Anda di halaman 1dari 38

6/2/2013

DISOLUSI DISOLUSI DISOLUSI DISOLUSI
Dhadhang Wahyu Kurniawan
LaboratoriumFarmasetika Unsoed
1
PENDAHULUAN
Uji disintegrasi, resmi dinyatakan da!am U"# sejak
tahun 1$%0, hanya berkaitan se&ara tidak
!angsung dengan ketersediaan hayati obat dan
kinerja 'roduk(
#ada tahun 1$62, diketahui bahwa untuk
6/2/2013
#ada tahun 1$62, diketahui bahwa untuk
menghasi!kan kerja )isio!ogis, obat harus ter!arut,
dan semakin disadari bahwa 'ersyaratan diso!usi
harus dimuat da!am monogra)i tab!et dan ka'su!,
yang mengandung bahan obat yang memi!iki
ke!arutan kurang dari 1* da!am medium berair(
2
PENDAHULUAN
Diso!usi +'e!e'asan obat dari bentuk sediaan,
meru'akan ha! yang sangat 'enting untuk
semua sediaan, baik yang dibuat se&ara
kon-ensiona!, bentuk sediaan 'adat 'er ora!
6/2/2013
kon-ensiona!, bentuk sediaan 'adat 'er ora!
'ada umumnya, mau'un bentuk sediaan
dengan 'e!e'asan dimodi)ikasi, dan da'at
menjadi taha' 'embatas !aju untuk absor'si
obat yang diberikan se&ara ora!(
3
KONSEP DISOLUSI
Diso!usi menga&u 'ada 'roses ketika )ase 'adat
+misa!nya tab!et atau serbuk, masuk ke da!am
)ase !arutan, se'erti air(
.ntinya, ketika obat me!arut, 'artike!/'artike! 'adat
memisah dan mo!eku! demi mo!eku! ber&am'ur
6/2/2013
memisah dan mo!eku! demi mo!eku! ber&am'ur
dengan &airan dan tam'ak menjadi bagian dari
&airan tersebut
Diso!usi obat meru'akan 'roses ketika mo!eku!
obat dibebaskan dari )ase 'adat dan masuk ke
da!am )ase !arutan(
0
KONSEP DISOLUSI
Diso!usi, se&ara )isikokimia ada!ah 'roses
dimana 1at 'adat memasuki )asa 'e!arut untuk
menghasi!kan suatu !arutan(
Diso!usi senyawa obat ada!ah 'roses mu!ti/
6/2/2013
Diso!usi senyawa obat ada!ah 'roses mu!ti/
!angkah yang me!ibatkan reaksi
heterogen/interaksi antara )asa so!ut/so!ut +1at
ter!arut/1at ter!arut, dan )asa 'e!arut/'e!arut
dan 'ada antarmuka so!ut/'e!arut(
%
2eaksi heterogen yang meru'akan 'roses
'er'indahan massa se&ara kese!uruhan da'at
dikategorikan sebagai
a, 'enghi!angan 1at ter!arut dari )asa 'adat,
b, akomodasi 1at ter!arut da!am )asa &air, dan
6/2/2013
b, akomodasi 1at ter!arut da!am )asa &air, dan
&, di)usi) dan/atau trans'or kon-ekti) 1at ter!arut
dari antarmuka 'adat/&air ke da!am )asa massa!(
3erdasarkan 'ers'ekti) bentuk sediaan,
diso!usi 1at akti) bukan meru'akan
disintegrasi bentuk sediaan( +Kramer et al(,
200%,(
6
Kore!asi in -itro 4 in -i-o meru'akan suatu
mode! matematis 'redikti) yang menje!askan
hubungan antara si)at in -itro suatu bentuk
sediaan ora! +biasanya !aju atau besar
6/2/2013
sediaan ora! +biasanya !aju atau besar
diso!usi/'e!e'asan obat, dan res'ons in -i-o
yang terkait +misa!nya, konsentrasi obat da!am
'!asma atau jum!ah obat yang diabsor'si,
5
#o!a 'e!e'asan dan diso!usi obat umumnya
terbagi da!am2 ke!om'ok6 'e!e'asan orde no!
dan orde 'ertama(
#e!e'asan orde no! di'ero!eh dari bentuk
sediaan yang tidak berdisintegrasi, se'erti
6/2/2013
#e!e'asan orde no! di'ero!eh dari bentuk
sediaan yang tidak berdisintegrasi, se'erti
sistem 'enghantaran to'ika!/transderma!,
sistem de'ot im'!antasi, atau sistem
'enghantaran obat dengan 'e!e'asan
terkenda!i(
7
Diso!usi terjadi 'ada tab!et, ka'su! dan serbuk
Tablet/kapsul
Obat dalam
Absorpsi
Disintegrasi
Dissolusi
$
Granul/agregat
Partikel-partikel
halus
Obat dalam larutan
Obat dalam
darah,
cairan tubuh
lainnya
dan jaringan
Absorpsi
Deagregasi
Dissolusi
Dissolusi
6/2/20
13
GAYA PENGGERAK UNTUK DISOLUSI DAN
KONDISI SINK
Ke!arutan jenuh suatu obat meru'akan )aktor kun&i
'ada 'ersamaan 8oyes/Whitney(
9aya 'enggerak untuk diso!usi ada!ah gradien
konsentrasi me!ewati !a'isan batas gaya
'enggerak bergantung 'ada keteba!an !a'isan batas
6/2/2013
'enggerak bergantung 'ada keteba!an !a'isan batas
dan konsentrasi obat yang sudah ter!arut(
:ika konsentrasi obat ter!arut, ;, kurang dari 20*
konsentrasi jenuh, ;s, sistem dikatakan bekerja
'ada kondisi <sink= gaya 'enggerak untuk
diso!usi 'a!ing besar jika berada 'ada kondisi sink(
10
KONDISI SINK
Ke&e'atan diso!usi ada!ah jum!ah 1at akti)
yang dikandung sediaan 1at 'adat yang da'at
!arut di da!am suatu waktu tertentu 'ada
kondisi antarmuka &air/'adat, suhu, dan
6/2/2013
kondisi antarmuka &air/'adat, suhu, dan
kom'osisi medium yang dibakukan(
Ke&e'atan diso!usi te!ah dirumuskan o!eh
8oyes/Whitney sebagai berikut6
11
KONDISI SINK
Keterangan6
dW/dt > ke&e'atan diso!usi,
K > konstanta diso!usi,
" > !uas 'ermukaan,
6/2/2013
" > !uas 'ermukaan,
;sat > konsentrasi !arutan jenuh,
;so! > konsentrasi 1at akhir yang !arut da!am waktu
tertentu(
12
Kemudian rumus tersebut dikembangkan o!eh
8ersnt/3runer sebagai berikut6
6/2/2013
Keterangan6
dW/dt > ke&e'atan diso!usi,
D > koe)isien di)usi 1at akti) yang !arut da!am
'e!arut,
? > -o!ume medium,
h > keteba!an di)usi(
13
:ika -o!ume medium diso!usi !ebih besar
dibandingkan terhada' ke!arutan jenuh
+sedikitnya % sam'ai 10 ka!i !ebih besar,,
maka ;so! @@ ;sat, maka rumus di atas
menjadi6
6/2/2013
menjadi6
Keadaan ini disebut sink condition, yaitu
meru'akan sa!ah satu 'arameter 'er&obaan
yang harus dikenda!ikan se!ama uji diso!usi(
Da!am uji diso!usi diusahakan su'aya se!a!u
ter&a'ai sink condition +Abdou, 1$7$,(
10
KONDISI SINK
"e&ara matematika, 'roses diso!usi da'at dirumuskan
menurut 'ersamaan6
Di mana dB/dt ada!ah ke&e'atan materia! me!arut me!ewati
6/2/2013
Di mana dB/dt ada!ah ke&e'atan materia! me!arut me!ewati
suatu 'ermukaan ", 'ada waktu t
;s/; ada!ah gradien konsentrasi antara konsentrasi so!ut
da!am !a'isan stagnan +keteba!an h dan segera berada di
sam'ing 'ermukaan me!arut,
9radien konsentrasi diangga' sama terhada' 'erbedaan di
antara ke!arutan jenuh obat +;s, dan konsentrasi so!ut 'ada
medium +;,
1%
PERANAN UJI DISOLUSI
Dressman dkk +1$$7,6 Uji diso!usi digunakan untuk
berbagai a!asan da!am industriC da!am
'engembangan 'roduk baru, untuk 'engawasan
mutu, dan untuk membantu menentukan kesetaraan
hayati(
6/2/2013
hayati(
#erkembangan regu!asi terbaru, se'erti skema
k!asi)ikasi bio)armasetika, te!ah menegaskan
'entingnya diso!usi da!am 'eraturan tentang
'erubahan sete!ah menda'at i1in dan
mem'erkena!kan kemungkinan mengganti uji k!inis
dengan uji diso!usi da!am kasus/kasus tertentu(
16
FAKTOR YANG MEMPENGARUHI UJI DISOLUSI
Data !aju diso!usi hanya akan berarti jika hasi!
'engujian se&ara berurutan dari sediaan yang sama,
konsisten da!am batas yang da'at diterima(
Uji diso!usi harus memberikan hasi! yang
re'rodusibe!, seka!i'un di!akukan di !aboratorium
6/2/2013
re'rodusibe!, seka!i'un di!akukan di !aboratorium
berbeda o!eh 'ersone! yang berbeda 'u!a(
D!eh karena itu, untuk men&a'ai re'rodusibi!itas yang
tinggi, semua -ariabe! yang da'at mem'engaruhi
'engujian harus di'ahami se&ara baik dengan
kemungkinan 'engontro!annya(
15
FAKTOR YANG MEMPENGARUHI UJI DISOLUSI
Faktor/)aktor yang mem'engaruhi !aju diso!usi
suatu obat dari sediaannya da'at antara !ain6
Faktor/)aktor yang terkait 'ada si)at )isiko kimia
obat
6/2/2013
Faktor/)aktor yang terkait 'ada )ormu!asi obat
Faktor/)aktor yang terkait dengan bentuk sediaan
Faktor/)aktor yang terkait 'ada a!at uji diso!usi
Faktor/)aktor yang terkait 'ada 'arameter uji
diso!usi
3erma&am/ma&am )aktor !ainnya(
17
FAKTOR YANG MEMPENGARUHI LAJU DISOLUSI
TERKAIT SIFAT FISIKOKIMIA OBAT
Faktor yang mem'engaruhi ke!arutan
#o!imor)isme
Keadaan amor) dan so!-at
Asam bebas, basa bebas, atau bentuk garam
#embentukan kom'!eks, !arutan 'adat, dan &am'uran
6/2/2013
#embentukan kom'!eks, !arutan 'adat, dan &am'uran
eutektikum
Ukuran 'artike!
"ur)aktan
Faktor yang mem'engaruhi !uas 'ermukaan +tersedia, untuk
diso!usi6
Ukuran 'artike!
?ariabe! 'embuatan
1$
3ebera'a si)at )isikokimia dari 1at akti) yang
mem'engaruhi karakteristik diso!usi ada!ah6
konstanta ionisasi +'Ka,,
ke!arutan sebagai )ungsi dari 'E,
stabi!itas !arutan sebagai )ungsi dari 'E,
6/2/2013
stabi!itas !arutan sebagai )ungsi dari 'E,
ukuran 'artike!,
bentuk krista!,
kekuatan ionik,
bentuk terionkan, dan
e)ek da'ar +9ray, 200%,(
20
FAKTOR YANG MEMPENGARUHI LAJU DISOLUSI
TERKAIT FORMULASI & METODE PEMBUATAN
:um!ah F ti'e eksi'ien, se'erti garam netra!
Gi'e 'embuatan tab!et yang digunakan
Ukuran granu! dan distribusi ukuran granu!
:um!ah dan ti'e 'enghan&ur serta metode
6/2/2013
:um!ah dan ti'e 'enghan&ur serta metode
'en&am'urannya
:um!ah dan ti'e sur)aktan +ka!au ditambahkan,
serta metode 'en&am'urannya
9aya 'engem'aan dan ke&e'atan 'engem'aan(
21
MEDIUM DISOLUSI
Karena 'erbedaan yang nyata antara !ambung dan
usus, medium yang menggambarkan kondisi
!ingkungan !ambung dan usus umum digunakan(
#erbedaan utama antara medium !ambung dan usus
ada!ah 'E dan adanya em'edu(
6/2/2013
ada!ah 'E dan adanya em'edu(
#ertimbangan 'enting !ainnya ada!ah ada atau
tidaknya makanan da!am !ambung(
:ika tidak ada makanan da!am !ambung, kondisi
antar'asien tidak akan ter!a!u berbeda(
22
MEDIUM DISOLUSI
Karena !ambung bersi)at asam +'E @ 3, da!am
kebanyakan 'asien yang berada da!am keadaan
ber'uasa, -ariabe! utama ia!ah ti'e dan -o!ume
&airan yang diberikan bersama bentuk sediaan(
:ika obat diberikan bersama dengan &airan beru'a
air, ka'asitas da'ar berni!ai rendah sehingga ha! ini
6/2/2013
air, ka'asitas da'ar berni!ai rendah sehingga ha! ini
tidak akan di'erhitungkan da!am uji diso!usi(
Wa!au'un te!ah diketahui bahwa tegangan
'ermukaan isi !ambung menurun, senyawa )isio!ogis
sebenarnya yang menyebabkan ha! ini be!um
diketahui( D!eh sebab itu, natrium !auri! su!)at sering
digunakan da!am uji diso!usi untuk mem'ero!eh e)ek
ini(
23
MEDIUM DISOLUSI
Kom'osisi &airan !ambung keadaan 'uasa simu!asi
+'E 1,2, &uku' sederhana, da'at di!ihat 'ada Gabe!
13/2(
Da!am keadaan tidak ber'uasa, kondisi !ambung
sangat bergantung 'ada jenis dan jum!ah makanan
6/2/2013
sangat bergantung 'ada jenis dan jum!ah makanan
yang dimakan(
;airan usus simu!asi +simu!ated intestina! )!uid, ".F,
dije!askan da!am U"# 26, meru'akan !arutan da'ar
0,0% B yang mengandung ka!ium dihidrogen )os)at
+Gabe! 13/2,( 'E da'ar ini ada!ah 6,7 dan berada
da!am kisaran 'E usus norma!(
20
MEDIUM DISOLUSI
#ankreatin juga da'at ditambahkan jika dibutuhkan
medium yang !ebih biore!e-an(
#ankreatin ada!ah &am'uran en1im !i'ase yang
me!arutkan !emak, en1im 'engurai 'rotein yang
disebut 'rotease, dan en1im yang meme&ah
6/2/2013
disebut 'rotease, dan en1im yang meme&ah
karbohidrat, se'erti ami!ase(
:ika tidak mengandung 'ankreatin, ".F dinamakan
".Fs'C <s'= berarti <sans 'an&reatin= atau tan'a
'ankreatin
2%
MEDIUM DISOLUSI
6/2/2013
26
PERALATAN KOMPENDIAL
A!at uji diso!usi menurut Farmako'e .ndonesia edisi 06
A!at uji diso!usi ti'e keranjang +basket,
A!at uji diso!usi ti'e dayung +'add!e,
A!at uji 'e!e'asan obat +U"# 2$, 8F 20,6
A!at uji 'e!e'asan obat beru'a keranjang +basket,
6/2/2013
A!at uji 'e!e'asan obat beru'a keranjang +basket,
A!at uji 'e!e'asan obat beru'a dayung +'add!e,
A!at uji 'e!e'asan obat beru'a re&i'ro&ating &y!inder
A!at uji 'e!e'asan obat beru'a )!ow through &e!!
A!at uji 'e!e'asan obat beru'a 'add!e o-er disk
A!at uji 'e!e'asan obat beru'a si!inder +&y!inder,
A!at uji 'e!e'asan obat beru'a re&i'ro&ating ho!der
25
METODE I DAN II USP UNTUK DISOLUSI
Betode/metode yang 'a!ing umum digunakan untuk
menge-a!uasi diso!usi mun&u! 'ertama ka!i da!am
U"# edisi 13 'ada awa! tahun 1$50/an(
Betode/metode ini dikena! sebagai metode keranjang
+metode ., dan metode dayung +metode .., U"# dan
6/2/2013
+metode ., dan metode dayung +metode .., U"# dan
disebut sebagai metode <sistem tertutu'= karena
menggunakan medium diso!usi ber-o!ume teta'(
?ariasi kedua 'era!atan standar ini te!ah di!a'orkan
dan digambarkan da!am 9ambar 13/5b(
27
METODE I DAN II USP UNTUK DISOLUSI
Betode keranjang dan dayung U"# meru'akan
metode 'i!ihan untuk uji diso!usi bentuk
sediaan ora! 'adat 'e!e'asan segera(
#enggunaan metode diso!usi !ain hanya bo!eh
6/2/2013
#enggunaan metode diso!usi !ain hanya bo!eh
di'ertimbangkan jika metode . dan .. U"#
diketahui tidak memuaskan(
2$
ALAT KERANJANG
6/2/2013
30
ALAT DAYUNG
6/2/2013
31
Ket6 +a, keranjang
diam/dayung
ber'utar untuk
bentuk sediaan
'ada ora!
'e!e'asan segera,
+b, keranjang diam/
6/2/2013
+b, keranjang diam/
dayung ber'utar
yang dimodi)ikasi
untuk sediaan
su''ositoria, +&, se!
dia!isis ber'utar,
+d, dayung
ber'utar/keranjang
ber'utar(
32
SUMBER KESALAHAN YANG DAPAT DITEMUKAN
PADA UJI DISOLUSI
Ketika me!akukan 'engujian diso!usi, ada
banyak &ara untuk mengetahui bahwa tes
tersebut da'at menghasi!kan hasi! yang sa!ah(
#era!atan 'engujian dan !ingkungannya,
6/2/2013
#era!atan 'engujian dan !ingkungannya,
#enanganan sam'e!,
Formu!asi,
2eaksi in situ,
Dtomatisasi dan teknik ana!isis
As'ek/as'ek tertentu dari 'roses ka!ibrasi
'era!atan(
33
BEBERAPA TEORI DISOLUSI TEORI WAGNER
Geta'an ke&e'atan diso!usi +k, da'at dihitung
dari * 1at yang tidak !arut )+t,
Asumsi6
Ke&e'atan diso!usi mengikuti reaksi orde satu
6/2/2013
Ke&e'atan diso!usi mengikuti reaksi orde satu
#er&obaan da!am kondisi sink dan nonrea&ti-e
Luas kontak 'ermukaan turun se&ara eks'onensia!
sebagai )ungsi waktu )+t,
30
BEBERAPA TEORI DISOLUSI TEORI KITAZAWA
Didasarkan 'ada kondisi6
Luas 'ermukaan konstan
?o!ume medium besar kondisi <sink=
Diso!usi sebanding dengan gradien konsentrasi
6/2/2013
Diso!usi sebanding dengan gradien konsentrasi
+saturasi dan da!am medium,
d;/dt > K+;H / ;,
Di mana ;H > konsentrasi tota! 1at akti) yang !arut
da!am medium
3%
MENYATAKAN HASIL UJI DISOLUSI
3ebera'a &ara yang da'at digunakan untuk
menyatakan hasi! uji diso!usi antara !ain6
1( Benyatakan 'ersen atau mg 1at akti) yang ter!arut da!am
waktu tertentu(
6/2/2013
2( Bembuat gra)ik 'ada kertas mi!!imeter, 'ersentase yang
ter!arut terda'at 'ada ordinat dan waktu 'engambi!an
a!ikuot 'ada absis(
3( Benyatakan waktu yang di'er!ukan untuk men&a'ai
suatu 'ersentase tertentu dari ke!arutan 1at akti)(
0( Benghitung e)isiensi diso!usi/dissolution efficiency +DI,(
DI meru'akan ukuran dan !aju diso!usi se&ara
kese!uruhan(
36
DI dide)inisikan sebagai !uas di bawah kur-a diso!usi
'ada waktu t tertentu dibagi !uas 'ersegi 'anjang
yang menggambarkan diso!usi 100* da!am waktu
yang sama +'ada waktu t tertentu,(
3erdasarkan bebera'a titik data yang tersedia, DI
6/2/2013
3erdasarkan bebera'a titik data yang tersedia, DI
da'at di'erkirakan dengan aturan tra'e1oid +2e''as
dan 8i&o!aides, 2000,( "e&ara mode! matematika
da'at dinyatakan sebagai berikut6
35
Keterangan6
6/2/2013
37