Pendahuluan Kanker sel gagal mengatur multiplikasi dan fungsi homeostasis: Pertumbuhan >> , Gangguan diferensiasi Invasif, metastatik Hereditas bawaan Pergeseran metabolisme Antikanker menghambat / menghancurkan sel pd fase proliferasi Idealnya toksisitas selektif hanya menghancur sel kanker tanpa merusak sel normal Siklus sel kanker S (fase sintesis) G 1 (fase pascamitosis) G 0 (fase istirahat) M (fase mitosis) G 2 (fase pramitosis) Replikasi DNA Tetrapoid, DNA>>, RNA & protein + RNA & protein <<, sel membelah 2 sel proliferasi Msh potensial berproliferasi Klonogenik, sel induk (stem cell) Jumlah sel kanker ++ Prophase prometaphase metaphase anaphase - telophase Klasifikasi Terapi kanker Kemoterapi klasik Alkilator Siklofosfamid, cisplatin Antimetabolit Metotreksat, merkaptopurin, fluorouracil Antibiotik Doxorubicin, bleomisin, daktinomisin, mitomisin Alkaloid Vinkristin, vinblastin, etoposid, panclitaxel Hormonal Estrogen, progesteron, androgen, anti estrogen, antiandrogen, prednison Terapi target: Antibodi monoklonal alemtuzumab, transtuzumab Small molecule inhibitors Penghambat tirosin kinase: imatinib, gefitinib Modulator respon biologik tubuh interferon alfa, interleukin-2, Kemoterapi Klasik Mekanisme Kerja Agen Alkilating Obat punya tipe yg sama Pembentukan ion karbonium (alkil) atau kompleks lain yg sangat reaktif Hambat replikasi sel pembentukan ikatan kovalen dg basa DNA mencegah penguraian DNA untuk replikasi Alkilasi protein dan enzim fungsi sel terganggu Mekanisme resistensi: Peningkatan kemampuan DNA repair Penurunan permeabilitas sel thdp alkilator Peningkatan produksi glutation alkilator non aktif Mekanisme Kerja Antimetabolik Metabolisme purin dan pirimidin lebih tinggi pd sel kanker dari sel normal Antimetabolik Menyerupai struktur konstituen metabolik normal seperti purin, pirimidin, asam folat Antagonis pirimidin : 5-Fluorourasil hambat timidilat sintetase hambat sintesis DNA Antagonis purin : merkaptopurin hambat biosintesis purin hambat sintesis RNA, CoA, ATP dan DNA Antagonis folat : Metotreksat hambat dihidrofolat reduktase, kofaktor penting pd sintesis protein
Mekanisme Kerja Alkaloid Alkaloid vinka vinkristin, vinblastin Berikatan scr spesifik dg tubulin (komponen protein mikrotubulus) memblok polimerasasi disolusi mikrotubulus sel terhenti dalam metafase Taksan paklitaksel, dosetaksel ~ Alkaloid vinka Epipodofilotoksin etoposid, teniposid Membentuk komplek tersier atr enzim topoisomerase II & DNA ganggu penggabungan kembali DNA akumulasi potongan2 DNA sel mati Kampotesin irinotekan, topotekan Hambat topoisomerase I yg bertanggung jawab pemotongan dan penyambungan kembali rantai DNA kerusakan DNA Mekanisme Kerja Antibiotik Antrasiklin daunorubisin, doksorubisin Berinterkalasi dg DNA fungsi template dan sister chromatid terganggu untai DNA putus Aktinomisin Hambat polimerase RNA yg dependen DNA Memutuskan rantai tunggal DNA lewat enzim topoisomerase II Bleomisin Memecah DNA Akumulasi sel pd fase G2 Aberasi kromoson fragmentasi & translokasi kromatid
Mekanisme Kerja Antibodi monoklonal (1) Memblok proliferasi sel kanker dengan mempengaruhi molekul spesifik yg dibutuhkan utk pertumbuhan dan perkembangan sel kanker Molekul-molekul tersebut mungkin dapat dijumpai di sel normal namun sering mutasi atau over expression pd sel kanker Antibodi berikatan dgn reseptor spesifik sinyal reseptor terblok komunikasi molekuler intrasel terganggu
Mekanisme Kerja Antibodi monoklonal (2) EGFR (Epidermal Growth Factor receptor) Reseptor tirosin kinase yg bila diaktivasi oleh ikatan ligan spesifik akan memicu sinyal komunikasi yg akan memandu proliferasi, invasi atau migrasi sel Target terapi: cetuximab, panitumumab, erlotinib, gefitinib VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) Protein yang terlibat dalam angiogenesis dan terikat dgn tirosin kinase (VEGF) untuk memulai angiogenesis Tanpa vaskularisasi baru sel kanker tdk dpt tumbuh > 2- 3mm Target terapi ; bevacizumab blok angiogenesis & normalisasi vaskularisasi tumor shg memperbaiki jalur pasokan kemoterapi
Terapi Target Efek Samping (1) Kemoterapi klasik non selektif Antikanker bekerja pada sel yang sedang aktif efek sampingnya mengenai jaringan dengan proliferasi tinggi sistem hemopoetik, epitel germinativum, sistem gastrointestinal, folikel rambut dan jaringan limfosit Supresi hemopoesis lekopenia, anemia trombositopenia petunjuk penghentian terapi utk pasien yg mempunyai nilai hemopoetik normal pada awal terapi, umumnya pemulihan terjadi 2 minggu setelah obat dihentikan (kecuali nitrosurea 4-6 minggu)
Efek Samping (2) Gangguan saluran cerna anoreksia ringan, mual, muntah, diare dan stomatitis, Gangguan berat ulseratif oral dan intestinal, perforasi, diare hemoragik Lesi mukosa mulut metrotreksat, flourourasil, daktinomisin, vinblastin & antrasiklin Reaksi kulit eritem, urtikaria, erupsi makulopapular, sind Steven Johnson, Alopesia rambut tumbuh setelah pengobatan dihentikan Efek Samping (3) Antimetabolit depresi hemopoetik dan gangguan saluran cerna Antimetabolit kontraindikasi utk pasien dg gizi buruk, lekopenia berat dan trombositopenia Alkilator depresi hemopoetik irreversibel terutama bila pasien telah menerima pengobatan antikanker lain atau radiasi Sebagian besar antikanker teratogenik Efek Samping Antibodi Monoklonal (1) Kemoterapi target umumnya efek samping lebih dapat ditoleransi dg baik oleh pasien dibandingkan kemoterapi klasik beberapa reseptor juga terdapat pada sel normal (misal CD20 terdapat pd sel limfoma,leukemia & sel limfoid normal) ab monoklonal pada CD20 limfoma akan mempengaruhi fungsi imun scr keseluruhan Pembuatan antibodi membutuhkan protein: Suffix -momab (tikus), -ximab (chimeric: 65% protein manusia), - zumab (humanized : 95% protein manusia), -mumab (human: 100% protein manusia) Penggunaan protein tikus menimbulkan reaksi hipersensitifitas Protein dari manusia meminimal efek tsb Efek Samping Antibodi Monoklonal (2) ES lain : Alemtuzumab: toksisitas hematologi, infeksi oportunistik, rash Cetuximab : rash, jerawat, diare,mual, muntah Panitumumab: rash, jerawat, diare, mual,muntah, hipomagnesemia, Rituximab: limfocitopenia, reaktivasi hepatitis B, sindrom Steven Johnson Bevacizumab: hemoragik, hipertensi, tromboembolism, penyembuhan luka terhambat Siklofosfamid (1) Menyebabkan alkilasi DNA hambat sintesis dan fungsi DNA efektif utk penyk Hodgkin, limfoma non Hodgkin, neuroblastoma pd anak Paliatif utk kanker payudara, ovarium dan paru Dalam tubuh diaktifkan oleh enzim mikrosom hati, mrpkan induktor enzim mikrosom perlu penyesuaian dosis utk fenobarbital & glukokortikoid Siklofosfamid (2) Indikasi: Dosis besar: antikanker Dosis kecil: penyk autoimun: SLE, ITP, artritis rematoid, granulositosis Wegener, sindrom nefrotik Efek samping: Lekopenia berat pasien gangguan fs sumsum tulang dosis dikurang 1/3 nya Sistitis hemoragik anjurkan pasien byk minum dan sering kencing Anoreksia, mual , muntah, Amenore, stomatitis, hiperpigmentasi kulit, enterokolitis Metotreksat Hambat enz dihidrofolat reduktase hambat sintesis timidilat & purin efektif utk koriokarsinoma, korioadenoma destruens dan molahidatidosa Kombinasi dg klorambusil Ca testis, limfoma limfositik ES: Sal cerna: diare, stomatitis, hati2: enteritis hemoragik & perforasi Dosis rendah jangka panjang: sirosis & fibrosis hati (30- 40% pasien) Hitung jenis lekosit & trombosit 2x sminggu dosis disesuaikan hasil lab, jk depresi sumsum tulang berat kalsium leukovorin 3-6 mg dlm 42 jam pemberian metotreksat Kontraindikasi: ibu hamil & menyusui, gangguan sumsum tulang, hati & fungsi ginjal krn dieliminasi hanya mll ginjal Vinkristin Indikasi: leukemia limfoblastik akut, limfoma malignum, neoplasma pd anak Sering dikombinasi dg obat anti kanker lain (metotreksat-prednison, merkaptopurin) jarang mybbkan depresi hematologik dan penggunaan tunggal sering relaps ES: neuropati: refleks Achilles (-), parestesia berat, foot drop, atrofi otot
Antikanker Hormonal Ditujukan utk kanker yang dipengaruhi oleh hormonal Biasanya berupa antagonis hormon terkait Kanker payudara, endometrium Antagonis estrogen fisiologis: hidroksiprogesteron, medroksiprogesterol, megestrol, androgen Antiestrogen: selective estrogen receptor modulator (SERM) : tamoksifen Kanker prostat: Antagonis androgen: flutamid
Tamoksifen Berefek antiestrogenik di kelenjar mammae dan agonis estrogen di tulang dan endometrium Mengantagonis di reseptor jaringan Terapi ajuvan kanker payudara pada pasien yang reseptor estrogen (+) ES: mual, hot flushes, trombosis Penggunaan jangka panjang : meningkatkan risiko kanker endometrium Exemestane Exemestane penghambat enzim aromatase yang selektif & irreversibel mengurangi kadar sirkulasi estrogen pada wanita pasca menopause Tidak mempunyai aktivitas agonis estrogen Indikasi : kanker payudara pasien yang reseptor estrogen (+) terapi ajuvan sekuel setelah 2-3 tahun terapi tamoxifen metastase kanker payudara yang gagal dengan terapi antiestrogen ES : atralgia, mialgia, Dibandingkan tamoksifen lebih sedikit dalam menimbulkan : hot flashes, BB >>, tromboemboli dan kanker endometrium Flutamid Antiandrogen non steroid tidak memperlihatkan aktivitas hormon Menyebabkan regresi organ2 yg dipengaruhi androgen misal prostat & vesikula seminalis Terapi sering dikombinasikan dg GnRH Tugas baca Fluorourasil Merkaptopurin Doksorubisin Etoposid Prinsip Kemoterapi Kanker
Referensi: Farmakologi & Terapi FKUI 2007 Gerber D. Targeted therapies: a new generation of cancer treatment. Am Fam Physician. 2008;77(3):311-319 GA Walker, M Xenophontos, LC Chen, KL Cheung. Long-term efficacy and safety of exemestane in the treatment of breast cancer. Patient Preference and Adherence 2013:7 24525. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3616141/pdf/ppa-7- 245.pdf