Drug interaction at the renal

level
By : Ani Andriani
Bagaimana peranan ginjal dalam
mengeliminasi obat?
Role of the kidney in drug elimination

Fungsi ginjal
Untuk menyaring darah
mengatur komposisi cairan,
mineral dan keasaman
tubuh
Membuang material asing
dan metabolitnya dari
dalam tubuh
Mekanisme eliminasi
oleh ginjal?
3 mekanisme ginjal
Filtrasi glomerulus
Tubular secretion
Tubular reabsorpsion
Role of the kidney in drug elimination
Eliminasi obat dari dalam tubuh
Mempertahankan kadar
obat dalam tubuh
Filtrasi glomerolus
Obat-obat yang berikatan dengan protein
plasma tidak difiltrasi obat dalam bentuk
bebas difiltrasi.
Kecepatan eliminasi ginjal tergantung pada
fraksi obat bebas dalam plasma (fu)
Clearence renal (CLR) = fu x GFR
jika semua obat hanya terdapat dalam bentuk
bebas fu = 1 CLR ~ GFR

Role of the kidney in drug elimination
Tubular reabsorpsion
Sebagaian besar obat yang telah difiltrasi akan
direabsorpsi kembali oleh tubulus proximal lewat difusi
pasif zat-zat yang lipofilik dan berada dalam bentuk tak
terion
Molekul polar dan zat2 dengan BM direabsorpsi
Perubahan pH mempengaruhi bentuk molekul obat /
terion atau tidak mempengaruhi ekskresi obat lewat
ginjal
Obat2 terion terlarut >> pH urin mendekati pKa obat

Role of the kidney in drug elimination
Active reabsorption is associated with properties
associated with other active carrier-mediated
processed :
requires energy,
transport is againts an electrochemical gradient,
saturable,
stereospecific,
competitif in nature
Role of the kidney in drug elimination
Tubular secretion
Dipengaruhi oleh kompetisi obat pada sistem transport
mempengaruhi efek farmakologi
c/ interaksi probenesid vs penisilin konsentrasi
penisilin dalam plasma toksisitas
Proses transport anion dan kation berlangsung dalam
tubulus proximal.
Ikatan obat-protein ekskresi dengan volume
distribusi obat fraksi obat yg dieliminasi
Transport kation berperan dalam sekresi obat2 basa
lemah terionisasi pada pH fisiologis


Role of the kidney in drug elimination
Carrier-mediated uptake
at the basolateral
membrane againts an
electrochemical gradient
Intracellular
sequestration of cation
Exit of the cation by
cation-proton exchange
Role of the kidney in drug elimination
Tahapan proses transport kation
Interaksi obat terjadi pada transport kation dan anion
c/ cephalexin
Metabolisme obat pada ginjal
Sebagian besar berperan dalam metabolisme
fase 2 (glukoronidasi, sulfatasi & glisinasi) & fase
1 (CYP 3A4 & CYP 9) polaritas obat
sekresi dalam bentuk urin
Role of the kidney in drug elimination
P- Glycoprotein efflux
P- Glycoprotein ikatan antara membran &
transporter
Berperan dalam transfer obat dan zat2 lainnya dari
dalam sel, dalam ginjal ditemukan di tubulus
proksimal
Beberapa obat dapat berinteraksi dengan p-
glycoprotein klirens di ginjal toksisitas
c/ cyclosporin
Role of the kidney in drug elimination
Total klirens ginjal merupakan penjumlahan dari semua
mekanisme eliminasi pada ginjal yaitu GFR (Kecepatan
Filtrasi Glomerolus), reabsorbsi,dan sekresi.
Klirens ginjal sering digunakan untuk menentukan
mekanisme eliminasi ginjal. Jika Klirens mendekati GFR
maka filtrasi merupakan mekanisme predominan. Jika
pembersihan ginjal (klirens) kurang dari GFR maka
reabsorpsi predominan dalam mekanisme .
Jika klirens ginjal lebih besar dari GFR maka sekresi
menjadi predominan dalam mekanisme. Walaupun
begitu, klirens dari ginjal merupakan jumlah dari
semua mekanisme eliminasi.
The kinetics of renal clearence and potential
mecanism of renal drug-drug interactions
Interaksi obat dengan ginjal yang paling sering ditemui
adalah kasus di mana obat bertindak sebagai inhibitor
kompetitif . Inhibitor kompetitif akan mengurangi laju
ekskresi ginjal.
Tipe interaksi yang lain namun jarang ditemui yaitu
inhibitor non kompetitif , dimana kompetitor tidak
mempengaruhi kombinasi dari obat dengan
transporter tapi hanya berefek pada kecepatan
maksimal laju transport obat.
Contoh: penghambatan reuptake natrium aktif oleh
glikosida jantung dan penghambatan sekresi tubular
asam salicyluric oleh inhibitor berupa probenesid.

5 mekanisme potensial yang memiliki kemampuan untuk mengubah
laju eliminasi ginjal dan mempengaruhi Konsentrasi plasma dalam
keadaan steady-state:
1. Perubahan fraksi tak terikat dalam plasma, sehingga terjadi
perubahan dalam laju filtrasi glomerulus.
2. Perubahan sekresi tubular melalui mekanisme kompetitif atau non-
kompetitif, yang menurunkan laju eliminasi ginjal.
3. Perubahan dalam laju reabsorpsi pasif melalui manipulasi pH
plasma dan atau pH urine, sehingga terjadi peningkatan atau
penurunan laju eliminasi ginjal.
4. Perubahan dalam laju reabsorpsi tubular aktif, melalui mekanisme
kompetitif atau non-kompetitif, mengakibatkan peningkatan laju
eliminasi ginjal.
5. Penghambatan metabolisme obat pada ginjal, yang mungkin atau
mungkin tidak mengubah laju ekskresi.

Mekanisme Potensial dari Interaksi Obat dengan Ginjal
Mekanisme perubahan ekskresi renal dipengaruhi
oleh banyak faktor yaitu aliran darah ke renal,
fraksi obat yang tidak terikat plasma, konstanta
michaelis-menten untuk transpor, dan
persentase klirens renal yang dapat berpengaruh
pada klirens total.
Adanya prinsip farmakokinetik digunakan untuk
memprediksi tingkat interaksi dan perubahan
konsentrasi obat dalam plasma yang terlihat
dengan adanya tidaknya penghambat pada
keadaan steady state


3. Akibat Klirens Renal non linear terhadap
konsentrasi obat dalam plasma
Kesimpulannya, mekanisme independen dari
interaksi obat berdasarkan prinsip
farmakokinetika dasar digunakan untuk
memprediksikan Css (konsentrasi obat dalam
steady state) dan waktu untuk mencapai Css.

Impact of non linear renal clearence on plasma drugs
concentrations
In vitro models for evaluating
renal metabolism, clearance
mecanism and drug interaction
Tujuan
a. Memperoleh informasi mengenai
metabolisme renal
b. Mekanisme yang terlibat dalam klirens
renal
c. Untuk mengetahui bagaimana pengaruh
mklirens pada interaksi obat.

Kidney slices
Brush-border membrane vesicles and tubule
suspension
Isolated perfused kidney
In vitro models for evaluating renal metabolism,
Clearance mechanisms and drug interaction
Kidney slices/ Irisan Ginjal
- Untuk mengevaluasi metabolisme obat dalam ginjal
serta transportnya
- tidak mahal
- Dapat memonitor metabolisme obat dengan cepat
TEA dan PAH jadi marker dalam transport kation dan
anion dalam ginjal. Cisplatin berksecara kompetitif
menghambat uptake TEA mengindikasikan sekresi
aktif dari sistem kation. Penggunaan bersama
simetidin ternyata menurunkan klirens cisplatin
(Nelson, et al.)

Study in vivo untuk menggambarkan bagaimana
farmakokinetika obat pada manusia dengan cara
ekstrapolasi hasil study in vivo pada hewan
Parameter CLR
CLR = aX X = variabel tergantung, b = parameter
allometrik, CLR dapat diprediksi berdasarkan berat badan
Keuntungan : sebagai dasar dalam desain pengembangan
obat, biasanya menggunakan > 2 spesies yang berbeda
Kelemahan : perbedaan fisiologi pada tiap spesies/
individu, variabel kontrolnya >>, adanya inhibitor
menyebabkan penurunan klirens obat yang dijadikan
marker
In vivo models for studying renal excretion mecanism
in animals and extrapolation to human
Untuk menghindari pengaruh absorpsi obat dan first pass
metabolism dipasang 2 cateter for administration &
for sampling
Pemasangan cateter memakan waktu yg lama & butuh
anestesi pada hewan
Anestesi mempengaruhi aliran darah di ginjal
Model in vivo sulit dlm menginterpretasikan
aplikasinya jarang digunakan >> pakai uji in vitro
Hal yang perlu diperhatikan dalam uji in vivo
pemilihan animal model dalam study mekanisme
eliminasi pada manusia dan interaksi obatnya
In vivo models for studying renal excretion mecanism
in animals and extrapolation to human
1. Studies to test glomerular filtration
2. Studies to test tubular reabsorption
3. Studies to test cation secretion
4. Study to test anion secretion
5. Charasteristic of renal elimination
mechanisms for new drug entities
In vitro models for studying renal
excretion mecanisms in humans

In vivo models for studying renal excretion mecanism
in animals and extrapolation to human

General problem with screening techniques and
implications for drug development

Clinical experimental designs and issues for renal
drug interaction studies

Kesimpulan dan saran dalam pengembangan produk
Thank you ...