Anda di halaman 1dari 5

Di bab sebelumnya, kami menyediakan bukti kuat bahwa resistensi insulin

sendiri merupakan calon faktor risiko untuk penyakit Alzheimer. Studi terbaru
terkait resistensi insulin dengan penyakit Alzheimer gangguan/cacat konsisten
pada functional imaging scans. Sebagai contoh, resistensi insulin (resistensi insulin
sendiri didefinisikan sebagai memiliki tingkat insulin plasma puasa yang tinggi)
pada wanita paruh baya dikaitkan dengan penurunan aktivitas di korteks prefrontal
dan daerah hipokampus, yang berhubungan dengan penurunan kinerja pada kinerja
tes neuro psikologi (Kennaetal. 2013). Penurunan metabolisme glukosa incerebral
di prefrontal , daerah temporal, dan cingulated diidentifikasi oleh fludeoxyglucose
F18 - positron emission tomography yang dicatat pada orang dewasa prediabetic
dan diabetes dibandingkan dengan orang dewasa non diabetes (Baker dkk, 2011).
Meskipun dalam penelitian eksperimental yang sederhana, karena resistensi insulin
sering tidak diidentifikasi dalam tahap awal pada saat tidak adanya kondisi terkait
kronis. Dengan demikian, di bagian berikut, bahasan selanjutnya fokus pada
peningkatan risiko demensia yang berhubungan dengan sindrom resistensi insulin
terkait.
4.1 Diabetes
Pengulangan hubungan antara insulin dan mekanisme yang terkait dengan
patologi penyakit Alzheimer telah menyebabkan beberapa hal yang merujuk kepada
penyakit Alzheimer sebagai "diabetes tipe 3" (de la Monte dan Wands, 2008).
Memang, diabetes tipe 2 memprediksi penurunan kognitif pada orang dewasa yang
lebih tua (Tilvisetal., 2004) dan menyebabkan peningkatan risiko yang signifikan
dari kedua penyakit Alzheimer dan demensia vascular (Luchsinger, 2008;
Strachanetal, 2008.). Analisis baru-baru ini menemukan bahwa 14 dari 15 studi
berbasis masyarakat melaporkan hubungan positif antara diabetes dan penyakit
Alzheimer, dengan mampu dikumpulkan resiko populasi-atribut 8%
(Tolppanenetal., 2013). Dalam prospektif, studi Rotterdam berbasis masyarakat, Ott
et al. (1996) menemukan bahwa diabetes tipe 2 secara signifikan meningkatkan
risiko untuk semua penyebab demensia dan penyakit Alzheimer, dengan risiko
yang lebih besar jelas pada orang yang diobati insulin. Hasil yang sama dilaporkan
oleh Leibson et al. (1997) dan The Religious Orders Study melaporkan penyakit
65% peningkatan risiko untuk penyakit Alzheimer di antara orang-orang dengan
diabetes 2 (Arvanitakisetal., 2004). Temuan dari Mayo Clinic Alzheimer's Disease
Patient Registry menunjukkan peningkatan prevalensi diabetes (35% vs 18% dalam
control non demensia) dan toleransi glukosa/glucose tolerance (46% vs 24%) untuk
pasien dengan penyakit Alzheimer (Janson dkk., 2004). Selanjutnya, risiko
Alzheimer dinaikkan secara independen dari demensia vaskular atau lainnya
(Maher andSchubert, 2009; Ott dkk, 1999.), Sebuah temuan yang tidak
mengherankan mengingat dari banyaknya literatur yang menghubungkan disfungsi
insulin dengan brainpathology spesifik Alzheimer (Gambar. 3).

Gambar. 3. menghirup insulin meningkatkan konsentrasi insulin pada cairan
cerebrospinal pada manusia (Born et al., 2002). Konsentrasi insulin dalam cairan
cerebrospinal sebelum dan dengan 80 menit setelah pemberian insulin intra nasal
manusia (40 antar unit nasional; garis solid, n=8) dan plasebo (garis putus-putus,
n=5) Bahan diberikan dengan alat penyemprot semprot hidung. Simbol hidung
menunjukkan waktu pemberian zat. Berarti kesalahan standar ditunjukkan. ** P
value lebih kecil dari 0,01, *P value yang lebih kecil dari 0,05
Meskipun hubungan antara penurunan kognitif dan diabetes tipe 2, studi
neuropathological baru-baru ini telah menghasilkan hasil yang agak bertentangan.
Satu studi menunjukkan bahwa pasien demensia dengan pengobatan diabetes punya
banyak plak A yang mirip dengan kontrol non - demensia, sedangkan pasien
demensia diabetes yang tidak diobati memiliki beban plak konsisten dengan pasien
dimensia tanpa diabetes ( Beeri et al, 2008). Penderita diabetes yang dirawat
dengan demensia memiliki kadar infark mikrovaskuler dan penanda anti inflamasi
untuk tingkat tidak hadir dalam penderita diabetes yang tidak diobati ( Sonnen et al,
2009). Mengingat sifat awal dari hasil-hasil dan ukuran sampel yang kecil, studi ini
harus direplikasi sebelum membuat kesimpulan. Jika didukung oleh penelitian yang
lebih besar, namun, temuan ini bisa membawa mempertanyakan dampak relatif dari
masing masing A dan penyakit mikrovaskuler dalam pengembangan gejala
dimensia klinis. Ada kemungkinan bahwa penderita diabetes yang diobati , yang
mungkin pada tahap yang lebih maju dari penyakit, mengungkapkan gejala
dimensia pada tingkat yang lebih rendah dari beban amiloid akibat kerusakan
mikrovaskuler. Studi neuropathological yang akan datang yang hati-hati memeriksa
durasi penyakit, durasi pengobatan dan dosis, dan faktor risiko vaskular bersamaan
pasti akan membantu untuk memperjelas pertanyaan-pertanyaan ini.
4.2 Dyslipidemia
Resistensi insulin dikaitkan dengan dislipidemia, dan metabolisme lipid
mungkin berhubungan dengan akumulasi A. Percobaan dengan menggunakan
hewan menunjukkan sekresi VLDL yang lebih besar dalam penyimpanan A diotak
(Burgess dkk., 2006), dan penyakit Alzheimer dikaitkan dengan tingkat
peningkatan post-prandial chylomicron dan tingkat LDL (Mamo dkk., 2008).
Dengan meningkatkan lipolisis dan asam lemak bebas dalam adiposit, resistensi
insulin menyebabkan masuknya asam lemak bebas ke hati. Hal ini menghambat
penekanan insulin dimediasi sekresi VLDL, yang sangat penting untuk mencegah
hiperlipidemia post-prandial dan untuk menjaga keseimbangan lipid optimal
(Kamagate dkk., 2008). Resistensi insulin sehingga hasil post-prandial VLDL yang
lebih tinggi dan lebih lama dan lipid lainnya, sebuah proses yang bisa mewakili
namun jalur lain dimana insulin berpotensi memperburuk proses A patologis di
otak. Meskipun temuan ini, hubungan antara kolesterol dan demensia kompleks.
Tinggi kolesterol plasma pada pertengahan hidup dikaitkan dengan tinggi tingkat
A 40 (Smith andBetteridge, 2004) dan risiko 2-3 kali lipat meningkat untuk
kemudian Alzheimer penyakit dimensia (Ansteyetal., 2008).
4.3 Gangguan pembuluh darah dan hipertensi
Disfungsi insulin secara substansial dapat berdampak ke pembuluh darah
melalui efek langsung, hiperlipidemia, dan inflamasi. Insulin memainkan peran
modulatory dalam perekrutan kapiler, vasodilatasi, dan daerah aliran darah
(Cersosimo and DeFronzo, 2006;. Schinzari et al, 2010), bertindak untuk
meningkatkan vasodilatasi dan regulasi vasokonstriksi melalui modulasi oksida
nitrat dan endothelian-1. Sebaliknya, resistensi insulin terkait penurunan oksida
nitrat dan peningkatan hasil aktivitas endotelin-1 di vasokonstriksi dan mengurangi
aliran darah. Proses ini pada gilirannya memperburuk glukosa dan disfungsi lipid.
Akibatnya, meningkatkan resistensi insulin dan disfungsi vaskular progresif bekerja
bersama dalam feed back loop negatif (Cersosimo and DeFronzo, 2006).
Lima puluh persen pasien hipertensi juga resisten insulin ( Lima et al,
2009). Hipertensi mengganggu neuron yang tergantung aliran darah (yang dikenal
sebagai hiperemia fungsional) melalui sejumlah resistensi insulin terkait proses
termasuk stres oksidatif , disregulasi mediator vasoaktif (termasuk nitrat oksida dan
endotelin-1), perubahan struktural dari pembuluh darah, dan tidak cukup
pengaturan otomatis serebral (Iadecola and Davisson, 2008). Percobaan dengan
hewan membuktikan peningkatan deposisi A dengan hipertensi, yang
menyebabkan disfungsi pembuluh darah dan mengurangi hiperemia fungsional
(Iadecola and Davisson, 2008). Dalam studi berbasis populasi, hipertensi pada usia
pertengahan adalah faktor risiko untuk penyakit Alzheimer dan dimensia vaskular,
berat otak yang lebih rendah, dan beban plak A (Kivipeltoetal,2001;
Launerdkk,2000; Ninomiyaetal, 2011; Petrovitchetal, 2000).
4.4. Obesitas
Obesitas adalah epidemic yang berkembang dan berbahaya di Amerika
Serikat dan berhubungan erat dengan disregulasi insulin; 80% dari penderita
obesitas adalah resisten insulin (Cornier dkk., 2008). Insulin biasanya menghambat
tindakan adiposit lipase, yang menurunkan pelepasan asam lemak bebas dari
jaringan adiposa. Obesitas dan resistensi insulin, bila terganggu menyebabkan
peningkatan kronis asam lemak bebas (Cornier dkk., 2008). Asam lemak bebas
terkait dengan patologi Alzheimer melalui sejumlah mekanisme potensial, termasuk
menginduksi peradangan, mempromosikan deposisi A, dan menghambat A
clearance. Asam lemak bebas yang tinggi menghambat insulin menurunkan enzim,
dimana keduanya penting bagi signaling insulin normal dan penting bagi A
clearance (Bravata etal.2004). Selanjutnya, asam lemak bebas mempromosikan
pengembangan amiloid dan tau filamen invitro (Axenetal., 2003; Brayetal, 2002.).
Asam lemak bebas juga menyebabkan peradangan, terutama melalui interaksi
dengan tumor necrosis factor - , sitokin inflamasi yang telah terlibat dalam
patogenesis Alzheimer, terutama akumulasi A pada otak ( Proiettoetal. , 1999;
Vessby et al , 2001) (Lpez et al , 2008) . Tumor necrosis factor- adalah
diekspresikan dalam jaringan adiposa hewan dan manusia obese, sedangkan
netralisasi tumor necrosis factor - meningkatkan sensitivitas insulin dan
menurunkan kadar plasma asam lemak bebas ( Piers dkk, 2002) .