Anda di halaman 1dari 10

MAKALAH RADIOFARMASI

PENGEMBANGAN RADIOFARMASI
18
FLT(FLOROTIMIDIN)
UNTUK DETEKSI KANKER BERDASARKAN PADA
METABOLISME DNA











Disusun oleh :
TULUS ANDRIAN NUR HIDAYAT
(1041111164)

PROGRAM SI FARMASI
SEKOLAH TINGGI ILMU FARMASI
YAYASAN PHARMASI
SEMARANG
2013/2014

BAB I
PENDAHULUAN

Penyakit kanker adalah penyakit mematikan yang dapat menyerang siapapun, menurut
catatan dari Kementerian Kesehatan RI penderita kanker setiap tahunnya diperkirakan
mencapai 200.000 penderita baru.
Pusat Radioisotop dan Radiofarmaka PRR-BATAN sejak tahun 2004 telah
mengembangkan radiofarmaka PET 2- (
18
F) Florodeoksiglukosa atau
18
FDG untuk deteksi
tumor/kanker berdasar pada metabolisme glukosa di dalam tubuh.
Di Indonesia era PET dimulai pada tahun 2010 oleh sebuah Rumah Sakit swasta di
Jakarta yang memiliki kamera PET lengkap dengan mesin siklotron dan alat modul sintesa
otomatik untuk proses
18
FDG dan hingga kini sudah ada tiga buah Rumah Sakit yang
dilengkapi dengan fasilitas tersebut.
3' - deoksi-3'- [F-18] fluorothymidine/[F-18], FLT merupakan analog struktural dari
konstituen DNA, timidin, yang masuk sel berkembang biak dan terfosforilasi oleh kinase
timidin manusia 1, yang diatur selama sel siklus. Substitusi 3' mencegah penggabungan lebih
lanjut ke replikasi DNA, dan sekarang ionik [F-18] FLT-MP terjebak di dalam sel
berkembang biak. [F-18] meluruh dengan emisi positron.
Positron Emission Tomography
Positron emission tomography (PET) adalah teknik pencitraan tomografi kuantitatif
yang menghasilkan gambar penampang yang merupakan gabungan dari elemen volume
(voxel) . Dalam gambar PET, intensitas sinyal di setiap voxel tergantung pada konsentrasi
radionuklida dalam jaringan target (misalnya, organ, tumor) volume. Untuk memperoleh data
pencitraan PET, pasien ditempatkan dalam array detektor melingkar.
Pasien akan menjalani dua komponen terpisah untuk prosedur pencitraan PET khas .
Salah satu komponen adalah scan transmisi melalui sumber batang germanium atau, baru-
baru ini, oleh CT imaging (dalam kasus PET-CT) atas bidang -of-view yang menarik
(khususnya tumor atau sebagian dari tubuh dengan seluruh tubuh PET/PET-CT imaging).
Komponen kedua dari penelitian ini adalah scan emisi yang dapat menjadi akuisisi
pencitraan dinamis di wilayah tertentu yang menarik atau beberapa akuisisi seluruh tubuh.
Penelitian PET khas memakan waktu sekitar 20 menit sampai 2 jam untuk melakukan,
tergantung pada sifat dari akuisisi dan area tubuh yang dicitrakan.
Pasien sering disiapkan dengan berpuasa selama 4-6 jam. Setelah [F-18] FLT tracer
(sekitar 5 mCi) disuntikkan, pencitraan dapat dimulai segera untuk studi penuh kuantitatif
lebih satu area tubuh, atau pencitraan dapat dilakukan setelah periode penyerapan sekitar 60-
90 menit jika seluruh tubuh pencitraan semi- kuantitatif sedang dilakukan.
Meskipun [F-18] studi FLT dirancang untuk mengkarakterisasi FLT sebagai pelacak
dari proliferasi sel dalam tumor primer, perbandingan [F-18] FLT gambar dengan pencitraan
klinis lain, dan dengan pementasan bedah, juga akan memberikan data tentang [F-18]
kemampuan FLT untuk menggambarkan proliferasi tumor regional dan metastasis distal.

























BAB II
PEMBAHASAN

3'-deoksi-3'-[F-18]fluorothymidine: [F-18]FLT(MW 243) adalah analog struktural
dari konstituen DNA, timidin. Ini adalah agen pencitraan radiolabeled yang telah diusulkan
untuk menyelidiki proliferasi sel dengan tomografi emisi positron (PET). Karena FLT tidak
dimasukkan ke dalam DNA, karena fosforilasi oleh kinase timidin, (bagian dari jalur
proliferasi) FLT - monophosphate (FLT-MP) yang terperangkap di dalam sel. Dengan
demikian, ia memiliki potensi untuk memfasilitasi pencitraan berkembang biak tumor
sebanding dengan tingkat sintesis DNA. Studi klinis dan non klinis mendukung penggunaan
FLT sebagai probe pencitraan untuk mengukur proliferasi sel dengan tomografi emisi
positron (PET). Oleh karena itu, FLT diusulkan sebagai probe pencitraan radiolabeled untuk
mengukur proliferasi sel pada tumor ganas dengan PET.
CHEMICAL STRUCTURE
Produk radiofarmaka, [F-18] FLT adalah satu-satunya bahan aktif dan dilarutkan
dalam larutan 10 mL dari 92% 0,01 M buffer fosfat saline (PBS): 8% etanol (v: v). Larutan
obat disimpan pada suhu kamar dalam butil septum abu-abu disegel, steril, kaca bebas
pirogen vial dengan waktu berakhirnya 8 jam. Dosis injeksi [F-18] FLT untuk kebanyakan
studi akan sekitar 175 MBq (5 mCi) pada saat injeksi. Dalam dosis [F-18] FLT hanya
sebagian kecil dari molekul FLT bersifat radioaktif. Jumlah obat yang disuntikkan adalah
0,61 mg / mL ( 2,5 nmol / mL) dari FLT. [F-18] FLT diberikan kepada subyek melalui
suntikan intravena 10 mL.
Tidak ada bukti bahwa molekul FLT non radioactive dan radioaktif menampilkan
perilaku biokimia yang berbeda.


Obat ini terdiri dari sejumlah kecil [F-18] FLT yang diberi label dengan radioaktif F-
18 pada 3'- posisi pada cincin gula dengan aktivitas spesifik atas 200 Ci / mmol pada saat
injeksi, sebagai meyakinkan dengan spesifikasi gabungan < 0.61 mg, 10 mL per dosis dan
5 mCi dosis. Produk radiofarmaka, [F-18] FLT adalah satu-satunya bahan aktif dan
dilarutkan dalam larutan 10 mL dari 92% 0,01 M buffer fosfat saline (PBS): 8% etanol (v:
v). [F-18] FLT diberikan kepada subyek melalui suntikan intravena ( 10 mL).
PHARMACOLOGY
Farmakologi FLT didasarkan pada aksinya sebagai inhibitor sintesis DNA.
Metabolisme intraseluler FLT menghasilkan nukleotida yang menghambat polimerase DNA
endogen karena mereka tidak memiliki substituen 3'-hidroksil . Hal ini menyebabkan
pemutusan rantai prematur sintesis DNA. Properti ini biokimia dapat menjelaskan terkemuka
hematologi dan toksisitas hati FLT dalam studi pengobatan . Tracer study yang diusulkan
PET menggunakan sekitar 6 mg dosis tunggal [F-18] FLT secara signifikan lebih rendah
daripada lisan 0,125 mg/kg atau 2 mg/hari multi-dosis yang digunakan dalam studi manusia.
Farmakologi FLT sejajar bahwa dari resep HIV - antivirus azidothymidine obat yang banyak
digunakan (AZT). Kedua FLT dan AZT adalah analog 3' - deoxythymidine yang bertindak
sebagai inhibitor sintesis DNA dan dibersihkan dari tubuh dengan cara yang sama. Meskipun
FLT secara signifikan lebih sitotoksik daripada AZT dalam baris sel uji pada tingkat yang
sebanding paparan, ini bukan faktor ketika [F-18] FLT paparan terbatas pada persyaratan
pencitraan PET microdose khas. Ambilan FLT dan timidin lebih besar daripada AZT.
Transportasi FLT dan timidin melintasi membran sel terjadi melalui transpor aktif dan difusi
pasif.
TOXICOLOGY AND SAFETY
MECHANISM OF ACTION FOR TOXICITY
Metabolisme intraseluler FLT menghasilkan fosfat nukleotida yang menghambat
polimerase DNA endogen dan prematur dapat rantai mengakhiri DNA. Properti ini biokimia
dapat menjelaskan terkemuka hematologi dan toksisitas hati FLT ketika dosis pada dosis
tinggi dalam studi pengobatan. Tracer study yang diusulkan PET menggunakan sekitar 6 mg
dosis tunggal [F-18] FLT seribu kali lipat lebih rendah dari lisan 0,125 mg/kg multi-dosis
yang digunakan dalam studi manusia.
ADVERSE EVENTS AND MONITORING FOR TOXICITY
Seperti dibahas di atas, mekanisme kerja toksisitas FLT itu pada tingkat dosis
terapeutik didasarkan pada penghambatan sintesis DNA. Jumlah paparan agen radiolabeled
untuk pencitraan PET, akan ada beberapa ribu kali lebih rendah dari paparan di mana
toksisitas telah diamati pada manusia. Namun demikian, seperti halnya dengan semua obat
yang diteliti, pasien yang menerima FLT harus diamati untuk efek samping, dan segera
diobati harus efek samping terjadi.
Dalam studi dosis Flexner HIV terapi neuropati perifer ringan terjadi pada 2 dari 15
mata pelajaran di 50 ng-h/mL, tetapi tidak membatasi dosis. Dalam studi Katlama, tidak ada
efek samping serius yang diamati. Empat pasien mengalami kelelahan, tiga mengalami
kerugian nafsu makan, dua kelas 1 dan kelas 2 salah satu peningkatan transaminase dan satu
penurunan hemoglobin. Dalam sebuah studi, pasien HIV NRTI double-blind placebo-
controlled kursus empat minggu dari 2 mg/hari FLT secara signifikan mengurangi viral load
mereka dan tidak menunjukkan tanda-tanda signifikan toksisitas.
Dalam mempertimbangkan dampak negatif yang mungkin cukup diantisipasi,
berdasarkan bukti yang tersedia untuk [F-18]FLT digunakan dalam pencitraan, sangat
penting untuk dicatat bahwa untuk studi pencitraan tunggal, pada aktivitas spesifik minimum
yang diijinkan oleh spesifikasi keseluruhan, dosis untuk pasien yang menerima 5,0 mCi
akan sesuai dengan massa FLT disuntikkan dari 25 nmoles. Ini adalah 10.000 kali lebih kecil
dari dosis kumulatif dari 56 mg, dan 300 kali lebih rendah dari 2 mg sehari dosis FLT
digunakan dalam studi pasien terapi terbaru.
Berdasarkan data tersebut, administrasi total 10-15 mCi dari [F - 18]FLT selama
beberapa titik waktu pencitraan yang diperlukan untuk menilai efek dari intervensi terapeutik
(baseline dan biasanya dua titik waktu selama terapi) kepada manusia menimbulkan risiko
minimal untuk efek yang merugikan. Oleh karena itu, profil risiko [F-18]FLT digunakan
seperti yang dijelaskan dalam Brosur ini Investigator terdiri dari reaksi alergi/anafilaksis,
yang tampaknya sangat tidak mungkin, dan risiko yang akan dikaitkan dengan IV klinis
infus/injeksi .
SAFETY AND TOXICITY OF OTHER COMPONENTS OF FINAL [F-18]FLT DRUG PRODUCT
[F-18] FLT dimurnikan dengan HPLC menggunakan eluen dari 8 % etanol. Dosis
maksimum adalah 10 mL dari 8 % etanol, atau maksimal 0,8 mL etanol, kurang dari 5 % dari
jumlah etanol dalam satu bir. Dalam Registry Efek Beracun Bahan-bahan Kimia (RTECS),
yang LDLo diberikan sebagai 1,4 g/kg secara oral untuk memproduksi tidur, sakit kepala,
mual dan muntah. Etanol juga telah diberikan secara intravena kepada perempuan mengalami
persalinan prematur (8 g/kg) tanpa menghasilkan efek samping abadi. Berdasarkan laporan
tersebut, etanol tidak akan menimbulkan bahaya toksisitas dalam penelitian ini.
Komponen lain dari solusi produk akhir adalah air steril untuk injeksi, garam, dan
0,01 M fosfat, semua United States Pharmacopeia (USP) grade. Ini semua tidak beracun pada
konsentrasi di obat akhir. Produk akhir adalah pada pH 7 dan volume injeksi terakhir adalah
10 mL.
[F-18]FLT PREVIOUS HUMAN EXPERIENCE
Studi awal menggunakan [F-18]FLT untuk pencitraan subyek manusia telah
diterbitkan. [F-18]FLT telah dipelajari untuk pencitraan di Jerman dan di Amerika Serikat
(misalnya, UCLA, University of Washington di Seattle, Wayne State University). Protokol
pencitraan yang digunakan di Jerman dan Amerika Serikat telah pra-disetujui oleh komite
yang mengatur masing-masing dan dilakukan di bawah radioaktif Komite Penelitian Obat
(RDRC). Pasien menerima 1,4-11 mCi dari [F-18]FLT. Beberapa hasil pencitraan telah
dipublikasikan. Yang paling pengalaman di Amerika Serikat dengan agen pencitraan adalah
dari kelompok di Seattle di mana banyak penelitian pasien telah dilakukan pada pasien
dengan kanker paru-paru dan dalam beberapa dengan tumor otak primer. Gambar-gambar
menunjukkan kelayakan dan kebaikan pencitraan tumor dengan [F-18]FLT. [F-18]FLT PET
menunjukkan peningkatan serapan pada lesi tumor di luar hati atau sumsum tulang (nilai
serapan standar [SUV] 4-7), yang digambarkan dari jaringan sekitarnya (SUV 0,5-2).






















BAB III
KESIMPULAN DAN SARAN


Kesimpulan
[F-18] FLT merupakan radioisotop turunan dari timidin, [F-18] FLT menunjukkan
kelayakan dan kebaikan pencitraan tumor di luar hati atau sumsum tulang (nilai serapan
standar [SUV] 4-7), yang digambarkan dari jaringan sekitarnya (SUV 0,5-2). [F-18] FLT
juga dapat mengurangi viral load pada kasus HIV NRTI.

Saran
Penulis mengharapkan kepada pembaca agar dapat memberi kritikan membangun
yang dapat memotivasi saya untuk dapat menyusun makalah yang lebih baik dan sistematis.















DAFTAR PUSTAKA

Anonym. Investigators Brochure for 3'-deoxy-3'-[F-18] fluorothymidine: [F-18]FLT; An
Investigational Positron Emission Tomography (PET) radiopharmaceutical for
injection intended for use as an in vivo diagnostic for imaging active cellular
proliferation of malignant tumors.
Bading, J.R., & Shields, A.F. (2008). Imaging of cell proliferation: Status and prospects.
Journal of Nuclear Medicine, 49, No. 6 suppl., 64-80s.
Been, L.B., Elsinga, P.H, de Vries, J., Cobben, D.C.P., Jager, P.L., Hoekstra, H.J., &
Suurmeijer, A.J.H. (2006). Positron emission tomography in patients with breast
cancer using (18)F-3'-deoxy-3'-fluoro-l-thymidine ((18)F-FLT)-a pilot study.
European Journal of Surgical Oncology, 32(1), 39-43.
Buchmann, I., Neumaier, B., Schreckenberger, M., & Reske, S. (2004). [18F]3-Deoxy-3-
fluorothymidine-PET in NHL patients: Whole-body biodistribution and imaging of
lymphoma manifestations-a pilot study. Cancer Biotherapy &
Radiopharmaceuticals , 19(4), 436-442.
Buck, A.K., Schirrmeister, H., Hetzel, M., von der Heide, M., Halter, G., Glatting, G.;
Neumaier, B. (2002). 3-deox-3-[18F] fluorothymidine-positron emission
tomography for noninvasive assessment of proliferation in pulmonary nodules.
Cancer Research, 62(12), 3331-3334.
Center for Drug Evaluation and Research. Ammonul Injection, NDA 20-645, Product
Labeling, Approved 2/17/2005.