bunyi jantung pertama bernada rendah, lunak, dan relatif lama-sering dikatakan terdengar seperti "lub". Bunyi jantung kedua memiliki nada yang lebih tinggi, lebih singkat dan tajam- sering dikatakan dengan terdengar seperti "dup". Bunyi jantung pertama berkaitan dengan penutupan katup AV , sedangkan bunyi katup Page | 15
kedua berkaitan dengan penutupan katup semilunar. Pembukaan tidak menimbulkan bunyi apapun. Bunyi timbul karena getaran yang terjadi di dinding ventrikel dan arteri - arteri besar ketika katup menutup, bukan oleh derik penutupan katup. Karena penutupan katup AV terjadi pada awal kontraksi ventrikel ketika tekanan ventrikel pertama kali melebihi tekanan atrium, bunyi jantung pertama menandakan awitan sistol ventrikel. Penutupan katup semilunaris terjadi pada awal relaksasi ventrikel ketika tekanan ventrikel kiri dan kanan turun di bawah tekanan aorta dan arteri pulmonalis. Dengan demikian bunyi jantung kedua menandakan permulaan diastol ventrikel. 6,7,8,9
Jantung secara berselang-seling berkontraksi untuk mengosongkan isi jantung dan berelaksasi untuk mengisi darah. Siklus jantung terdiri atas periode sistol (kontraksi dan pengosongan isi) dan diastol (relaksasi dan pengisian jantung). Atrium dan ventrikel mengalami siklus sistol dan diastol terpisah. Kontraksi terjadi akibat penyebaran eksitasi (mekanisme listrik jantung) ke seluruh jantung. Sedangkan relaksasi timbul setelah repolarisasi atau tahapan relaksasi otot jantung. 6,7,8
Kontraksi sel otot jantung untuk memompa darah dicetuskan oleh potensial aksi yang menyebar melalui membran-membran sel otot. Jantung berkontraksi atau berdenyut secara berirama akibat potensial aksi yang ditimbulkannya sendiri. Hal ini disebabkan karena jantung memiliki mekanisme aliran listrik yang dicetuskannya sendiri guna berkontraksi atau memompa dan berelaksasi. 6,7,8
Potensial aksi ini dicetuskan oleh nodus-nodus pacemaker yang terdapat di jantung dan dipengaruhi oleh beberapa jenis elektrolit seperti K+, Na+, dan Ca++. Gangguan terhadap kadar elektrolit tersebut di dalam Page | 16
tubuh dapat mengganggu mekanisme aliran listrik jantung. 6,7,8
Arus listrik yang dihasilkan oleh otot jantung menyebar ke jaringan di sekitar jantung dan dihantarkan melalui cairan-cairan tubuh. Sebagian kecil aktivitas listrik ini mencapai permukaan tubuh dan dapat dideteksi menggunakan alat khusus. Rekaman aliran listrik jantung disebut dengan elektrokardiogram atau EKG. EKG adalah rekaman mengenai aktivitas listrik di cairan tubuh yang dirangsang oleh aliran listrik jantung yang mencapai permukaan tubuh. Jadi EKG bukanlah rekaman langsung aktivitas listrik jantung yang sebenarnya. 6,7,8
Berbagai komponen pada rekaman EKG dapat dikorelasikan dengan berbagai proses spesifik di jantung. EKG dapat digunakan untuk mendiagnosis kecepatan denyut jantung yang abnormal, gangguan irama jantung, serta kerusakan otot jantung. Hal ini disebabkan karena aktivitas listrik akan memicu aktivitas mekanis sehingga kelainan pola listrik biasanya akan disertai dengan kelainan mekanis atau otot jantung sendiri. 6,7,8
3.3.3 Denyut Jantung dan Tekanan Darah Kecepatan denyut jantung terutama ditentukan oleh pengaruh otonom pada nodus SA. Nodus SA dalam keadaan normal adalah pemacu jantung karena memiliki kecepatan depolarisasi paling tinggi. Penurunan gradual potensial membran secara otomatis antara denyutan secara umum dianggap disebabkan oleh penurunan permeabilitas terhadap K+. Jantung dipersarafi oleh kedua divisi sistem saraf otonom, yang dapat memodifikasi kecepatan kontraksi, walaupun untuk memulai kontraksi tidak memerlukan stimulai saraf. Saraf parasimpatis ke jantung adalah saraf vagus terutama mempersarafi atrium, terutama nodus SA dan AV, sedangkan persarafan ke ventrikel tidak signifikan. 5,6,7,8
Page | 17
Tekanan darah adalah tekanan yang diberikan oleh darah setiap satuan luas pada pembuluh darah. Tekanan darah terdiri atas tekanan sistol dan diastol (telah dijabarkan diatas tentang sistol dan diastol). Tekanan dipengaruhi oleh curah jantung dengan resistensi perifer. Curah jantung adalah volume darah yang dipompa oleh tiap - tiap ventrikel per menit. Dua faktor penentu curah jantung adalah kecepatan denyut jantung dan volume sekuncup. Volume sekuncup adalah volume darah yang dipompa per denyut. Peningkatan volume diastolik akhir akan menyebabkan peningkatan volume sekuncup. Hal ini disebabkan oleh semakin besar pengisian saat diastol, semakin besar volume diastolik akhir dan jantung akan semakin teregang. Semakin teregang jantung, semakin meningkat panjang serat otot awal sebelum kontraksi. Peningkatan panjang menghasilkan gaya yang lebih kuat pada kontraksi jantung berikutnya dan dengan demikian dihasilkan volume sekuncup yang lebih besar.Hubungan intrinsik antara volume diastolik akhir dan volume sekuncup ini dikenal sebagai hukum Frank - Starling pada jantung. 6,7,8,9
3.3.4 Aktivitas Kelistrikan Jantung Kontraksi sel otot jantung terjadi oleh adanya potensial aksi yang dihantarkan sepanjang membrane sel otot jantung. Jantung akan berkontraksi secara ritmik, akibat adanya impuls listrik yang dibangkitkan oleh jantung sendiri: suatu kemampuan yang disebut "autorhytmicity". Sifat ini dimiliki oleh sel khusus otot jantung. Terdapat dua jenis khusus sel otot jantung, yaitu: sel kontraktil dan sel otoritmik. Sel kontraktil melakukan kerja mekanis, yaitu memompa dan sel otoritmik mengkhususkan diri mencetuskan dan menghantarkan potensial aksi yang bertanggung jawab untuk kontraksi sel-sel pekerja. 6,7,8,9
Page | 18
Berbeda dengan sel saraf dan sel otot rangka yang memiliki potensial membrane istirahat yang mantap. Sel-sel khusus jantung tidak memiliki potensial membrane istirahat. Sel-sel ini memperlihatkan aktivitas "pacemaker" (picu jantung), berupa depolarisasi lambat yang diikuti oleh potensial aksi apabila potensial membrane tersebut mencapai ambang tetap. Dengan demikian, timbulkah potensial aksi secara berkala yang akan menyebar ke seluruh jantung dan menyebabkan jantung berdenyut secara teratur tanpa adanya rangsangan melalui saraf. Mekanisme yang mendasari depolarisasi lambat pada sel jantung penghantar khusus masih belum diketahui secara pasti. Di sel-sel otoritmik jantung, potensial membran tidak menetap antara potensia-potensial aksi. Setelah suatu potensial aksi, membrane secara lambat mengalami depolarisasi atau bergeser ke ambang akibat inaktivitasi saluran K+. pada saat yang sama ketika sedikit K+ ke luar sel karena penurunan tekanan K+ dan Na+, yang permeabilitasnya tidak berubah, terus bocor masuk ke dalam sel. Akibatnya, bagian dalam secara perlahan menjadi kurang negative; yaitu membrane secara bertahap mengalai depolarisasi menuju ambang. Setelah ambang tercapai, dan saluran Ca++ terbuka, terjadilah influks Ca++ secara cepat, menimbulkan fase naik dari potensial aksi spontan. Fase saluran K+. inaktivitasi saluran- saluran ini setelah potensial aksi usai menimbulkan depolarisasi lambat berikutnya mencapai ambang. 5,6,7,8
Sel-sel jantung yang mampu mengalami otoritmisitas ditemukan di lokasi-lokasi berikut:
1. Nodus sinoatrium (SA), daerah kecil khusus di dinding atrium kanan dekat lubang vena kava superior. 5,6,7,8
2. Nodus atrioventrikel (AV), sebuah berkas kecil sel-sel otot jantung khusus di dasar atrium kanan dekat septum, tepat di atas pertautan atrium dan Page | 19
ventrikel. 5,6,7,8
3. Berkas HIS (berkas atrioventrikel), suatu jaras sel-sel khusus yang berasal dari nodus AV dan masuk ke septum antar ventrikel, tempat berkas tersebut bercabang membentuk berkas kanan dan kiri yang berjalan ke bawah melalui seputum, melingkari ujung bilik ventrikel dan kembali ke atrium di sepanjang dinding luar. 5,6,7,8
4. Serat Purkinje, serat-serta terminal halus yang berjalan dari berkas HIS dan menyebar ke seluruh miokardium ventrikel seperti ranting-ranting pohon. 5,6,7,8
Berbagai sel penghantar khusus memiliki kecepatan pembentukkan impuls spontan yang Simpul SA memiliki kemampuan membentuk impuls spontan tercepat. Impuls ini disebarkan ke seluruh jantung dan menjadi penentu irama dasar kerja jantung, sehingga pada keadaan normal, simpul SA bertindak sebagai picu jantung. Jaringan penghantar khusus lainnya tidak dapat mencetuskan potensial aksi intriksiknya karena sel- sel ini sudah diaktifkan lebih dahulu oleh potensial aksi yang berasal dari simpul SA, sebelum sel-sel ini mampu mencapai ambang rangsangnya sendiri. Urutan kemampuan pembentukkan potensial aksi berbagai susunan penghantar khusus jantung.
Page | 20
Penyebaran eksitasi jantung dikoordinasi untuk memastikan agar pemompaan efisien. Penyebaran ini dimulain dengan adanya potensial aksi secara spontan pada simpul SA. Potensial aksi berjalan dengan cepat menyebar di kedua atrium. Penyebaran impuls tersebut dipermudah oleh dua jalur penghantar, yaitu jalur antaratrium dan antarnodus. Dengan jalur antarnodus, impuls kemudian menyebar ke berkas AV, yaitu satu-satunya titik tempat potensial aksi dapat menyebar dari atrium ke dalam ventrikel. 5,6,7,8,9
Akan tetapi karena susunan khusus sistem penghantar dari atrium ke dalam ventrikel, terdapat perlambatan yang lebih dari 1/10 detik antara jalan impuls jantung dari atrium ke dalam ventrikel. Penyebab melambatnya penghantaran impuls tersebut dikarenakan tipisnya serat di daerah ini dan konsentrasi taut selisih yang rendah. Taut selisih itu sendiri merupakan mekanisme komunikasi antar sel yang mempermudah konduksi impuls. Hal ini memungkinkan atrium berkontraksi mendahului ventrikel untuk memompakan darah ke dalam ventrikel sebelum kontraksi ventrikel yang sangat kuat. 5,6,7,8,9
Jadi, atrium bekerja sebagai pompa primer bagi ventrikel, dan ventrikel kemudian menyediakan sumber tenaga utama bagi pergerakan darah melalui sistem vaskular. Dari nodus AV. Potensial aksi menyebar cepat ke seluruh ventrikel, diperlancar oleh sistem penghantar ventrikel khusus yang terdiri dari berkas His dan serat-serat purkinje. 5,6,7,8,9
Page | 21
3.3.5 Alirah Darah Jantung Jantung mendapatkan aliran darah dari arteri koronaria. Sirkulasi koronaria meliputi seluruh permukaan jantung, membawa oksigen dan nutrisi ke miokardium melalui cabang-cabang intramiokardium yang kecil- kecil. Untuk dapat mengetahui akibat-akibat dari pentakit jantung koroner, maka kita harus mengenal terlebih dahulu distribusi arteri koronaria ke otot jantung dan sistim penghantar. 9,10
Arteri koronaria adalah cabang pertama dari sirkulasi sistemik. Muara arteri koronaria ini terdapat dalam sinus valsalva dalam aorta, tepat di atas katup aorta. Sirkulasi koroner terdiri dari arteri koronaria kiri dan arteri koronaria kanan. Arteri koronaria kiri mempunyai dua cabang, yaitu arteri desendens arteri kiri dan arteri sirkumpleksa kiri. 9,10
Arteri-arteri ini berjalan melingkar jantung dalam dua celah anatomi eksterna: sulkus atrioventrikularis yang melingkari jantung diantara atrium dan ventrikel, dan sulkus interventrikularis yang memisahkan kedua ventrikel. Tempat pertemuan kedua celah dipermukaan posterior jantung merupakan bagian jantung yang kritis, dipandang dari sudut anatomi dikenal sebagai kruks jantung yaitu bagian jantung yang terpenting dari jantung. Nodus AV berlokasi pada tempat pertemuan ini. Karena itu pembuluh manapun yang melintasi kruks tersebut merupakan pembuluh yang menghantarkan ke nodus AV. 9,10
Arteri koronaria kanan berjalan ke lateral mengitari sisi kanan jantung di dalam sulkus interventrikularis kanan. Pada 90 % jantung, arteri koronaria kanan pada waktu mencapai posterior jantung akan menuju kruks lalu turun menuju menuju afeks jantung dalam sulkus interventrikularis posterior. Arteri koronaria kiri tidak bercabang lagi sesudah meninggalkan Page | 22
pangkalnya di aorta. Aretri sirkumpleksa kiri berjalan ke lateral di bagian kiri jantung dalam sulkus atrioventrikularis kiri. 9,10
Distribusi secara berkeliling ini sesuai dengan sebutan dan tujuan fungsinya sebagai pembuluh sirkumpleksia. Demikian juga arteri desendens arterior kiri menyatakan perjalanan anatomis dari cabang arteri tersebut. Arteri tersebut berjalan ke bawah pada permukaan jantung dalam sulkus interventrikularis anterior. Kemudian arteri ini melintasi apeks jantung dan berbalik arah dan berjalan ke atas sepanjang permukaan posterior sulkus interventrikularis untuk bersatu dengan cabang distal arteri koronaria kanan. 9,10
Setiap pembuluh utama mencabangkan pembuluh epikardial dan intramiokardia yang khas. Arteri desendens arterior kiri membentuk percabangan septum yang memasok 2/3 bagian arterior septum dan cabang-cabang diagonal yang berjalan di atas permukaan anterolateral dari ventrikel kiri. Permukaan posterolateral dari ventrikel kiri diperdarahi oleh cabang-cabang marginal dari arteri sirkumpeksa. 9,10
Jalur-jalur anatomis ini menghasilkan suatu korulasi antar arteri koronaria dan penyediaan nutrisi otot jantung. Pada dasarnya arteri koronaria dextra memberikan darah ke atrium kanan, ventrikel kanan dan dinding inferior ventrikel kiri. Arteria sirkumpleksa sinistra memberikan darah pada atrium kiri dan dinding posteriolateral ventrikel kiri. Arteri desendens arterior kiri memberikan darah ke dinding depan ventrikel kiri yang masif. 9,10
Page | 23
Penyediaan nutrisi pada penghantar merupakan suatu korelasi kritis lain yang juga ditentukan oleh jalur-jalur anatomis. Meskipun nodus SA letaknya letaknya di atrium kanan, tetapi pada 55% individu mendapat darah dari arteri koronaria kanan, dan 45% individu mendapat darah dari suatu cabang yang berasal dari arteria sirkumpleksa kiri. Nodus AV yang dipasok oleh arteri yang melintasi kruks, yaitu dari arteri koronaria kanan pada 90% individu dan pada 10% sisanya dari arteria sirkumpleksa kiri. 9,10
Anastomosis antara cabang arteria juga ditemukan pada sirkulasi koroner. Anastomosis ini tidak berfungsi pada keadaan normal, akan tetapi mempunyai arti yang sangat penting bagi sirkulasi kolateral maupun sirkulasi alternatif untuk berfungsi daerah miokardium yang tidak mendapatkan aliran darah akibat lesi obstuktif pada jalur koroner yang normal. 9,10
Vena-vena jantung Distribusi vena koronaria pararel dengan distribusi arterianya. Sistim vena jantung mempunyai 3 bagian yaitu vena thelesia yang merupakan sistem yang terkecil, menyalurkan sebagian darah dari miokardium atrium kanan dan ventrikel kanan, vena kardiak anterior yang mempunyai fungsi mengosongkan sebagian besar isi jaringan vena ventrikel kanan langsung ke atrium kanan, sinus koronarius dan cabangnya merupakan sistimvena yang paling besar dan paling penting berfungsi menyalurkan pengembalian darah jaringan vena miokardial ke dalam atrium kanan melalui ostium sinus koronaria disamping muara vena kava inferior. 9,10
Page | 24
3.4 Enzim Jantung
Otot serat lintang terutama terdiri dari dua tipe miofilamen, yaitu filamen tebal yang mengandung miosin dan filamen tipis yang terdiri dari aktin, tropomiosin dan troponin (gambar 1). Troponin yang berlokasi pada filamen tipis dan mengatur aktivasi kalsium untuk kontraksi otot secara teratur, merupakan suatu protein kompleks yang terdiri dari 3 subunit dengan struktur dan fungsi yang berbeda, yaitu : 11,12 1) Troponin T (TnT), 2) Troponin I (TnI) 3) Troponin C (TnC).
Troponin T spesifik untuk jantung dan struktur primernya berbeda dari otot skelet isoform. Demikian pula TnI untuk otot jantung dan dapat dibedakan dari otot skelet lainnya dengan cara imunologik. Sebaiknya TnC ditemukan pada otot jantung dan rangka. 11,12
Kompleks troponin adalah suatu kelompok yang terdiri dari 3 subunit protein yang berlokasi pada filamen tipis dari apparatus kontraktil, yaitu: 11,12 1. Troponin C ( TnC), mengikat kalsium dan bertanggung jawab dalam proses pengaturan aktifasi filamen tipis selama kontraksi otot skelet dan jantung. Berat molekulnya adalah 18.000 Dalton. 2. Troponin I (TnI) dengan berat molekul 24.000 Dalton merupakan subunit penghambat yang mencegah kontraksi otot tanpa adanya kalsium dan troponin. 3. Troponin T (TnT) berat molekulnya 37.000 Dalton bertanggung jawab dalam ikatan kompleks troponin terhadap tropomiosin. Troponin T kardiak, suatu polipeptida yang berlokasi pada filamen tipis merupakan protein kontraktil regular, paa orang sehat TnT tidak dapat Page | 25
dideteksi atau terdeteksi dalam kadar yang sangat rendah, tetapi terdapat dalam sitoplasma miosit jantung sebanyak 6% dan dalam bentuk ikatan sebanyak 94%. Troponin T lokasinya intraseluler, terikat pada kompleks troponin dan untaian molekul tropomision. Kompleks troponin merupakan suatu protein yang mengatur interaksi aktin dan miosin bersama-sama dengan kadar kalsium intra seluler. Pada otot jantung manusia, diperkirakan 6% dari total TnT miokardial ditemukan sebagai larutan pada sitoplasmik ( fraksi bebas), yang mungkin berfungsi sebagai prekursor untuk sintesis kompleks troponin. TnT yang larut dalam cairan sitosol akan mencapai sirkulasi darah dengan cepat bila terjadi kerusakan miokard, sedangkan TnT yang terikat secara struktural sirkulasi darah lebih lambat karena harus memisahkan lebih dahulu ( degradasi proteolitik) dari jaringan kontraktil. Karena pelepasan TnT terjadi dalam 2 tahap, maka perubahan kadar TnT serum pada IMA mempunyai 2 puncak (bifasik). 11,12 Puncak pertama disebabkan oleh pelepasan TnT dari cairan sitosol dan puncak kedua karena pelepasan TnT yang terikat secara struktural. Sehingga pada kasus IMA, TnT kardiak akan masuk lebih dini kedalam sirkulasi darah dari pada CK-MB sehingga dalam waktu singkat kadarnya dalam darah sudah dapat diukur, sedangkan puncak kedua pelepasan TnT ini berlangsung lebih lama dibanding dengan CK-MB, sehingga disebut jendela diagnostik yang lebih besar dibanding dengan petanda jantung lainnya. 11,12
Tampaknya pelepasan troponin T beberapa jam setelah infark miokard adalah berasal dari sitoplasma, sehingga akan mencapai sirkulasi darah dengan cepat. Sedangkan pelepasan yang berkepanjangan akibat dari kerusakan struktur apparatus, sehingga untuk mencapai sirkulasi darah lebih lambat karena harus memisahkan lebih dahulu ( degradasi proteolitik) dari jaringan kontraktil. troponin T kardiak terdeteksi setelah 3-4 jam Page | 26
sesudah kerusakan miokard dan masih tinggi dalam serum selama 1-2 minggu. 11,12
Dilaporkan troponin T merupakan pemeriksaan yang sangat bermanfaat terutama bila penderita IMA yang disertai dengan kerusakan otot skelet. Pelepasan troponin T sitolitik juga sensitif terhadap perubahan perfusi arteri koroner dan dapat digunakan dalam menilai keberhasilan terapi reperfusi. TnT kardiak merupakan protein spesifik miokard dan dapat dibedakan dari isoformnya yang terdapat pada otot lurik dengan teknik imunologi.Oleh karena itu TnT kardiak dapat digunakan untuk mendeteksi adanya nekrosis miokard pada keadaan dimana terdapat peningkatan CK non kardiak paa cedera lurik. 11,12
Kerusakan miokardium dikenali keberadaanya antara lain dengan menggunakan test enzim jantung, seperti: kreatin-kinase (CK), kreatin- kinase MB (CKMB) dan laktat dehidrogenase (LDH). Berbagai penelitian penggunaan test kadar serum Troponin T (cTnT) dalam mengenali kerusakan miokardium akhir-akhir ini telah dipublikasikan. cTnT adalah struktur protein serabut otot serat melintang yang merupakan subunit troponin yang penting, terdiri dari dua miofilamen. Yaitu filamen tebal terdiri dari miosin, dan filamen tipis terdiri dari aktin, tropomiosin dan troponin. Kompleks troponin yang terdiri atas: troponin T, troponin I, dan troponin C. cTnT merupakan fragmen ikatan tropomiosin. cTnT ditemukan di otot jantung dan otot skelet, kadar serum protein ini meningkat di penderita IMA segera setelah 3 sampai 4 jam mulai serangan nyeri dada dan menetap sampai 1 sampai 2 minggu. 11,12
Page | 27
Bila penderita yang tidak disertai perubahan EKG yang karakteristik ditemui cTnT positif, hal tersebut merupakan risiko serius yang terjadi dan terkait koroner. Dengan demikian cTnT dapat digunakan sebagai kriteria dalam menentukan keputusan terapi. 11,12 Enzim jantung antara lain: CK dan CK-MB biasanya mulai meningkat 6 sampai 10 jam setelah kerusakan sel miokardium. Puncaknya 14 sampai 36 jam dan kembali normal setelah 48 sampai 72 jam. Di samping CK, CK-MB, aktivitas LDH muncul dan turun lebih lambat melampaui kadar normal dalam 36 sampai 48 jam setelah serangan IMA, yang mencapai puncaknya 4 sampai 7 hari dan kembali normal 814 hari setelah infark. Pengidentifikasian penderita nyeri dada yang diduga IMA atau minor myocardial damage (MMD) masih merupakan masalah sehari-hari. Perbedaan antara MMD dan sindroma non kardio juga masih merupakan masalah yang tentunya berdampak pada siasat pengobatan untuk masing- masing penderita. 11,12
Pengujian yang digunakan saat ini dengan mengukur enzim jantung seperti yang disebut di atas, pada sejumlah kasus masih membuat diagnosis yang tidak jelas. Penderita masuk RS (Gawat darurat) dengan nyeri dada kadang sudah disertai dengan komplikasi, sehingga awal kerusakan miokardium tidak diketahui. Gabungan petanda IMA misalnya CK-MB dan Troponin T adalah yang paling efektif bila awal kerusakan miokardium tidak diketahui. 11,12
Menurut American Collage of Cardiology (ACC) kriteria untuk IMA ialah terdapat peningkatan nilai enzim jantung (CK-MB) atau troponin I atau Troponin T dengan gejala dan adanya perubahan EKG yang diduga iskemia. Kriteria World Health Organization (WHO) diagnosis IMA dapat ditentukan antara lain dengan: 2 dari 3 kriteria yang harus dipenuhi, yaitu riwayat nyeri Page | 28
dada dan penjalarannya yang berkepanjangan (lebih dari 30 menit), perubahan EKG, serta peningkatan aktivitas enzim jantung. 11,12
Macam-macam enzim jantung :
CK MB Enzim CK-MB dalam keadaan normal ditemukan di dalam otot jantung dan dilepaskan ke dalam darah jika terjadi kerusakan jantung. Peningkatan kadar enzim ini akan tampak dalam waktu 6 jam setelah serangan jantung dan menetap selama 36-48 jam. Kadar enzim ini biasanya diperiksa pada saat penderita masuk rumah sakit dan setiap 6-8 jam selama 24 jam berikutnya. 11,12
Myoglobin Pemeriksaan mioglobin digunakan pada saat terjadi dugaan serangan jantung dan untuk perkiraan reperfusi koroner pasca trombolisis. Merupakan protein otot yang dikeluarkan pada saat adanya kerusakan oleh sel otot jantung dan oto rangka. Secara imunologi, tidak ada perbedaan antara protein dari otot jantung dan otot rangka. Myoglobin tidak seperti Troponin T, karena kurang spesifik. Tetapi tetap penting untuk memeriksa Myoglobin juga akan bervariasi berdasarkan latar belakang penyakit dari pasien yang dapat ditemui pada pemeriksaan jantung lainnya. 11,12 Bila dilihat bila tidak ada kerusakan otot rangka atau factor kerusakan ginjal hampir tidak ada, maka dapat dipastikan adanya akerusakan otot jantung. Myokard infark dapat diabaikan bila hasil pemeriksaan mioglobin selama 6 sampai 10 jam setelah kejadian. Myoglobin mulai dikeluarkan dalam darah setelah 2 sampai 3 jam setelah adanya kerusakan otot jantung. Pembacaan yang dapat dilakaukan oleh Cardiac M adalah mulai 2 sampai 12 jam. 11,12
Page | 29
proBNP proBNP digunakan sebai alat Bantu diagnosa pasien yang diduga mengalami gagal jantung kongestif, pada monitoring pasien dengan difungsi ventrikel kiri terkompensasi, serta untuk stratifikasi risiko pasien dengan ssindrom koroner akut. 11,12
Page | 30
Daftar Pustaka
1. Hanafiah,Asikin, Aulia Sani,Barita Sobu Sitompul,dkk. Anatomi Jantung dan Pembuluh Darah.Lily Ismudiati Rilantono, Faisal Baraas, Santoso Karo Karo, dan Poppy Surwianti Roebiono.Buku Ajar Kardiologi. Jakarta: Fakultas Kedokteran Indonesia.1996;7- 13. 2. Anatomi Jantung. Diunduh dari http://jantung.klikdokter.com/subpage.php?id=1&sub=66, 23 May 2010 3. Sistem Kardiovaskuler. Diunduh dari http://yoyoke.web.ugm.ac.id/download/farmakologi.pdf, 23 May 2010 4. Junqueira,Luiz Carlos dan Jose Carneiro.Otot Jantung.dr.Frans Dany(eds).Histologi Dasar Teks dan Atlas edisi 10.Jakarta: EGC.2007.196-197. 5. Majid, Abdul.Anatomi Jantung dan pembuluh darah, Sistem Kardiovaskuler secara Umum, Denyut Jantung dan Aktifitas Listrik Jantung, dan Jantung sebagai Pompa. Fisiologi Kardiovaskular. Medan; Bagian Fisiologi Fakultas Kedokteran USU.2005; 7 -16. 6. Sherwood, Fisiologi jantung. Fisiologi Manusia dari Sel ke Sistem. Jakarta :EGC.2001;257 - 283. 7. Ganong, W. 2001. Buku Ajar Fisiologi Kedokteran. Edisi 17. EGC. Jakarta 8. Guyton, A & Hall, J. 2002. Buku Ajar Fisiologi Kedokteran. Edisi 9. EGC. Jakarta 9. Masud, Ibnu.1989. Dasar-Dasar Fisiologi Kardiovaskuler. Penerbit Buku Kedokteran EGC. Jakarta
Page | 31
10. Fisiologi Aliran Darah Jantung. http://webcache.googleusercontent.com/search?q=cache:OMUqUa7SE ZUJ:blog.ilmukeperawatan.com/fisiologi-aliran-darah- jantung.html+fisiologi+jantung&cd=3&hl=id&ct=clnk&gl=id&client=fir efox-a, Diunduh 23 May 2010 11. Cardiac Biomarkers. Dalam Merican Association For Clinical Chemistry, (2007). 12. Colburn Wa. Optimizing The Use Of Biomarkers, Surrogate Endpoints, And Clinical Endpoints For More Efficient Drug Development. J Clin Pharmacol. (2000); 40: 14191427